11 knúmero de publicación: kint. Cl. 7 : A61K 9/20

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1 k 19 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA 11 knúmero de publicación: kint. Cl. 7 : A61K 9/ A61K 31/44 A61K 31/49 A61K 31/48 12 k TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA T3 86 k Número de solicitud europea: k Fecha de presentación: k Número de publicación de la solicitud: k Fecha de publicación de la solicitud: k 4 Título: Composición de liberación acelerada que contiene bromocriptina. k Prioridad: US k 73 Titular/es: ERGO SCIENCE INCORPORATED 790 Turnpike Street Suite 2 No. Andover, MA 0184, US GENEVA PHARMACEUTICALS, INC. k 4 Fecha de la publicación de la mención BOPI: k 72 Inventor/es: Cincotta, Anthony N.; Cincotta, Manuel, Jr.; Tigner, Susan Louise; Runice, Christopher Eric y Pelloni, Christopher Louis k 4 Fecha de la publicación del folleto de patente: k 74 Agente: Durán Moya, Luis Alfonso ES T3 Aviso: En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletín europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascículos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, Madrid

2 DESCRIPCION Composición de liberación acelerada que contiene bromocriptina Campo de la invención La presente invención se refiere a composiciones y formas sólidas de dosificación oral conteniendo bromocriptina y proporcionando un perfil de disolución substancialmente más rápido que el de las anteriores formas de dosificación de bromocriptina existentes. Por lo que respecta a otro aspecto, la invención se refiere a métodos para la utilización de dichas composiciones en formas sólidas de dosificación oral. Antecedentes de la invención Las preparaciones sólidas orales de bromocriptina han estado disponibles comercialmente desde hace tiempo como mesilato de bromocriptina (PARLODEL R ) en forma de comprimido y cápsula conteniendo 2, y mg de bromocriptina, respectivamente. La utilización de dichas preparaciones está aprobada en Estados Unidos para el tratamiento de ciertas disfunciones asociadas a la hiperprolactinemia y acromegalia, en la prevención de lactancia fisiológica, y en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y prevención de la tolerancia a la terapia de Levodopa para la enfermedad de Parkinson. En dichas indicaciones, el objetivo es administrar cantidades efectivas de bromocriptina que suprimirán la prolactina a lo largo de todo un período de 24 horas. De hecho, se ha publicado que una dosis diaria de 2, mg de bromocriptina es efectiva en la supresión de prolactina a niveles substancialmente uniformes y bajos a lo largo de todo un período de 24 horas. Recientemente, pendiente de la solicitud actual, la Solicitud de la Patente Americana de núm. de Serie 07/ registrada el 24 de Junio de 1991 (publicada como WO 93/00092 el 7 de Enero de 1993) y, pendiente de la actual, la Solicitud de la Patente Americana de núm. de Serie 07/ registrada el 23 de Diciembre de 1991 (publicada como WO 93/12793 el 8 de Julio de 1993), así como la Solicitud de la Patente Americana de núm. de Serie registrada el 22 de Diciembre de 1992, la administración de bromocriptina se ha dado a conocer para un propósito totalmente distinto, a saber la modificación de ritmos diarios anormales de nivel de prolactina, de modo que se parezcan, o más exactamente se aproximen en fase y amplitud, a los ritmos diarios normales de nivel de prolactina en plasma de miembros delgados, jóvenes y sanos de la misma especie y sexo. En humanos, se ha determinado que los perfiles diarios de nivel de prolactina normales y saludables son muy regulares y reproducibles y se caracterizan por un nivel bajo y relativamente constante durante el día, seguido por un marcado pico durante la noche, volviendo de nuevo al nivel bajo durante el día. (Ver figura 1 que representa los perfiles normales de prolactina para machos y hembras sanos y jóvenes durante un horario diario regular.) Dichas anteriores solicitudes dan a conocer regímenes terapéuticos individualizados para utilización en mamíferos, mediante los cuales un inhibidor de prolactina (tal como bromocriptina) es administrado a un sujeto del grupo de los mamíferos (particularmente un ser humano) a un tiempo predeterminado durante un periodo de 24 horas si dicho sujeto presenta