Resultados discordantes en pruebas de la función tiroidea de un hombre de 44 años

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1 Clinical Chemistry 59: (2013) Endocrinología y metabolismo Resultados discordantes en pruebas de la función tiroidea de un hombre de 44 años Julio Leey 1* y Philip Cryer 2 DESCRIPCIÓN DEL CASO Se transfirió a nuestro hospital a un hombre caucásico de 44 años por aumento en las concentraciones de hormonas tiroideas y síntomas no específicos, incluidos fatiga y sensibilidad muscular de 6 semanas de duración. Cuatro semanas antes del ingreso, el médico de cabecera del paciente detectó un bocio difuso y solicitó pruebas de la hormona tiroidea (Tabla 1). Dos semanas después, el paciente presentó dolor muscular generalizado y comenzó con la pérdida de peso de 10 libras hasta el día del ingreso. Un día antes del ingreso presentó fiebre y diarrea. Luego, se transfirió al paciente con la sospecha de hipertiroidismo grave. Los antecedentes médicos del paciente incluían hipertiroidismo y bocio con diagnóstico a los 24 años. A partir de ese momento, ha tomado de forma intermitente propiltiouracilo varias veces durante breves períodos. A los 34 años, el paciente experimentó ansiedad, taquicardia y episodios de dolor muscular. Se lo sometió a tratamiento con yodo radioactivo en ese momento pero no experimentó mejoras en los síntomas ni en el bocio. Unos meses después, se sometió al paciente a la repetición del tratamiento con yodo radioactivo con el mismo resultado ineficaz. Experimentó episodios de ansiedad y taquicardia, que se trataron de manera intermitente con propiltiouracilo durante breves periodos sin lograr alivio. También experimentó cefaleas crónicas en brotes. Al ingresar, las constantes vitales del paciente fueron las siguientes: temperatura, 37 C; pulso, 94/min; presión arterial, 140/70 mmhg. Se observó un bocio difuso y la glándula tiroidea presentaba un tamaño de aproximadamente cuatro veces el tamaño normal. El paciente no presentó protrusiones en los ojos, retrasos del párpado, temblor ni reflejos enérgicos. La textura de la piel era normal. Al siguiente día, su pulso era de 80/min y la presión arterial de 120/70 mmhg. Se había curado la fiebre y diarrea del paciente y este continuaba afebril. Se inició una investigación sobre los resultados en desacuerdo con las pruebas de la función tiroidea. ANÁLISIS PREGUNTAS PARA CONSIDERAR 1. Enumeración de algunas causas de bocio, aumento en los valores de T 4 yt 3 libres, y resultados normales de TSH. 2. Qué análisis podrían realizarse para determinar la causa de estos valores de laboratorio? 3. Cuál es la función de las conclusiones clínicas en la confirmación del diagnóstico? 4. Existe alguna prueba molecular para ayudar a confirmar el diagnóstico? DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL La combinación de bocio y mayores concentraciones de tiroxina libre (T 4 ) 3 y triyodotironina libre (T 3 ) con la hormona estimulante del tiroides (TSH) no suprimida es indicativa de 4 enfermedades: (a) hipertiroidismo con un falso aumento en la TSH debido a la interferencia de anticuerpos (b) eutiroidismo con un falso aumento en la hormona tiroidea debido a la interferencia de anticuerpos o la unión poco común a otras proteínas portadoras; (c) un tumor hipofisario secretor de TSH y (d) resistencia a la hormona tiroidea. Los falsos aumentos en la TSH y T 4 libre debido a la interferencia de anticuerpos se han analizado previamente en esta publicación(1, 2 ). En el caso de pacientes sin manifestaciones clínicas de hipertiroidismo, la discordancia entre las concentraciones de la hormona tiroidea y la TSH resulta altamente sospechosa de interferencia de anticuerpos en la medición de la hor- 1 Diabetes and Endocrine Care of Alton (Asistencia Endocrina y de la Diabetes de Alton), grupo médico BJC Medical Group, Alton, IL; 2 