Cefalosporinas. Primera generación. Antecedentes: Definición. Por el Dr. José de Jesús Coria Lorenzo

Transcripción

1 efalosporinas Antecedentes: El grupo de antibióticos betalactámicos que más se ha diversificado y utilizado en la terapéuditca antiinfecciosa es el de las cefalosporinas, las cuales, por razones comerciales, se les ha clasificado de la primera a la cuarta generación. Las cefalosporinas de primera generación son para grampositivos; las de segunda generación son más equilibradas y tienen acción sobre grampositivos y negativos. Las de tercera y cuarta generación están más orientadas hacia gramnegativos. Al igual que la mayoría de los antibióticos betalactámicos tienen actividad bactericida con excelente penetración, absorción y concentración en tejidos y sangre. A la fecha se han desarrollado más 100 cefalosporinas semisintéticas, pero no todas han logrado sobrevivir. En esta revisión vamos a referirnos solamente a las cefalosporinas que actualmente se usan en México. *efalosporinas de uso actual en México R 1 Anillo de -lactam 7 H ustituciones de R 1 ustituciones de R 2 H 2 Anillo de dihidrotiacina R 2 Primera generación Definición Por el Dr. José de Jesús oria Lorenzo Todas las cefalosporinas son antibióticos betalactámicos, basadas sobre el compuesto cefalosporínico descubierto por Edward Abraham y colaboradores como un componente menor de un complejo antibiótico producido por ephalosporium acremonium, un hongo cultivado de un drenaje de alcantarillado por Giuseppe Brotzu en El interés inicial en el compuesto cefalosporínico fue debido a su estabilidad hacia las betalactamasas del taphylococcus. Las cefalosporinas de primera generación son antibióticos de espectro selectivo para cocos grampositivos y tienen actividad bactericida con excelente penetración, absorción y concentración en tejidos y sangre. efazolina H 2 H 3 efazolina H 3 efuroxima H 3 H 2 H 2 efuroxima efotaxima H 2 efotaxima eftriaxona

2 lasificación habitual y que se venden en México Primera Generación egunda Generación Tercera Generación uarta Generación efadroxilo * Acetilcefuroxime * efotaxima efepime efalexina * efaclor * eftazidima efpirome efalotina efprozil* eftriaxona efazolina efuroxima ódica efixima * efradina * efpodoxima * eftibuten * * rales Grupo al que pertenece on antibióticos betalactámicos cuyo núcleo activo es el compuesto 7-aminocefalosporánico, a partir del cual, agregando cadenas laterales, se logran producir compuestos semisintéticos con mayor actividad antimicrobiana que el original. En México se comercializan actualmente: cefadroxilo, cefalexina, cefradina, cefalotina y cefazolina. Fórmula El compuesto de las cefalosporinas es un componente betalactámico en el cual el anillo betalactámico está unido a un anillo 6, denominado dihidrotiazina, en contraste con las penicilinas, en las cuales la unidad comparable es un anillo 5 de tiazolidina. Farmacocinética Los agentes orales son generalmente bien absorbidos después de los alimentos, con una biodisponibilidad mayor de 85%. La unión a proteínas no es alta por lo que en general, tanto las de vía oral como parenteral se distribuyen adecuadamente. e excretan en altas concentraciones por vía renal, tanto por filtración glomerular como por secreción tubular. La eliminación hepática (biliar) es relativamente baja. Tienen buena distribución, ya que atraviesan placenta, pero no pasan a LR (líquido cefalorraquídeo), humor vítreo ni acuoso. u vida media varía de 30 a 120 minutos Mecanismo de acción Es necesario que la bacteria se encuentre en pleno proceso de fisión binaria, ya que la cefalosporina actúa en la porción externa de la membrana citoplasmática de ésta, donde el antibiótico se une con las proteínas fijadoras (PBPs), logrando así interferir con la tercera fase de síntesis de la pared bacteriana (síntesis del componente peptidoglicano que está comprometido con la formación de dicha pared celular). Una vez que la cefalosporina ha actuado, se pierde la pared y el agua del espacio extracelular penetra en el espacio intracelular por diferencia osmótica, provocando la salida de elementos intracelulares al estallar la bacteria por la presión osmótica