niveles diurnos anormalmente altos de prolactina (como mínimo 1 SEM mayor que cualquiera de los niveles diurnos normales para el mismo sexo). La administración y su distribución en el tiempo se designan con la finalidad de disminuir los niveles anormalmente altos diurnos de prolactina del sujeto. (Un estimulador de prolactina puede requerir ser administrado en un momento distinto y predeterminado durante un periodo de 24 horas, si el sujeto presenta niveles anormalmente bajos de prolactina durante la noche, con la finalidad de incrementar dichos niveles nocturnos de prolactina para que, preferentemente, no sean inferiores a 1 SEM por debajo de los niveles nocturnos normales de prolactina para el mismo sexo. También es posible que tanto un inhibidor de prolactina como un estimulador de prolactina necesiten ser administrados al mismo sujeto en momentos diferentes para producir entre ambos una disminución en los niveles diurnos de prolactina y un incremento de los niveles nocturnos de prolactina.) Durante el desarrollo de ensayos clínicos en humanos, los inventores de dichas solicitudes pendientes de la solicitud actual descubrieron que las preparaciones sólidas orales de bromocriptina disponibles comercialmente no eran adecuadas para muchos sujetos humanos, porque las mismas hacían disminuir los niveles de prolactina durante periodos prolongados de tiempo, lo que causaba o empeoraba los niveles nocturnos anormalmente bajos de prolactina. Debido a su efecto prolongado y duradero, la forma de dosificación de bromocriptina disponible comercialmente no permitía el restablecimiento de los niveles de prolactina en suero durante las horas nocturnas. Como resultado, el perfil de prolactina de un sujeto que 2

3 hubiera ingerido dicha dosificación permanecía algo anormal Por esta razón, se identificó la necesidad de composiciones conteniendo bromocriptina y de formas sólidas de dosificación oral conteniendo bromocriptina que no presentaran dicho inconveniente, y fueran efectivas a la hora de esculpir los perfiles de prolactina en plasma de los pacientes dentro de los bajos niveles diurnos normales sin extender un considerable efecto inhibidor de prolactina en plasma por la noche (u horas de dormir). Además, se querían desarrollar formas sólidas de dosificación oral para dichas composiciones de bromocriptina a causa de la conveniencia de administración oral (contrastado con el uso de,por ejemplo,la vía de administración parenteral.) Las patentes US-A y US-A dan a conocer formas sólidas de dosificación para administración oral conteniendo metansulfonato de bromocriptina, lactosa, almidón de maíz y estearato de magnesio. Las patentes US-A y US-A describen formas sólidas de dosificación oral conteniendo metansulfonato de bromocriptina, dióxido de silicio, lactosa, estearato de magnesio, almidón de maíz y ácido maleico. Las patentes US-A y US-A describen la liberación controlada de formulaciones sólidas de bromocriptina para administración oral comprendiendo un ácido orgánico seleccionado entre ácido málico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido itacónico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido adípico, oácido succínico, y dióxido de silicio. Objetivos de la invención De acuerdo con lo expuesto anteriormente, es un objetivo de la presente invención proporcionar composiciones y formas sólidas de dosificación oral conteniendo bromocriptina, las cuales son efectivas en suprimir los niveles de prolactina durante un intervalo deseado dentro de un periodo de 24 horas. Otro objetivo de esta invención es proporcionar una forma de dosificación de bromocriptina que actúe más rápidamente que la forma de dosificación de bromocriptina disponible comercialmente para reducir los niveles de prolactina en suero en un mamífero. Un aspecto adicional de la presente invención es una forma sólida de dosificación oral de bromocriptina que tenga una velocidad de disolución más rápida que la forma sólida de dosificación oral disponible comercialmente. Dichos objetivos de la invención se llevan a cabo de acuerdo con la siguiente descripción. 