ENFOQUE DEL RECIÉN NACIDO CON DESORDEN DEL DESARROLLO SEXUAL

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1 ENFOQUE DEL RECIÉN NACIDO CON DESORDEN DEL DESARROLLO SEXUAL Abraham Chams Anturi Docente Universidad de Antioquia. Hospital Universitario de San Vicente fundación, Hospital Pablo Tobón Uribe Introducción Primero debemos diferenciar el termino cambio de sexo de la reasignación de sexo, en la primera el dilema es para un transexual; en la segunda es un paciente con un desorden del desarrollo sexual (DDS), antes conocido como hermafrodita, estado intersexual o genitales ambiguos. Cuando hablamos de los DDS, debemos tener en cuenta que intervienen diferentes factores: Biológicos, Psicológicos, Sociales, Bioéticos y de una forma especial los legislativos. En la parte biológica, con el advenimiento en las últimas décadas de diferentes métodos diagnósticos imaginógicos y en biología molecular, podemos hablar de un sexo cromosómico, génico, gonadal, hormonal, genitales internos y externos; cuando existe un desfase en alguna de estas categorías nos encontramos ante un DDS. Psicológicamente hablando podemos establecer también diferencias entre: 1- Identidad Sexual yo como me siento, hombre o mujer?, 2- Rol Sexual Cómo me percibe mi entorno, hombre o mujer?, 3- Orientación Sexual, Qué me gustan, los hombres o las mujeres?. Muchos nuevos estudios defienden el fenómeno de androgenización del cerebro (hipocampo) durante la vida fetal. Socialmente hablando en nuestra cultura, con valores pre modernos, solo existen dos opciones ser hombre o mujer, no hay intermedios, en otras culturas como tribus africanas e indígenas se permite el sexo indeterminado. Los DDS se consideran una población estigmatizada y en muchas ocasiones se perciben a si mismos como rechazados. En Bioética observamos que entran en pugna varios principios, primero beneficencia Vs autonomía, en donde debemos decidir entre la asignación temprana de sexo y evitar futuras 70 frustraciones y rechazo, pero por otro lado el respeto a que el mismo individuo escoja libremente su identidad. El problema es que estamos hablando de niños con una autonomía limitada, y en donde en muchos casos puede haber un conflicto de intereses por parte de los padres o del personal de salud. También esta la no maleficencia, esto consiste en no realizar procedimientos irreversibles e irreparables sobre el cuerpo del niño. Legislativamente en Colombia hace algunos años surgió una sentencia unificada de la corte constitucional que resumidamente señala: 1- La asignación de sexo en un niño con DDS en un menor de 5 años, o en un incapaz legal (retraso mental, etc), debe realizarlo un grupo multidisciplinario con el consentimiento informado cualificado y repetitivo de los padres. En mayores de 5 años no es constitucionalmente aceptable sino hasta la mayoría de edad. 2- No realizar cirugías mutilantes, ni terapias hormonales irreversibles hasta que el paciente cumpla la mayoría de edad. Una de las primeras preguntas que surge durante la gestación es Cuál es el sexo del nuevo ser?, lógicamente surgen muchos sentimientos de temor e incluso de rechazo cuando este es difícil de definir. La identidad sexual es determinante para el desarrollo psicológico y el rol social de todos los individuos, cuando este no puede ser definido adecuadamente se reflejara en la calidad de vida de estos y en su desempeño como persona. Al comprender todos estos aspectos, anteriormente mencionado, podremos enfrentar de mejor forma las diferentes patologías y brindar las mejores opciones terapéuticas. (1) En la actualidad se acepta que 1 de cada 5500 nacidos vivos presentan desordenes del desarrollo sexual. Servicio de Cirugía y Urología Pediátrica, Universidad de Antioquia Mail: abrahamchams@hotmail.com Recibido: Octubre 2011 Aceptado: Noviembre 2011