del exterior. Espectro primario Está enfocado hacia bacterias grampositivas como: treptococcus pyogenes, otros treptococcus spp., treptococcus pneumoniae sensible a penicilina y taphylococcus no productores de betalactamasas. Espectro secundario Abarca algunas bacterias gramnegativas: lostridium tetani, lostridium perfringens, Bacteroides subtilis, orynebacterium diphtheriae, eisseria gonorrhoeae y Actinomyces israelii, Escherichia coli. Pueden tener actividad mediana para: Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, almonella typhi, y higella. primera elección u administración por vía oral está indicada en infecciones de vías respiratorias altas tales como: farin-

3 goamigdalitis estreptocócica e infecciones de piel y tejidos blandos. segunda elección eumonía no complicada adquirida en la comunidad e infecciones urinarias debido a las altas concentraciones que alcanza a nivel renal. Mecanismo de resistencia us mecanismos de resistencia pueden ser mediados de tres maneras: 1. Alteración en las PBPs, que son esenciales para la formación de la pared celular. 2. Producción de betalactamasas, que inactivan a la cefalosporina. 3. Disminución en la habilidad del antibiótico para alcanzar el sitio blanco de las PBPs. A menudo, múltiples mecanismos pueden actuar para permitir la resistencia bacteriana. Dosis y vía de administración Por vía oral: 1. efadroxilo. Presentaciones: suspensión de 125, 250 y 500mg/ 5mL, cápsulas de 250 y 500mg y tabletas de 1g. En niños, la dosis ponderal es de 30mg/kg/día cada 12 horas. Adultos, una toma cada 8 ó 12 horas. 2. efalexina. Presentaciones: suspensión de 125, 250 y 500mg/5mL, cápsulas de 250 y 500mg y tabletas de 500mg y 1g. En niños se recomienda una dosis de 25 a 50mg/kg/día, cada 8 ó 12horas Adultos, una toma cada 8 ó 12 horas. 3. efradina. Presentaciones: suspensión de 250mg/5mL, cápsulas de 500mg. En niños la dosis que se recomienda es de 25 a 50/kg/día, cada 6 ó12 horas En adultos cada 8 ó 12 horas. Por vía parenteral: 1. efalotina. Presentaciones: ampolletas de 1g. En niños, se recomienda una dosis de 80 a 160mg/kg/día, en 4 a 6 dosis I.V. o I.M. 500mg a 1g cada 4 ó 6 horas 2. efazolina. Presentaciones: ampolletas: 250 y 500mg, y 1g. En niños, se recomienda una dosis de 25 a 100mg/ kg/día en 3 a 4 dosis I.V. o I.M. En adultos, 500mg a 1g cada 12 horas. Efectos secundarios Pueden presentar reacciones de hipersensibilidad, que varía de %, tales como exantema, eosinofilia y fiebre; toxicidad renal, misma que rara vez que se ve potencializada por empleo de aminoglucósidos en forma concomitante; reacciones gastrointestinales como náuseas, vómito y muy ocasionalmente diarrea. Alteraciones hematológicas: prueba de oombs positiva (3%), leucopenia y trombocitopenia reversibles. Puede haber dolor y flebitis en el sitio de inyección. Puede haber reactividad cruzada entre las mismas cefalosporinas y en pacientes alérgicos a penicilinas. Interacciones medicamentosas La administración de cefalosporinas de manera concomitante con la ingesta de alcohol, puede causar una reacción disulfiran, que, dependiendo de la severidad, se caracteriza por cefalea, bochornos, taquicardia, sudoración, náusea, vómito, hipotensión, confusión y visión borrosa. o se deben utilizar en combinación con antibióticos bacteriostáticos, por el riesgo de antagonismo. egunda generación Por el Dr. Ernesto alderón Jaimes Definición Las también denominadas cefemas, son antibióticos betalactámicos con un espectro mayor que sus congéneres de primera generación y abarcan grampositivos y gramnegativos. En nuestro país sólo se comercializan: acetil cefuroxima, cefaclor y cefprozil, por vía oral y cefuroxima sódica para administración parenteral. omo todos los betalactámicos, tienen actividad bactericida con excelente penetración, absorción y buena concentración en tejidos y sangre. Grupo al que pertenece Pertenecen al grupo de las cefemas o cefamicinas conocidas como cefalosporinas, ya que tienen un núcleo activo 7-aminocefalosporánico, al cual se le adicionaron cadenas laterales para obtener compuestos semisintéticos con mayor actividad y espectro antimicrobiano que las de primera generación.