4 Resumen de la invención La presente invención comprende una forma sólida de dosificación oral conteniendo bromocriptina, ácido cítrico y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. La forma sólida de dosificación oral de la invención es útil para ajustar el perfil de prolactina de un paciente que presente niveles anormalmente elevados de prolactina en plasma durante el día. Breve descripción de los gráficos 0 La figura 1 es un gráfico en el que se representa el nivel de prolactina según la hora del día para machos jóvenes y sanos y hembras jóvenes y sanas. La figura 1 no es parte de la presente invención. La figura 2 es un gráfico que ilustra el perfil de prolactina de un paciente en diversas fechas. Para cada fecha el nivel de prolactina se representa según la hora del día. También se encuentra representado el perfil normal de prolactina para un sujeto sano del mismo sexo. Descripción detallada de la invención Los presentes inventores determinaron que uno de los problemas existentes con la preparación de bromocriptina disponible comercialmente era que la cantidad de bromocriptina era demasiado elevada y también que la larga dilación entre la administración oral del fármaco y la aparición de los principales efectos biológicos del fármaco (es decir, la reducción de los niveles de prolactina en suero) hacía difícil emplear la forma de dosificación de bromocriptina disponible comercialmente con el fin de modificar el 3

4 nivel anormal de prolactina en los sujetos de modo que se pareciera, o más exactamente se aproximara en fase y amplitud, a los ritmos diarios normales de nivel de prolactina de miembros flacos, jóvenes y sanos del mismo sexo y especie. Dicha cantidad (2, mg) de PARLODEL redujo los niveles de prolactina de muchos pacientes a niveles bajos desde los que no pudieron recuperarse por la noche. Así pues, las preparaciones comerciales no proporcionaban un control adecuado del perfil de prolactina de los pacientes. Además, las cantidades de bromocriptina contenidas en dichas preparaciones eran mal toleradas por una parte importante de la población de pacientes durante el curso de la terapia (que puede durar desde varias semanas hasta varios meses o incluso años). Inesperadamente, los presentes inventores encontraron que las preparaciones de bromocriptina que liberaban bromocriptina a una velocidad acelerada (reduciendo de este modo el periodo de tiempo entre la administración oral del fármaco y la aparición de sus efectos biológicos sobre la concentración de prolactina en suero) a la corriente sanguínea del paciente eran más efectivas en modular (o esculpir) los perfiles de prolactina que las preparaciones que liberaban bromocriptina (incluso en cantidades totales substancialmente mayores) de manera más gradual. Mientras se llevaban a cabo experimentos, los presentes inventores determinaron que utilizando una forma sólida de dosificación oral de rápida liberación, conteniendo solamente 0,8 mg de bromocriptina, se podían modular los niveles diurnos anormales de prolactina de manera más controlada en una parte substancialmente mayor de la población de pacientes. Ellos encontraron, por ejemplo, que las preparaciones de liberación rápida conteniendo solamente 0,8 mg de bromocriptina por unidad de dosificación, eran a menudo efectivas en hacer disminuir los niveles diurnos de prolactina anormalmente altos a niveles normales o casi normales por, aproximadamente, como mínimo, un intervalo de tres horas, y en algunos casos dichas pequeñas dosis de bromocriptina fueron todo lo que el paciente requirió. Este hecho era totalmente inesperado, ya que una persona especializada en este tema hubiera supuesto que la efectividad de la bromocriptina en reducir los niveles de prolactina hubiera sido mucho más fuerte dependiendo de la cantidad de bromocriptina administrada. En cambio, se encontró que con una preparación de liberación rápida (por ejemplo una en la cual la bromocriptina presenta una velocidad de disolución mayor que la que presentan los comprimidos disponibles comercialmente), la prolactina es reducida o próxima a los niveles deseados de manera más rápida utilizando una cantidad menor de bromocriptina, y que la duración de dicha reducción es una función de la cantidad de bromocriptina y de la formulación en la cual es administrada. La utilización de dichas preparaciones suponía una mejora respecto al uso de cantidades mayores de bromocriptina de liberación más lenta de la preparación