Division of Endocrinology, Metabolism and Lipid Research, Washington University School of Medicine (División de Investigación de Endocrinología, Metabolismo y Lípidos, Facultad de Medicina de la Universidad de Washington), St. Louis, MO. * Dirigir correspondencia para estos autores a: Diabetes and Endocrine Care of Alton, BJC Medical Group, 2 Memorial Dr., Suite 203, Alton, IL Fax ; correo electrónico: julioleey@yahoo.com. Recibido para la publicación el 27 de diciembre de 2012; aceptado para la publicación el 22 de abril de DOI: /clinchem Abreviaturas no estándar: T 4, tiroxina; T 3, triyodotironina; TSH, hormona estimulante del tiroides. 1703

2 Tabla 1. Valores de la hormona tiroidea. a Intervalo de referencia de analitos, unidades convencionales (unidades SI) Dos años antes del ingreso Cuatro semanas antes del ingreso Día del ingreso Día 2 en el hospital T 4 total g/dl ( nmol/l) (220) (188) T 3 total ng/dl ( nmol/l) (4.35) (4.34) (5.65) T 4 libre ng/dl ( pmol/l) (42.4) (29.6) (25.7) T 3 libre pg/dl ( pmol/l) (11.3) TSH mu/l a Analizado los valores por encima del límite superior de referencia se indican (1). mona tiroidea o la TSH. Los pacientes con trastornos autoinmunitarios preexistentes pueden presentar anticuerpos contra la hormona tiroidea directamente (es decir, autoanticuerpos de la hormona tiroidea) o anticuerpos animales (anticuerpos heterófilos) utilizados en inmunoanálisis, que afectan con mayor frecuencia los análisis inmunométricos (como aquellos usados para la medición de la TSH). La medición de las hormonas tiroideas libres mediante diálisis de equilibrio y medición de la TSH por análisis de otro fabricante son métodos que pueden descartar la interferencia del inmunoanálisis (1, 2 ). Sin embargo, la presencia de síntomas y bocio en este paciente sugieren otra causa de los resultados discrepantes. La hipertiroxinemia disalbuminémica familiar se presenta con un aumento en la concentración total de la T 4, debido a una mayor fijación de la albúminaalat 4 ; sin embargo, estos pacientes con frecuencia son asintomáticos y presentan una glándula tiroidea normal (3). Los pacientes con tumores hipofisarios secretores de TSH presentan características evidentes de hipertiroidismo y con frecuencia presentan una glándula tiroidea aumentada. Estos tumores muy poco frecuentes presentan por lo general más de 10 mm y causan la disfunciónde otras hormonas hipofisarias debido al aumento de tamaño del tumor y la compresión de las estructuras asociadas (4). Se indica una evaluación mediante RMN de la hipófisis para descartar esta afección poco común. Este método presenta una advertencia, la presencia de incidentalomas. Los incidentalomas de la hipófisis se detectan en el 10 al 20 % de los pacientes que se realizan RMN cerebral por motivos no relacionados. La mayoría de estos presentan un tamaño inferior a los 10 mm y no provocan síntomas de hipertiroidismo excepto que secreten TSH (4). Si la sospecha de un tumor hipofisario secretor de TSH es alta, una medición de la subunidad libre de la TSH respaldaría esta diagnóstico. La concentración de la globulina fijadora de hormona sexual en suero se aumenta en los cuadros de hipertiroidismo, como los tumores hipofisarios secretores de TSH, mientras que en el caso de los pacientes con resistencia a la hormona tiroidea se esperan concentraciones normales de esta globulina (5). La resistencia a la hormona tiroidea no presenta manifestaciones clínicas específicas. Las manifestaciones son variables y los signos de insuficiencia y exceso de la hormona pueden coexistir en el mismo paciente. Las características comunes relativas de este síndrome incluyen bocio (66 % al 95 % de los pacientes), taquicardia (33 % al 75 %), comportamiento hiperquinético (33 % al 68 %), problemas de aprendizaje (30 %) y talla baja (18 % al 25 %) (6 ). La enfermedad presenta un origen genético