4 Fórmula omo todas las cefalosporinas, cuentan con un anillo betalactámico y otro de dihidrotiazina. Farmacocinética Las formas orales se absorben muy bien después de los alimentos, con buena distribución y excelente biodisponibilidad sérica y tisular, con baja unión a las proteínas plasmáticas, tanto en sus presentaciones orales como parenterales. e eliminan concentraciones altas por vía renal, tanto por filtración glomerular como por secreción tubular. La eliminación hepática (biliar) es relativamente baja. A menos que se encuentren inflamadas las meninges, no pasan a LR (líquido cefalorraquídeo) adecuadamente y poco a humor vítreo y acuoso. u vida media varía de 60 a 120 minutos. Para que tengan actividad antibacteriana, han de cumplir cuando menos los tres requerimientos siguientes: a) Anillo betalactámico íntegro. b) Integridad tridimensional de la estructura de dicho ácido. c) Que las sustituciones se hagan sólo en determinados sitios de la molécula básica. Mecanismo de acción uando la bacteria se encuentra en plena fisión binaria, las cefalosporinas llegan a su sitio de acción atravesando las porinas y el antibiótico se une con las proteínas fijadoras de penicilina (PBPs) e interfieren en la tercera fase de la síntesis de pared bacteriana. omo evento final, ocasionará un orificio en la pared celular y provocará el estallamiento de la bacteria por la presión osmótica del exterior. Espectro primario Las bacterias grampositivas y gramnegativas son sensibles a las cefalosporinas de segunda generación, tales como: treptococcus pyogenes y otros treptococcus spp., treptococcus pneumoniae sensible a penicilina, Haemophilus influenzae inclusive en algunas productoras de betalactamasas, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis. Tienen buena actividad contra anaerobios como Bacteroides fragilis, por lo que deben considerarse en infecciones intraabdominales y ginecológicas. Espectro secundario lostridium tetani, orynebacterium diphtheriae, eisseria gonorrhoeae y Actinomyces israelii, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, almonella typhi y higella spp. primera elección Padecimientos de la comunidad como: faringitis, faringoamigdalitis, otitis media y sinusitis, que si bien han resultado útiles, no son de primera línea. e corre el riesgo de que en un futuro no lejano, la resistencia bacteriana las deje obsoletas si se continúa abusando de ellas. e han utilizado con éxito en neumonía adquirida en la comunidad, infecciones de piel y tejidos blandos, osteomielitis, artritis séptica, endocarditis e infección de vías urinarias. Han demostrado su utilidad en septicemias y meningitis si se las asocia con aminoglucósidos Mecanismo de resistencia Éstos dependerán de la impermeabilidad de la bacteria a la cefalosporina para alcanzar su sitio meta: las PBPs. tro, sería la alteración en las PBPs, que son esenciales para la formación de la pared celular. El mecanismo más común es la producción de betalactamasas que hidrolizan el anillo betalactámico, convirtiéndolo en un derivado penicilánico sin actividad antibacteriana. Dosis y vía de administración Por vía oral: 1. efaclor. Presentaciones: suspensión de 125, 250 y 375mg /5mL, cápsulas de 250 y 500mg y tabletas de liberación prolongada de 375 o 750mg. En niños se recomienda una dosis de 20mg/kg/día, dividida en dos o tres dosis. Adultos, cápsulas de 250 a 500mg cada 8 horas o tabletas de 375 ó 750mg cada 12 horas, por 7 a 10 días. 2. Acetilcefuroxima. uspensión de 125 y 250mg /5mL, tabletas de 250 y 500mg. Adultos, una tableta cada 12 horas. iños: 20 mg/kg/día, cada 12 horas. 3. efprozil. uspensión de 250 y 500mg/5ml y tabletas de 250 ó 500mg. Adultos, una tableta cada 12 horas. iños: 15 a 20mg/kg/día, cada 12 horas, por 7 a 10 días.