comercial. Sin intención de estar ligado a ninguna teoría, se cree que un incremento rápido de la concentración de bromocriptina en la corriente sanguínea pareció ser más importante que la cantidad total de bromocriptina distribuida a la corriente sanguínea. Esto es equivalente a decir que se cree que es más importante emplear una forma de dosificación en la que la bromocriptina se reparte a la corriente sanguínea de la manera más rápida posible. Esta rápida liberación de bromocriptina se cree que proporciona dos beneficios, es decir, (1) la capacidad de regular de manera más precisa el nivel de prolactina en suero de un sujeto y (2) capacidad aumentada de activar el sistema nervioso de manera dependiente del tiempo (es decir, un mejor reajuste de los ritmos circadianos neuroendocrinos). La preparación de formulaciones de liberación rápida conteniendo bromocriptina presentó problemas a causa de la tendencia del ingrediente activo a isomerizar y oxidarse, especialmente en presencia de humedad. Después de considerable experimentación con varios excipientes de liberación rápida conocidos, los presentes inventores consiguieron una formulación estable de liberación rápida conteniendo bromocriptina, un antioxidante, una sustancia de relleno, un agente disgregador, un agente captador de agua y un lubricante. Una formulación preferente de acuerdo con la invención presenta la siguiente composición: 4

5 1 2 3 Lote (Forma de dosificación) mesilato de bromocriptina USP 149 g (0,94 mg) lactosa NF g (77,8 mg) ácido cítrico USP 212 g (1,3 mg) almidón de maíz NF g (9,0 mg) dióxido de silicio coloidal NF 71 g (0,4 mg) estearato de magnesio NF 6 g (0,67 mg) g 90,0 mg La anterior composición puede utilizarse para fabricar comprimidos conteniendo 0,94 g de mesilato de bromocriptina (equivalente a 0,8 mg de bromocriptina anhidra) proporcionando una velocidad de liberación convenientemente rápida combinada con una cantidad de ingrediente activo convenientemente pequeña. La pequeña cantidad de ingrediente activo permite un preciso ajuste de la dosis apropiada para cada paciente. La utilización de lactosa anhidra como sustancia de relleno se prefiere para minimizar el contenido de humedad. El ácido cítrico actúa de antioxidante. El almidón de maíz constituye un agente disgregador. El dióxido de silicón coloidal no actúa como agente fluyente en esta cantidad, sino como captador de agua. El estearato de magnesio actúa como lubricante. Éstos son ejemplos no limitantes de los anteriores compuestos. La composición y la forma de dosificación de la presente invención pueden ser preparadas de acuerdo con varios métodos conocidos en esta técnica. Un método preferente de los mismos es el que sigue: El mesilato de bromocriptina y una parte de la lactosa (la cantidad de lactosa es aproximadamente tres veces la cantidad de mesilato de bromocriptina) se mezclan juntamente y se tamizan a través de una malla de tamiz de para ayudar a la dispersión del ingrediente activo. Entonces, dicha mezcla, junto con la lactosa restante, el ácido cítrico y el almidón de maíz, se mezclan durante un minuto en un mezclador de Fielder de alto poder de corte. A continuación,el estearato de magnesio y el dióxido de silicio coloidal son cada uno mezclados con una cantidad aproximadamente igual de la mezcla previa y tamizados a través de una malla de tamiz de. Dicha mezcla es extendida entonces en un V-mezclador con la mezcla restante proveniente del mezclador de Fielder, y mezclada durante dos minutos. La mezcla final es comprimida en comprimidos de /16 (0,79 cm) de diámetro. El perfil de disolución de un comprimido de acuerdo con la invención conteniendo 0,8 mg de bromocriptina (0,94 mg de mesilato derivado) ha sido comparado a continuación con el mismo de PARLODEL (2, mg) en 00 ml de HCl 0,1N a 37±0, C utilizando un Aparato 1 USP ( Baskets ) a 1 rpm. Los resultados fueron los que se muestran a continuación: Tiempo 1 4 minutos Pres. Inv. 0,8 mg Media de 12 Unidades % 4 Parlodel 2, mg Media de 12 Unidades % 0 De la tabla anterior, puede apreciarse fácilmente que la velocidad de disolución de la presente forma de dosificación es mucho mayor que la velocidad de liberación del comprimido de PARLODEL comercial (siendo los dos tipos de comprimidos esencialmente del mismo tamaño). Tal