2 De estos el 90%, aproximadamente, es por hiperplasia suprarrenal congénita, con una mayor prevalencia en judíos europeos, italianos e hispanos. Existen múltiples genes involucrados, de los cuales 20 son de importancia demostrada, de estos se resaltan el SRY (Factor determinante testicular), SF-1 (Regulador de la esteroidogenesis), el WT-1 (Asociado al tumor de Wilms), el DAX-1, SOX-9, el gen de la 5 alfa reductasa (2p23), Gen del receptor androgénico (Xq11-q12), WTn-4, WTn-7, CYP- 17, CYP-21. (2)(3) Se recomienda la clasificación de Prader: 0 I Diagnóstico prenatal Existen diferentes técnicas de diagnóstico prenatal, entre ellas el ultrasonido, la amniocentesis, biopsia de vellosidades coriales y marcadores en sangre materna como la alfafeto-proteína, etc. Todas estas ofrecen la posibilidad de sospechar enfermedades congénitas durante la vida intrauterina, por otro lado el diagnóstico del sexo fetal es importante cuando existe el antecedente familiar de enfermedades ligadas al sexo y cuando se sospecha desordenes del desarrollo sexual. El establecimiento del sexo por vía ecográfica solo puede realizarse en el segundo trimestre de vida intrauterina, algunas entidades, como la hiperplasia suprarrenal congénita, pueden ser manejadas hormonalmente si se diagnostican tempranamente, hacia la décima semana. En la actualidad existen grupos que trabajan en la determinación de ADN fetal libre en sangre materna, obteniendo buenos resultados. (11) Evaluación clínica Es fundamental en paciente con genitales ambiguos realizar un examen físico minucioso, descartar la presencia o no de hipospadias, seno urogenital; siempre se debe revisar los canales inguinales para descartar la presencia de gónadas mal descendidas y la simetría de estas; y además la medición del falo, hiperpigmentación de genitales externos y la palpación uterina. (4) II IV V III Siendo 0 genitales completamente femeninos y V masculinos. Por otro lado deben descartarse la presencia de otros tipos de malformaciones asociadas a esta entidad. Presencia de tumores virilizantes, etc. La hiperplasia suprarrenal congénita es la primera causa de genitales ambiguos, en esta patología puede presentarse un trastorno en el metabolismo de la aldosterona, lo que se manifiesta con perdida de sal, que puede llevar a la deshidratación, y a diferentes alteraciones hidroelectrolíticas y por último a la muerte. (4) Se debe interrogar a los padres, acerca de la ingestión de fármacos durante el embarazo, patologías y otros antecedentes familiares. Cuándo sospechar? Se debe sospechar la presencia de un desorden del desarrollo sexual en los siguientes casos: Figura 1: Recién nacido con genitales ambiguos 1- Genitales ambiguos 2- Fenotipo femenino con hipertrofia de clítoris, fusión de labios y hernia inguinal 3- Fenotipo masculino con anormal descenso testicular bilateral, micro 71

3 pené, hipospadia perineal, hipospadia medial con anormal descenso testicular 4- Antecedente familiar de desorden del desarrollo sexual. 5- Discordancia entre apariencia y cariotipo prenatal 6- Amenorrea primaria 7- Ginecomastia 8- Hombre con hematuria macroscópica cíclica. (10) Se considera que en estos pacientes, la asignación del sexo es una urgencia, ya que es de importancia dramática tanto para la familia como para el personal médico, para realizar esta asignación se debe ser extremadamente cauteloso y no emitir un concepto a priori ni mucho menos por una sola persona, esto debe ser hecho por un grupo multidisciplinario de especialistas. Clasificación tradicional de los estados intersexuales Clásicamente desde el punto de vista sindromático, los estados intersexuales han sido clasificados en cuatro grupos: 1- Seudohermafroditismo femenino (SHF). 2- Seudohermafroditismo masculino (SHM). 3- Hermafroditismo verdadero (HV). 