5 Por vía parenteral, sólo se cuenta con cefuroxima sódica en ampolletas de 750 IV o IM; la dosis ponderal en niños puede variar de 30 a 100mg/ kg/día, dividida en dos o tres dosis. Efectos secundarios Hipersensibilidad, exantema, eosinofilia y fiebre; reacciones gastrointestinales como náuseas, vómito y ocasionalmente diarrea. Alteraciones hematológicas como: leucopenia y trombocitopenia reversibles; alteraciones hepáticas como elevación transitoria de transaminasas y en el caso de la cefuroxima sódica, puede haber dolor y flebitis en el sitio de inyección. Puede haber reactividad cruzada entre las mismas cefalosporinas y en pacientes alérgicos a penicilinas, la hay entre las cefalosporinas y penicilinas. Interacciones medicamentosas La administración de cefalosporinas de segunda generación junto con anticoagulantes orales, aumenta el efecto de estos últimos. on diuréticos y aminoglucósidos, debe vigilarse la función renal. o se deben utilizar en combinación con antibióticos bacteriostáticos por el riesgo de antagonismo. Tercera y cuarta generación Por el Dr. F. Javier rtiz Ibarra Definición urgen como una respuesta a la creciente resistencia bacteriana en los nosocomios. La mayoría se administra por vía parenteral, las de tipo oral aparecen para aquellos pacientes egresados del hospital, para completar el tratamiento en su domicilio. on antibióticos betalactámicos bactericidas con amplio espectro hacia gramnegativos. Grupo al que pertenece omo ya se ha dicho, pertenecen al grupo de las cefemas o cefamicinas, pues cuentan con un núcleo activo 7- minocefalosporánico, al cual se le adicionaron cadenas laterales para obtener compuestos semisintéticos. Las cefalosporinas de tercera generación parenterales más utilizadas en nuestro país son: ceftriaxona, cefotaxima, ceftazidima, ceftizoxima; las orales: cefixima, cefpodoxima proxetil, y ceftibuten. Las de cuarta generación parenterales: cefepime y cefpirome. Fórmula En estas cefalosporinas se logró hacer una sustitución de aminotiazolil en la posición R 1, la cual incrementa la afinidad por las proteínas fijadoras de penicilina (PBPs) e intensifica la acti- vidad contra gramnegativos; además, aumenta la resistencia a las betalactamasas bacterianas. La sustitución en R 2 prolonga la vida media y aminora la toxicidad. Las cefalosporinas de cuarta generación difieren de las de tercera por poseer una sustitución - metilpirrolidina cuaternizada con carga positiva, en la posición 3 del núcleo efem, de tal manera que la transformen un switterion; dicha propiedad mejora la capacidad para penetrar rápidamente las porinas de la membrana externa de las bacterias gramnegativas. Farmacocinética Las cefalosporinas de tercera generación son inactivadas en el estómago y su absorción en duodeno es parcial y limitada, por lo que la mayoría son para administración parenteral. Las de tipo oral se absorben muy bien después de los alimentos, con buena distribución y excelente biodisponibilidad sérica y tisular. Tienen una baja unión a las proteínas plasmáticas, tanto en sus presentaciones orales como parenterales, excepto la ceftriaxona, que su unión es de 96%. La aplicación de un solo gramo de casi todas las cefalosporinas orales en el transcurso de 30 minutos, genera niveles séricos de 42 a 150 µ/ml y la vida media de casi todas ellas es de 60 a 120 minutos, con excepción de la ceftriaxona, que es de cinco a 10 horas. e eliminan concentraciones altas por vía renal, tanto por