dominante autosómico, de modo que los antecedentes médicos del paciente resultan útiles: el 80 % de los pacientes presentan un progenitor con la misma afección. La realización de un interrogatorio adicional a nuestro paciente demostró que su madre, abuela e hija habían presentado bocio y recibieron tratamiento para el hipertiroidismo. Desafortunadamente, no pudimos obtener sus antecedentes médicos. La presencia de bocio, el aumento en las hormonas tiroideas (T 4 y T 3 ) y la ausencia de características clínicas consecuentes de hipertiroidismo manifiesto 1704 Clinical Chemistry 59:12 (2013)

3 Análisis cuantitativo de la insulina fueron datos importantes en el diagnóstico de nuestro paciente. Una RMN del cerebro descartó un tumor hipofisario secretor de la TSH. La evaluación de los anticuerpos bloqueadores heterófilos mediante la utilización de Scantibodies Heterophilic Blocking Tube en suero no alteró los resultados de la TSH, lo que sugiere la ausencia de interferencia de anticuerpos heterófilos. Quest Laboratories llevó a cabo un análisis genético. Los exones 3 al 10 del gen THRB 4 (receptor de hormona tiroidea beta) se multiplicaron a partir del ADN genómico mediante RCP y se realizó la secuenciación del ADN multiplicado. Nuestro paciente fue heterocigótico para una mutación en el gen THRB, con el reemplazo de un residuo Ala mediante Thr en la posición 317 en la proteína, lo que confirma el diagnóstico clínico de resistencia a la hormona tiroidea. La medición de la respuesta bioquímica a la administración de las 3 dosis graduales de l-t 3 durante 3 días es el mejor método para realizar el diagnóstico clínico de la resistencia a la hormona tiroidea (6 ). Desafortunadamente, nuestro paciente no se presentó a la clínica endocrina para el seguimiento. 4 Genes humanos: THRB, receptor de hormona tiroidea beta; THRA, receptor de hormona tiroidea alfa. MECANISMO DE ACCIÓN La señalización de la hormona tiroidea es compleja y altamente regulada debido a la expresión de los transportadores de la hormona tiroidea específicos de tejidos y células, las isoformas receptoras de la hormona tiroidea y la interacción con correpresores y coactivadores. Los genes THRA (receptor de hormona tiroidea alfa) y THRB codifican los receptores de la hormona tiroidea THRA y THRB, y cada uno presenta diferentes patrones de expresión genética y diferentes productos de empalme. Varias de las acciones de la hormona tiroidea incluyen la potenciación de otras vías de señalización, como los receptores nucleares de detección metabólica y señalización adrenérgica (7 ). Las mutaciones en la proteína THRB dan cuenta del 85 % al 90 % de los casos de resistencia a la hormona tiroidea. La fisiopatología del 10 % al 15 % de los casos restantes continúa siendo desconocida pero es posible que las mutaciones en los cofactores que interactúan con el receptor de la hormona tiroidea tengan cierta participación(3). En la documentación se han descripto más de 1000 pacientes y más de 370 familias con resistencia a la hormona tiroidea (8). Las moléculas del THRB mutante presentan una afinidad reducida con la T 3 o una interacción deficiente con uno de los cofactores involucrados en la mediación de la acción de la hormona tiroidea. Nuestro paciente presentó una mutación en el residuo de aminoácidos 317, que se ubica en una región involucrada en la fijación de la T 3 e impide la fijación adecuada. El reemplazo de Ala por Thr en la posición 317 se informó en 29 familias (8). El gen THRA se expresa en tejidos esqueléticos y cardiacos; la variante 1 del empalme THRB se expresa en el cerebro, el hígado y el riñón; y la variante 2 del empalme THRB se expresa en el hipotálamo y la hipófisis. La expresión específica de tejido de los genes que codifican los diferentes receptores aclara los síntomas contradictorios de hipertiroidismo e hipotiroidismo. Un defecto en el