4- Disgenesia gonadal (DG). (7) El seudohermafroditismo femenino son aquellas pacientes con sexo cromosómico XX, ovarios y genitales internos femeninos y presentan genitales externos virilizados. Se define como seudohermafroditismo masculino a aquel individuo que tiene sexo cromosómico XY, testículos y genitales internos masculinos y presentan genitales externos ambiguos. Los pacientes hermafroditas verdaderos son los que presentan, a nivel gonadal, tanto tejido testicular como ovárico, ya sea en gónadas diferentes o en la misma gónada (Ovo-testes). En la disgenesia gonadal existe una alteración en el desarrollo normal y en la maduración del tejido gonadal, en ocasiones discrepante con el sexo cromosómico y que puede llegar a producir alteraciones genitales internas y/o externas. Figura 2: Neonato con DDS; 46 XY/45X0 Ayudas diagnósticas Estas ayudas deben ir orientadas a conocer el estado general del paciente, cual es su sexo cromosómico y gonadal, cual es la apariencia de sus genitales internos y externos, de esta forma definir cual es la mejor opción en el momento de la asignación de sexo: 1- Cariotipo. 2- Ecografía pélvica y/o resonancia magnética nuclear. 3- Niveles hormonales: 17-OHprogesterona, testosterona, FSH, LH, Androstenediona, etc. 4- Biopsia gonadal. 5- Uretrocistografía y genitografía. (5, 6) 6- Laparoscopia diagnóstica. En décadas pasadas se popularizó la utilización del siguiente esquema para el diagnóstico sindromático: Simetría gonadal Asimetría gonadal Cromatina + y FY - SHF HV Cromatina y FY + SHM DG FY: Fluoroscopia de cromosoma Y. (7) Una nueva propuesta de clasificación En el año 2006 se reunió el comité internacional de estados intersexuales, y teniendo en cuenta que con el advenimiento de nuevos métodos de diagnóstico y nuevos descubrimientos en el cambo de la embriología y de la genética, muchos de los pacientes se quedaban por fuera de la tradicional clasificación, por otro lado el término hermafrodita es despectivo y estigmatizante. Por estas razones en consenso se propuso una nueva clasificación, esta obliga a 72

4 un diagnóstico más completo y por ende a tomar mejores decisiones terapéuticas, y se recomienda utilizar el término Desordenes del desarrollo sexual (DDS): (10) 1- DDS; Cromosómico 2- DDS; 46,XX 3- DDS; 46,XY 1- DDS; Cromosómico: 1- Síndrome de Klinefelter: 47, XXY, con presencia de testículo. 2- Síndrome de Turner: 45,X, con gónadas atrésicas. 3- Mosaico: 45,X / 46,XY. Disgenesia gonadal mixta, desorden del desarrollo sexual con ovo-teste. 4- Mosaico: 46,XX / 46,XY. Quimera, desorden del desarrollo sexual con ovo-teste. 2- DDS; 46 XX La DDS; 46 XX ocupa el primer lugar (90%), de todos los casos de intersexualidad, puede ser secundario a las siguientes causas: 1- Desordenes del desarrollo gonadal: DDS; Ovoteste Testículo: SRY+, duplicación de SOX 9. Disgenesia gonadal. 2- Exposición androgénica. 3- Otros: extrofia de cloaca, atresia de vagina, MURCS, etc. 4- Exposición androgénica. 3-3B hidroxiesteroide deshidrogenasa II. 4- Déficit de aromatasa. Estas alteraciones en la gran mayoría de los casos se manifiestan como una hiperplasia suprarrenal congénita (HSAC), que en dos terceras partes de los casos pueden ser perdedoras de sal, y pueden amenazar la vida del recién nacido. Los criterios diagnósticos más importantes en la HSAC son: 46XX. > K+, < Na. > Andrógenos. >17-OH-progesterona. Ausencia de factor inhibidor de los conductos de Muller. Mutación de CYP21, CYP11. Al examen físico encontramos: Gónadas simétricas. Hipertrofia de clítoris. Defecto del seno urogenital. Grandes pliegues labio-escrotales. La escogencia del sexo en paciente con HSAC, debe ser siempre FEMENINO. El tratamiento médico es con esteroides ya que estos frenan el eje hipotálamo-hipofisiario. El tratamiento quirúrgico consiste en: Reducción del clítoris. Exteriorización vaginal. Neovagina, si la requiere. Reducción labio escrotal. Esta última es la más frecuente, se presenta debido a una exposición intrauterina a andrógenos, esta puede ser de origen fetal o materna. Cuando es por causa materna podemos encontrar: 1- Tumor ovárico virilizante. 2- Tumor suprarrenal virilizante. 3- Fármacos androgénicos. El origen fetal puede ser debido a un déficit de los siguientes grupos hormonales: Figura 3: Paciente con DDS; 46 XX, con diagnóstico del hiperplasia suprarrenal congénita 1-21 hidroxilasa: 90%. 2-11B hidroxilasa. 73