como se describe a continuación, se llevaron a cabo experimentos en pacientes con niveles de prolactina diurnos anormalmente altos: Se administró PARLODEL a un grupo de tres pacientes (2, mg) a las 8, horas; a otro grupo de tres pacientes se les administró un comprimido de 0,8 mg de bromocriptina de rápida liberación de acuerdo con la presente invención (dosis total de bromocriptina 0,8 mg) a las 8, horas; a un tercer grupo de tres pacientes se les administraron dos comprimidos de 0,8 mg de bromocriptina de rápida liberación de acuerdo con la presente invención (dosis total de bromocriptina 1,6 mg) a las 8, horas; a un cuarto grupo de tres pacientes se les administraron tres comprimidos de 0,8 mg de bromocriptina de rápida liberación de acuerdo con la presente invención (dosis total de bromocriptina 2,4 mg) también a las 8, horas. Finalmente, a un quinto grupo se les administraron cuatro comprimidos de 0,8 mg de bromocriptina de rápida liberación (dosis total de bromocriptina 3,2 mg) de la presente invención a

6 las 8, horas. Todos los pacientes presentaban niveles diurnos de prolactina anormalmente altos pero variaban tanto la magnitud de la anormalidad diurna (cuánto se encontraba por encima de lo normal, si había uno o diversos picos diurnos) como la co-presencia de una anormalidad nocturna. Además, la sensibilidad de cada paciente a la bromocriptina no se tuvo en cuenta. En otras palabras, los pacientes fueron seleccionados al azar. De dichos experimentos, se extrajeron las conclusiones cualitativas siguientes: (1) La velocidad a la que la prolactina era suprimida era mejor en pacientes tratados con solamente 1,6mgdelacomposición de bromocriptina de rápida liberación que para pacientes tratados con 2, mg de PARLODEL, con solamente 1,6 mg de la presente composición de bromocriptina de rápida liberación a pesar de la diferencia substancial en la cantidad de ingrediente activo. Este hecho muestra que la composición de bromocriptina de rápida liberación de la invención alcanza una mejor velocidad de supresión de prolactina mediante una considerablemente menor cantidad de ingrediente activo y que la velocidad de liberación del ingrediente activo es importante en la determinación de la velocidad de supresión de prolactina. (2) La duración de la máxima supresión variaba proporcionalmente con la cantidad de bromocriptina administrada (para las cuatro dosis de la presente invención descritas anteriormente). (3) La duración de la máxima supresión para los pacientes que recibieron 2,4 mg de la presente composición fue más larga que la misma para los pacientes que recibieron 2, mg de PARLODEL, aunque las cantidades administradas en cada caso fueron aproximadamente las mismas y se habría esperado que fueran fisiológicamente indistinguibles. Como tal, 1,6 mg de bromocriptina repartidos de acuerdo con la presente invención producirán el efecto deseado sobre la inhibición del nivel diurno de prolactina en plasma sin inhibir el nivel nocturno de prolactina (como ocurriría con el comprimido de PARLODEL de 2, mg). Los comprimidos de bromocriptina de rápida liberación de la presente invención pueden ser administrados de manera apropiada dependiendo de los cambios que se necesiten efectuar sobre el perfil de prolactina del paciente. El número total de comprimidos (de 0,8 mg) administrados a un paciente en particular y la hora de administración variarán dependiendo del perfil individual de prolactina en plasma del paciente. De este modo, con la presente formulación es posible administrar a un paciente dos comprimidos de 0,8 mg a la vez temprano por la mañana, o un comprimido de 0,8 mg temprano por la mañana y uno más tarde durante la mañana (por ejemplo al mediodía) o dos comprimidos temprano por la mañana y uno más tarde durante la mañana, dependiendo del efecto que se desee sobre el perfil de prolactina. El siguiente ejemplo es ilustrativo de la utilización de la forma de dosificación oral de bromocriptina de rápida liberación de la presente invención con el fin de modificar un anormal ritmo diario de nivel de prolactina en un humano. Sin embargo, un método de tratamiento de un paciente humano no forma partedelapresenteinvención. Un paciente humano diagnosticado de tener un nivel diario anormal de prolactina en plasma recibió