THRB conduce al exceso de la hormona, que activa el THRA y ocasiona manifestaciones cardiacas y esqueléticas. Los estudios han demostrado que los ratones con genes inactivados THRB presentan taquicardia y los ratones con genes inactivados THRA presentan una disminución en la frecuencia cardiaca (9). Estas conclusiones no coinciden con aquellas en humanos e incluso los miembros afectados de la misma familia muestran diferentes patrones de signos y síntomas (7, 8). La afinidad reducida del receptor de la hormona tiroidea conduce a una reducción en la retroalimentación de las hormonas tiroideas y esta situación se ve compensada por una mayor secreción de la TSH. En un nivel estable, se incrementan las hormonas tiroideas pero la TSH no se suprime. En pacientes con resistencia a la hormona tiroidea, la TSH ha incrementado la actividad biológica, lo que puede explicar la presencia del bocio (10). ASPECTOS CLÍNICOS El bocio ocurre cuando la glándula tiroidea intenta producir más hormona tiroidea para superar la resistencia. La taquicardiaconduceal25% delosadultosconresistenciaala hormonatiroideaabuscarasesoramientomédico(6). Desde el punto de vista del laboratorio, son habituales las mayores concentraciones de T 4 yt 3 junto con concentraciones normales de TSH, excepto que el paciente se haya realizado de forma correcta cirugías previas o tratamiento con yodo radioactivo. En dicho caso, predominarán los síntomas del hipotiroidismo y se aumentará la concentración de TSH. Nuestro paciente había recibido 2 tratamientos con 131 I varios años antes. La cirugía y el tratamiento con yodo radioactivo resultan ineficaces. No existe un tratamiento específico para corregir el defecto preexistente; la terapia intenta aliviar los síntomas. El síntoma más común es la taquicardia sinusal, que se presenta en el 35 % al 75 % de los pacientes. Si la enfermedad es sintomática, puede realizarse tratamiento para la taquicardia con un bloqueante de los receptores adrenérgicos como el atenolol. Otros síntomas, tales como temblores, intolerancia al calor y sudoración, también pueden mejorar mediante el tratamiento con atenolol (6). El tratamiento con l-t 3 en días alternos ha sido efectivo para reducir la secreción de TSH y reducir el tamaño del bocio. Clinical Chemistry 59:12 (2013) 1705

4 PUNTOS PARA RECORDAR La resistencia a la hormona tiroidea es una enfermedad dominante autosómica poco frecuente causada principalmente por mutaciones en la isoforma del receptor de la hormona tiroidea. El diagnóstico se basa en las mayores concentraciones de hormona tiroidea, la concentración normal de TSH y los síntomas de hipertiroidismo ausentes o leves. Debe considerarse la interferencia de anticuerpos después de obtener resultados no coincidentes en las pruebas de la función tiroidea. Existe una prueba genética que está disponible y puede identificar hasta un 85 % de los pacientes con resistencia a la hormona tiroidea. El diagnóstico apropiado de esta enfermedad previene el tratamiento innecesario con ablación radioactiva o cirugía. Contribuciones de los autores: Todos los autores confirmaron que han contribuido al contenido intelectual de este documento y han cumplido con los siguientes 3 requerimientos: (a) contribuciones significativas a la concepción y el diseño, la adquisición de datos o el análisis e interpretación de estos; (b) redacción o revisión del artículo en relación con su contenido intelectual; y (c) aprobación final del artículo publicado. Declaración de los autores o posibles conflictos de interés: Tras la presentación del manuscrito, todos los autores completaron el formulario de declaración del autor. Declaraciones o posibles conflictos de interés: Empleo o liderazgo: No se declara. Papel del consultor o asesor: P.E. Cryer, Novo Nordisk y Bristol- Myers Squibb/AstraZeneca. Propiedad de acciones: No se declara. Honorarios: P.E. Cryer, Novo Nordisk y Bristol-Myers Squibb/ AstraZeneca. Financiamiento de la investigación:no se declara. Testimonio de expertos: No se declara. Patentes: No se declara. Referencias 1. van der Watt G, Haarburger D, Berman P. Euthyroid patient with elevated serum free thyroxine. (Paciente eutiroideo con nivel elevado de tiroxina libre sérica). Clin Chem 2008;54: Kellogg MD, Law TC, Huang RN. A girl with goiter and inappropriate thyroidstimulating hormone secretion. (Una joven con bocio y secreción incorrecta de la hormona estimulante del tiroides). Clin Chem 2008;54: Thyroid Disease Manager. (Director de enfermedades tiroideas). Thyroid hormone resistance syndromes [by Refetoff S, Dumitrescu AM]. (Síndromes de la resistencia a la hormona tiroidea [por Refetoff S, Dumitrescu AM]) (Acceso en mayo de 2013). 4. Beck-Peccoz P, Persani L, Mannavola D, Campi I. TSH-secreting adenomas. (Adenomas secretores de TSH). Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2009; 23: Freda PU, Beckers AM, Katznelson L, Molitch ME, Montori VM, Post KD, Vance ML. Pituitary incidentaloma: an Endocrine Society clinical practice guideline. (Incidentaloma hipofisario: directrices para la práctica clínica de la Sociedad de Endocrinología). J Clin Endocrinol Metab 2011;96: Wondisford F, Radovic SWeiss R, Refetoff S. Syndromes of resistance to thyroid hormone. (Síndromes de la resistencia a la hormona tiroidea). En: Wondisford F, Radovic S, eds. Clinical management of thyroid disease. (Control clínico de la enfermedad tiroidea). Nueva York: Elsevier; Brent GA. Mechanisms of thyroid hormone action. (Mecanismos de la acción de la hormona tiroidea). J Clin Invest 2012;122: Weiss RE, Refetoff S, Weiss RE, Dumitrescu AM, Refetoff S. Syndromes of reduced sensitivity to thyroid hormone. (Síndromes de sensibilidad reducida a la hormona tiroidea). En: Weiss RE, Refetoff S, eds. Genetic diagnosis of endocrine disorders. (Diagnóstico genético de los trastornos endocrinos). Nueva York: Elsevier; p Olateju TO, Vanderpump MP. Thyroid hormone resistance. (Resistencia a la hormona tiroidea). Ann Clin Biochem 2006;43: Persani L, Asteria C, Tonacchera M, Vitti P, Krishna V, Chatterjee K, Beck- Peccoz P. Evidence for the secretion of thyrotropin with enhanced bioactivity in syndromes of thyroid hormone resistance. (Evidencia de la secreción de tirotropina con mayor bioactividad en síndromes de resistencia a la hormona tiroidea). J Clin Endocrinol Metab 1994;78: Comentario Kenneth D. Burman * Leey y Cryer (1 ) analizan correctamente a un paciente con una mutación heterocigótica en el gen THRB y Endocrine Section, Department of Medicine, Washington Hospital Center (Sección de Endocrinología del Departamento de Medicina del Centro Hospitalario de Washington), Washington, DC. * Dirigir correspondencia para este autor a: Washington Hospital Center, 110 Irving St. NW, Washington, DC Fax ; correo electrónico: kenneth.d.burman@medstar.net. Recibido para la publicación el 13 de junio de Aceptado para la publicación el 20 de junio de DOI: /clinchem revisan el diagnóstico diferencial. Un valor de TSH sérico normal con incremento en las concentraciones totales de T 4 yt 3 deberían despertar sospechas de que el paciente podría no presentar tirotoxicosis habitual. Se debe examinar a los miembros de la familia para detectar la mutación una vez que se haya identificado el probando familiar. Es importante identificar a los pacientes con una mutación en el receptor T 3 para evitar los tratamientos inadecuados. Los inmunoanálisis para la medición de la TSH miden las concentraciones de TSH séricas únicamente y no evalúan la actividad biológica de la TSH. En circunstancias poco usuales, la 1706 Clinical Chemistry 59:12 (2013)