5 3- DDS; 46 XY Existen diferentes alteraciones genéticas que pueden manifestarse como un DDS; 46 XY, entre ellos: Si se decide la masculina entonces se debe realizar estimulación con testosterona y reparación de la hipospadias y orquidopexia. Si se decide femenina: Se inician estrógenos y progestágenos en la adolescencia y gonadectomía. 1. S. Denys Drash: mutación de WT1. 2. S. WARG: delección de 11p S. Camptomélico: 17q24.3- q Mutación en SOX 3: HMObox SRY. Los pacientes con cariotipo 46 XY y DDS pueden ser secundarios a: 1- Desordenes en la síntesis y acción androgénica. 2- Desordenes del desarrollo gonadal: Disgenesia gonadal completa. Disgenesia gonadal parcial. Regresión gonadal. DDS; Ovoteste. 3-Otros: Hipospadia severa, Extrofia de cloaca. Déficit en la producción androgénica: Esto puede ser consecuencia a: 1. Aplasia de células de Leydig. 2. Mutación en el receptor LH. 3. Hiperplasia suprarrenal lipoidea: P-450scc 4. Mutación en STAR: Esteroidogénesis. 5. Déficit hormonal. 6. S. Persistencia del conducto mulleriano. Los Criterios diagnósticos son: XY. 2. < Testosterona. 3. Mutación de: 17-KS-OH, CYP11A, 3B-HSD, CYP Testículos simétricos, pequeños y no descendidos. 5. Severa hipospadia. 6. No estructuras mullerianas. 7. Fenotipo femenino. El manejo medico quirúrgico depende de la decisión en el momento de escoger la asignación sexual: Figura 4: Paciente DDS; 46XY, con testículos en canal inguinal y agenesia de las células de Leydig Defecto del receptor androgénico: Si es completo se conoce como el síndrome de testículo feminizante, y si es incompleto como el síndrome de Refestein. Criterios diagnósticos: 1. 46XY. 2. >Testosterona. 3. >MIS. 4. Mutación del gen para el receptor androgénico. 5. Fenotipo femenino. 6. No estructuras mullerianas. El manejo siempre será hacia la asignación femenina: Estrógenos y progestágenos en la adolescencia y genitoplastia feminizante. Déficit de 5 alfa reductasa: Criterios diagnósticos: 1. 46XY. 2. > Testosterona. 3. < Dehidro-testosterona (DHT). 4. > MIS. 5. Mutación del gen DTH. 6. Hipospadia pene-escrotal severa. 7. Testículos simétricos, normales y no descendidos. 8. transposición escrotal. Siempre deben ser considerados masculinos y se debe iniciar estimulación pre-quirúrgica con testosterona, reemplazo de DHT y reparación de la hipospadia. 74

6 DDS con ovo-teste Estos pacientes se caracterizan por tener tejido ovárico y testicular, ya sea en la misma o en diferentes gónadas, el cariotipo es variable, con mayor frecuencia se presenta un cariotipo 46,XX (60%), 46,XX/45,XY y 46,XY. Los genitales externos son ambiguos y las características más importantes son: Los criterios diagnósticos son: 1. Tejido ovárico y testicular demostrado por patología. 2. <=Testosterona. 3. <= MIS. 4. Asimetría gonadal u ovo-teste. 5. Defecto del seno urogenital. 6. Hipertrofia de clítoris. Si se decide la asignación femenina entonces: Estrógenos y progestágenos en la adolescencia y genitoplastia feminizante. Si se decide por la masculina reparación de hipospadias, resección de estructuras mullerianas y preservar testículos. DDS; con disgenesia gonadal El término de disgenesia gonadal hace referencia sólo a las gónadas, en estas no se observan células germinales ni elementos de la vía germinal, y es independiente de los caracteres somáticos y cromosómicos La disgenesia gonadal se asocia con falta de migración de las células germinales primitivas hasta la cresta gonadal o con involución de estas. Se asocia frecuentemente a hipogonadismo hipergonadotrofico. Se encuentra asociado al síndrome de Turner y al de Klinefelter. DDS; 46 XY con disgenesia gonadal pura (DGP) También conocido como síndrome de Swyer, estos individuos tienen un cariotipo 46,XY, con ausencia del desarrollo testicular que conduce a la aparición de genitales externos e internos femeninos. En el sitio en que normalmente se encuentran los ovarios hay bandas fibrosas. El diagnóstico se efectúa en la pubertad debido a la amenorrea primaria y la falta de desarrollo de las características sexuales secundarias. 