6 filtración glomerular como por secreción tubular. La eliminación hepática (biliar) es relativamente baja excepto la ceftriaxona, que se excreta por vía biliar en 40%. Pasan la barrera hematoencefálica con mayor facilidad que sus predecesoras de primera y segunda generación. Mecanismo de acción Para que actúen estos fármacos es fundamental que la bacteria se encuentre en pleno proceso de reproducción. Estos antibióticos tienen afinidad por las proteínas fijadoras de penicilina (PBPs) de las bacterias gramnegativas. Interfieren la tercera fase de la síntesis de pared bacteriana, lo cual hace un orificio en la pared celular y provoca lisis bacteriana. Espectro primario eftazidima. Pseudomonas aeruginosa, eisseria gonorrheae. efotaxima. Pseudomonas aeruginosa, treptococcus pneumoniae resistente a la penicilina. eisseria spp. eftriaxona. Haemophilus influenzae, treptococcus pneumoniae resistente a la penicilina. eisseria spp. En resumen, las bacterias gramnegativas susceptibles a las cefalosporinas de tercera generación son: Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, orynebacterium diphtheriae, Actinomyces israelii, Escherichia coli, Proteus mirabilis, typhi y higella. almonella El objetivo de las cefalosporinas de cuarta generación, cefepime y cefpirome, es recuperar el espectro hacia bacterias grampositivas, cubriendo además las enterobacterias y Pseudomonas; están indicadas en pacientes hospitalizados en unidades de terapia intensiva. primera elección Infección de vías urinarias, bacteriemia, neumonía y meningitis por gramnegativos. Infecciones mixtas con aerobios/anaerobios, infecciones en pacientes neutropénicos febriles, enfermedad de Lyme y enfermedades de origen venéreo; endocarditis, osteomielitis y artritis séptica. o se deben utilizar como antibióticos de primera línea en infecciones simples de la comunidad aunque estén disponibles las presentaciones orales. Mecanismo de resistencia Hay cepas de Pseudomonas aeruginosa y Enterobacter cloacae que han aprendido a producir betalactamasas capaces de inactivar a este grupo de antimicrobianos. tros mecanismos de resistencia: eflujo del antibiótico al exterior y la impermeabilidad de la bacteria para que no actúen estas cefalosporinas. Dosis y vía de administración 1. eftriaxona. e administra por vía parenteral, frasco ámpula con 500mg y 1g en recién nacidos: mg/kg/ día. Lactantes: 50-80mg/kg/día. iños mayores de 12 años y adultos: 1-2g cada 12 horas. 2. efotaxima. Dosis en niños: mg/kg/día, cada 6 horas por vía endovenosa lenta (10-15 minutos). Adultos: 1g endovenoso cada 6 horas, aplicado directo y lento (10-15 minutos). El tratamiento debe sostenerse 7 a 10 días. En caso de septicemia con meningitis, debe prolongarse hasta completar un mínimo de dos semanas 3. eftazidima. Frascos ámpula IV con 500mg y 1g. Dosis: recién nacido: 25-50mg/kg/día, cada 12 horas. iños lactantes: 100mg/kg/día, cada12 horas. Escolares y adultos: 1 a 2g cada 8 horas. 4. efepime. e presenta en frasco ámpula con 500mg, 1 y 2g. La dosis en adultos es de 1g cada 12 horas de preferencia endovenosa.

7 Las cefalosporinas de tercera generación orales: 1. efprozil. Tabletas con 250 y 500mg. uspensión con 125 y 250mg en 5ml, cada 24 horas. En niños la dosis es de 20mg/kg, en adultos es de 500mg dosis única diaria. 2. efpodoxima proxetil. omprimidos con 100mg. En adultos, 200 a 400mg cada 12 horas. En niños, mg cada 12 horas. 3. efixima. obres en granulado con 100mg. uspensión, 100mg por cada 5ml. ápsulas con 200mg cada una. Adultos: 400mg, cada 12 ó 24 horas. iños: 8 10mg/kg/ día, cada 12 ó 24 horas. 4. eftibuten. ápsulas con 200 y 400mg. uspensión con 180mg en 5ml. En adultos, 400mg y en niños menores de un año de edad 1 cucharadita con 2.5 a 5ml, al día. uarta generación: 1. efepime. Presentaciones de 500mg, 1 y 2g en frasco ámpula. Pacientes pediátricos menores de 40kg: 30mg/kg/día, cada 8 ó 12 horas. Adultos dependiendo de la infección 500mg. 1 ó 2g, cada 12 horas. 2. efpirome. e presenta en frasco ámpula con 2g. La dosis única estándar en adultos, es de 1 a 2g. Efectos secundarios Reacciones de hipersensibilidad, exantema, eosinofilia y fiebre. Algunas se pueden utilizar en alérgicos a la penicilina. Alteraciones hematológicas como: leucopenia y trombocitopenia reversibles; alteraciones hepáticas como elevación de transitoria de transaminasas y dolor y flebitis en el sitio de inyección. Entre las presentaciones orales, reacciones gastrointestinales como náuseas, vómito y ocasionalmente diarrea. Interacciones medicamentosas La administración con anticoagulantes orales produce aumento del tiempo de protombina.