5 Análisis cuantitativo de la insulina inmunorreactividad y la bioactividad no coinciden (2 ). Por ejemplo, los pacientes con trastornos hipofisarios o hipotalámicos pueden demostrar una disminución en la proporción de bioactividad de la TSH a la inmunoreactividad. Por el contrario, los pacientes con tumores hipofisarios secretores de TSH pueden mostrar mayor bioactividad de la TSH (2 ). Una mutación en la proteína THRB es la forma más común de resistencia a la hormona tiroidea; sin embargo, van Mullem y cols. han descripto recientemente el síndrome de resistencia relacionado con una mutación THRA (3 ). Asimismo, Visser (4 ) ha descripto un tipo diferente de resistencia a la hormona tiroidea en el cual la membrana celular presenta una mutación en el receptor del transportador monocarboxilado 8, un importante transportador de la hormona tiroidea. Los pacientes con mutaciones en este receptor pueden presentar anomalías neurológicas y endocrinas graves. Como observan Leey y Cryer (1 ), los pacientes con tumores hipofisarios secretores de TSH presentan un aumento en la proporción molar de la subunidad de TSH a TSH (molécula completa). Una advertencia es que esta es una proporción molar y los valores de la subunidad (habitualmente expresados en nanogramos por milímetro) así como los valores de TSH (habitualmente expresados en miliunidades por litro) deben convertirse adecuadamente. No resulta habitual la realización de una prueba de supresión con T 3 dado que puede causar hipertiroidismo y el diagnóstico de una mutación del receptor T 3 u- sualmente puede realizarse sobre una base genética. Contribuciones de los autores: Todos los autores confirmaron que han contribuido al contenido intelectual de este documento y han cumplido con los siguientes 3 requerimientos: (a) contribuciones significativas a la concepción y el diseño, la adquisición de datos o el análisis e interpretación de estos; (b) redacción o revisión del artículo en relación con su contenido intelectual; y (c) aprobación final del artículo publicado. Declaración de los autores o posibles conflictos de interés: Ningún autor declaró ningún conflicto de interés posible. Referencias 1. Leey J, Cryer P. Discrepant thyroid function test results in a 44-year-old man. (Resultados discordantes en pruebas de la función tiroidea de un hombre de 44 años). Clin Chem 2013;59: Beck-Peccoz P, Persani L. Variable biological activity of thyroid-stimulating hormone. (Actividad biológica variable de la hormona estimulante del tiroides). Eur J Endocrinol 1994;131: van Mullem A, van Heerebeek R, Chrysis D, Visser E, Medici E, Andrikoula M y cols. Clinical phenotype and mutant TR 1. (Fenotipo clínico y TR 1 mutante). N Engl J Med 366: Visser TJ. Thyroid hormone transporters and resistance. (Transportadores y resistencia de la hormona tiroidea). Endocr Dev 24:1 10. Comentario William E. Winter 1,2,3,4,5,6* Los trastornos endocrinos pueden ser causados por defectos en la producción de hormonas, la fijación de un fármaco a su receptor y la señalización del posreceptor. Respecto de la producción, puede haber un exceso o deficiencia en una hormona (p. ej., una insulinopatía). En ciertos casos de deficiencias hormonales, la hormona alterada no se secreta sino que conduce a la a- poptosis y a una deficiencia absoluta de la hormona (p. Departments of 1 Pathology, Immunology and Laboratory Medicine, 2 Pediatrics, and; 3 Molecular Genetics and Microbiology (Departamentos de 1 Patología, Inmunología y Medicina de Laboratorio, 2 Pediatría, y 3 Genética Molecular y Microbiología), 4 Laboratorio Type 1 Diabetes TrialNet ICA Core Laboratory; 5 University of Florida Pathology Laboratories (Laboratorios de Patología de la Universidad de Florida); 6 Endocrine Autoantibody Laboratory, University of Florida (Laboratorio de Autoanticuerpos Endocrinos de la Universidad de Florida), Gainesville, FL. * Dirigir correspondencia para este autor a: Department of Pathology, Immunology and Laboratory Medicine, Box , Gainesville, FL Fax ; correo electrónico: winter@pathology.ufl.edu. Recibido para la publicación el 3 de junio de Aceptado para la publicación el 14 de junio de DOI: /clinchem ej., diabetes neonatal permanente causada por mutaciones en el gen de la insulina). Los autoanticuerpos que actúan como agonistas de la hormona pueden producir estados de hiperfunción o hipofunción cuando actúan como antagonistas del receptor. Los autoanticuerpos que se unen a otros receptores de la superficie de las células también pueden alterar la secreción de las hormonas (p. ej., los autoanticuerpos agonistas dirigidos al receptor detector de calcio de la glándula paratiroidea. La alteración en la capacidad para detectar el entorno puede causar insuficiencia de la hormona (p. ej., mutaciones de la glucocinasa que causan diabetes de tipo2enjóvenes). Los defectos en los receptores o la señalización habitualmente conducen a estados de pérdida de funciones (p. ej., resistencia a los andrógenos, glucocorticoides o mineralocorticoides) si bien tienen lugar las mutaciones de ganancia funcional (p. ej., testotoxicosis o síndrome de McCune Albright). Las mutaciones de ganancia funcional de receptores permiten una interfaz entre las áreas de la endocrinología y la oncología. Clinical Chemistry 59:12 (2013) 1707

6 Los trastornos endocrinos pueden deberse a una alteración en la entrada de hormonas en tejidos objetivo (p. ej., mutaciones en el transportador monocarboxilado 8). El metabolismo hormonal también puede verse interrumpido, lo que permite una mayor interacción de receptores (p. ej., exceso de mineralocorticoides aparente). Los defectos en la señalización del posreceptor son extremadamente prevalentes: El trastorno preexistente en la mayoría de los casos de diabetes de tipo 2 es la señalizaciónde insulina alterada. La distribución de subtipos de receptor entre tejidos pueden afectar notablemente el fenotipo de los individuos (p. ej., receptor de la hormona tiroidea beta en comparación con las mutaciones del receptor). Por último, las mutaciones en los genes que controlan las proteínas reguladas por hormonas pueden causar la enfermedad. Los ejemplos incluyen diabetes insípida nefrógena a partir de mutaciones de la acuaporina 2, raquitismo resistente a la vitamina D a partir de mutaciones en SLC34A3 7 [familia de transportadores de solutos 7 Genes humanos: SLC34A3, familia de transportadores de solutos 34 (fosfato de sodio), miembro 3; SCNN1B, canal de sodio, no activado por voltaje 1, subunidad ; SCNN1G, canal de sodio, no activado por voltaje 1, subunidad. 34 (fosfato de sodio), miembro 3] y mutaciones en SCNN1B (canal de sodio, no activado por voltaje 1, subunidad ) oscnn1g (canal de sodio, no activado por voltaje 1, subunidad )enelsíndrome de Liddle. Para proporcionar la máxima asistencia al médico, el especialista en laboratorio debe tener en cuenta la gran variedad de defectos que pueden afectar el sistema endocrino. Contribuciones de los autores: Todos los autores confirmaron que han contribuido al contenido intelectual de este documento y han cumplido con los siguientes 3 requerimientos: (a) contribuciones significativas a la concepción y el diseño, la adquisición de datos o el análisis e interpretación de estos; (b) redacción o revisión del artículo en relación con su contenido intelectual; y (c) aprobación final del artículo publicado. Declaración de los autores o posibles conflictos de interés: Tras la presentación del manuscrito, todos los autores completaron el formulario de declaración del autor. Declaraciones o posibles conflictos de interés: Empleo o liderazgo: No se declara. Papel del consultor o asesor: W.E. Winter, LabCorp. Propiedad de acciones: No se declara. Honorarios: No se declara. Financiamiento de la investigación:no se declara. Testimonio de expertos: No se declara. Patentes: No se declara Clinical Chemistry 59:12 (2013)