bromocriptina vía oral durante un periodo de 18 semanas. Durante las dos primeras semanas de tratamiento, el paciente ingirió oralmente un comprimido de 0,8 mg de bromocriptina de rápida liberación con la formulación de bromocriptina preferente descrita anteriormente a las horas (000 horas) diariamente y dos comprimidos más del mismo tipo a las 9, horas (09 horas) diariamente. Empezando en la tercera semana y continuando diariamente hasta el final de la semana 18, el paciente ingirió un comprimido de 0,8 mg de bromocriptina de rápida liberación preparado de acuerdo con la realización preferente descrita anteriormente, a las horas (000 horas) y un segundo comprimido del mismo tipo a las 9, horas (09 horas). La línea base de nivel de prolactina de los pacientes (a la semana 0 semana 0.B de la figura 2), el nivel normal de prolactina ( base del macho ) y el nivel de prolactina de los pacientes al final de la semana 18 después del inicio del tratamiento ( semana 18 de la figura 2) se muestran en el gráfico de la figura 2. Por lo que se refiere a la figura 2 puede observarse que el paciente inicialmente tenía un nivel diurno de prolactina que se encontraba más de 1 SEM por encima de lo normal y un nivel nocturno de prolactina bajo. Después de 18 semanas de tratamiento de acuerdo con la presente invención, el ritmo anormal de prolactina de los pacientes había sido modificado a uno más aproximado en fase y amplitud al ritmo diario normal de nivel de prolactina (como se ilustra en el gráfico de la figura 2). Por lo que se refiere al trazado gráfico de la figura 2 (que ilustra el perfil de prolactina del paciente 6

7 al final de la semana 18) se puede observar que el nivel diurno de prolactina ha sido disminuido, pero que el nivel nocturno de prolactina había sido aumentado y se parece más exactamente al perfil nocturno normal de prolactina como se ilustra con el trazado normal de la figura

8 REIVINDICACIONES Forma sólida de dosificación oral de rápida liberación que contiene bromocriptina, ácido cítrico y un grupo de excipientes incluyendo un agente disgregador, que afectan a la velocidad de liberación de la bromocriptina de dicha forma de dosificación. 2. Forma de dosificación oral, según la reivindicación 1, en la que el agente disgregador comprende almidón de maíz, y además la forma de dosificación contiene los excipientes inertes lactosa, dióxido de silicio coloidal y estearato de magnesio. 3. Forma de dosificación oral, según la reivindicación 2, en la que las cantidades relativas de la citada bromocriptina y los citados excipientes que afectan a la liberación son 0,8 mg de bromocriptina; 1,3 mg de ácido cítrico; y 9 mg de almidón de maíz, y las cantidades relativas de excipientes inertes son 77 mg de lactosa anhidra; 0,4 mg de dióxido de silicio coloidal; y 0,67 mg de estearato de magnesio. 4. Forma de dosificación oral, según la reivindicación 1, comprendiendo además una sustancia de relleno de bajo contenido de humedad, un agente captador de agua y un lubricante.. Forma de dosificación oral, según la reivindicación 4, en la que la citada forma de dosificación tiene un peso total de alrededor de 90 mg. 6. Forma de dosificación oral, según la reivindicación 1, consistente en bromocriptina, ácido cítrico, una sustancia de relleno de bajo contenido de humedad, un agente disgregador, un agente captador de agua y un lubricante, en la que la bromocriptina, el ácido cítrico y el agente disgregador se encuentran en una proporción de 0,8:1,3:9 en peso. 7. Forma de dosificación oral, según la reivindicación 6, en la que un agente disgregador es almidón de maíz Forma de dosificación oral, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, teniendo una velocidad de disolución superior al 90 % en minutos en 00 ml de HCl 0,1 N a 37 C. 9. Utilización de una combinación de bromocriptina y ácido cítrico para la preparación de una composición farmacéutica oral de rápida liberación con el propósito de suprimir los niveles diurnos de prolactina anormalmente altos. 4 0 NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del , no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos químicos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté onoincluída en la mencionada reserva. 8

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