5. Gónadas disgenéticas. 6. Derivados mullerianos presentes. 7. Asimetría gonadal El tratamiento mas apropiado es estrógenos, progestágenos y gonadectomía. DDS; 46 XY con disgenesia gonadal mixta (DGM) El cariotipo más frecuente es 45XO/46,XY y al igual que en síndrome de Turner cursa con talla baja, pero generalmente con ambigüedad de los genitales externos. El desarrollo gonadal es asimétrico y puede existir una mezcla de derivados mulleríanos y wolffíanos. En vista del riesgo de malignización (25%), las gónadas deben extirparse al realizar el diagnóstico. Criterios diagnósticos: 1. 45X0/46XY ó 46XY. 2. < Testosterona. 3. < MIS. 4. Asimetría gonadal. 5. Estría y testículo. 6. Defecto del seno urogenital. 7. Hipertrofia del clítoris. Si se decide la asignación femenina se debe realizar estimulación con estrógenos, progestágenos, gonadectomía y genitoplastia feminizante. Si se decide por la masculina reparación de la hipospadia, resección de estructuras mullerianas y preservar testículos. El papel de la laparoscopia La laparoscopia es importante para obtener una visión directa de las gónadas intra-abdominales, genitales internos, biopsia gonadal, y en los casos indicados sirve como tratamiento para la realización de gonadectomías tanto de gónadas Intra-abdominales normales (discordantes del sexo asignado), como gónadas disgenéticas con potencial maligno, exéresis de restos müllerianos u orquidopexia. (12, 13) Los criterios diagnósticos son: 1. 46XY. 2. Mutación de SRY, SOX9, DSS. 3. Ausencia de testosterona. 4. Ausencia de MIS. Figura 5: Laparoscopia de paciente con hiperplasia suprarrenal, se observa ovarios y trompas 75

7 Conclusión Como podemos ver el tema es complejo e influyen muchas variables, surgen todos los días nuevos interrogantes y a nivel mundial muchos grupos que tratan de dar una respuesta. En América latina aún existe un vacio legislativo que hace aun mucho mas difícil la toma de decisiones. El manejo inicial debe ser no asignar sexo hasta no tener la seguridad de este, debe ser remitido el paciente a una institución que goce de recursos para un adecuado manejo. Dependiendo de un adecuado diagnóstico y clasificación se tomaran las mejores decisiones terapéuticas y con mayor razón si estas son definitivas. (8, 9, 10) Bibliografía 13- Denes FT, Cocuzza MA, Schneider- Monteiro ED, Silva FA, Costa EM, Mendonca BB et al. The laparoscopic management of intersex patients: the preferred approach. BJU Int 2005;95: Hughes, I; Disorders of sex development: a new definition and classification; Best practice and research clinical endocrinology and metabolism; vol 22, No 1, pp , Reacaman. M, Bonet. B, Enes. C; Cirugía minimamente invasive en intersexo, nuestra experiencia; Cirugía pediátrica, Vol 19 No 2 de 2006, p Hutcheson, Medicine Journal; Aug 02, V3, N8. 2- Aaronson. I, The molecular Basis for intersexuality, Digital Urology Journal. 3- Skandalakis, Embriology for surgeons, Beas F, Endocrinología pediátrica, med. 5- Diamond. M, Guidelines, Intersex associatio, Blass. P, Endocrinología pediátrica, Donahoe. P, Pediatric Surgery, American academy of pediatrics, V106, N01, Jul Grosfeld: Pediatric Surgery, 6th ed. Copyright 2006 Mosby 10- Consensus Statement of management of intersex disorders, PEDIATRICS, 2006; 118; e488-e No-Invasive fetal sex determination: Impact on clinical practice, Seminars in fetal and neonatal medicine (2008) 13, Lakshmanan Y, Peters CA. Laparoscopy in the management of intersex anomalies. Pediatr Endosurg Inn Tech 2000;4: