Es un fenómeno creciente caracterizado por una refractariedad parcial o total de los microorganismos al efecto del antibiótico generado

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Juan Alcaraz García
hace 5 años
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2 Es un fenómeno creciente caracterizado por una refractariedad parcial o total de los microorganismos al efecto del antibiótico generado principalmente por el e irracional de éstos y no sólo por la presión evolutiva que se ejerce en el uso terapéutico.

4 Antes de que la Penicilina fuera introducida a la práctica clínica, ya se sabia de la existencia de enzimas, capaces de hidrolizar el anillo ß lactámico del antibiótico. En la década de los 40, comienza la batalla de la industria farmacéutica contra las bacterias, tratando siempre de contrarrestar con nuevas moléculas, los cada vez más numerosos mecanismos de resistencia de los microorganismos.

5 Los primeros betalactámicos (penicilinas, amino, carboxi y ureidopenicilinas, y las cefalosporinas de primera generación) seleccionaron bacterias portadoras de betalactamasas plasmídicas de tipo TEM originales (TEM-1 y TEM-2). En 1963 se identifica por vez primera una betalactamasa de tipo TEM, la TEM-1, en una cepa clínica aislada en Grecia. En un periodo de tiempo relativamente corto (1978 a 1986) fueron desarrollados nuevos betalactámicos, como las cefalosporinas de tercera generación, los monobactames y los inhibidores suicidas.

6 Empezaron a aparecer bacterias que, al producir estas betalactamasas, eran resistentes a los nuevos antibióticos betalactámicos. En 1984 se describe la TEM-3, una variante de TEM-2 que contiene 3 cambios en su secuencia de aminoácidos y que es capaz de hidrolizar cefalosporinas de tercera generación. Estas nuevas enzimas constituyen una nueva clase (cuya primera representante es la SHV-2, aislada un año antes) que se conoce con el nombre de betalactamasas plasmídicas de espectro ampliado (grupo 2be de Bush, Jacoby y Medeiros).

Desde entonces se han documentado numerosos brotes nosocomiales por todo el

7 A finales de la década de 1980 se describen en Francia los primeros brotes nosocomiales producidos por cepas de K. pneumoniae productoras de BLEA. Desde entonces se han documentado numerosos brotes nosocomiales por todo el mundo causados por diferentes especies de enterobacterias con este patrón de resistencia enzimática.

8 Prácticamente todas las bacterias gramnegativas poseen una cefalosporinasa cromosómica. El tipo de enzima varía en función del microorganismo: - Algunos producen enzimas de clase A de forma constitutiva, como Klebsiella o Bacteroides fragilis - Otras producen enzimas de forma inducible, como Citrobacter diversus o Proteus vulgaris, pero más frecuentemente la betalactamasa es de clase C (BLS-C) AmpC

9 TIPOS DE RESISTENCIA BACTERIANA. a) Intrínseca Se desarrolla en forma natural en ausencia de mecanismo de presión de selección antimicrobiana (no hay exposición previa a antibióticos); esto implica que no todas las especies bacterianas son susceptibles naturalmente a los antimicrobianos.

10 TIPOS DE RESISTENCIA BACTERIANA. b) Adquirida - Alteración de porinas - Bombas de eflujo - Inactivación enzimática - Modificación del sitio diana - Modificación de la vía metabólica

11 Resistencia Adquirida Tipo Enzimática. ß-Lactamasas de Espectro Expandido (BLEES): Las BLEES son enzimas producidas por enterobactrias, que hidrolizan los antibióticos ß-lactámicos incluyendo cefalosporinas de tercera y cuarta generación, y el aztreonam. Estas enzimas derivaron de mutaciones de las ß-lactamasas de amplio espectro TEM y SHV, presentes en la mayoría de las enterobacterias, pero principalmente de K. pneumoniae y E. coli (aunque han sido identificadas en Proteus, Serratia, Enterobacter y Salmonella).

12 Resistencia Adquirida Tipo Enzimática. Diferentes mecanismos pueden mediar una expresión de alto nivel que lleve al surgimiento de variantes productoras de BLEES, entre estos se incluyen alteraciones en el promotor o traslocaciones del gen al plásmido. A su vez las BLEES se pueden adquirir por: Transferencia de plásmidos, Transferencia de genes de resistencia mediada por cromosomas, Mutaciones espontáneas,

13 Resistencia Adquirida Tipo Enzimática. Selección de gérmenes resistentes favorecida por el uso de antibióticos de amplio espectro, especialmente cefalosporinas de tercera generación, aunque se han descrito otras moléculas como el cefoxitin y la gentamicina que favorecen su aparición. Este mecanismo de resistencia no sólo es usado para los ß-lactámicos sino también para otro grupo de antibióticos.

16 Resistencia Adquirida Tipo Enzimática. Cefalosporinasas Mediadas Cromosómicamente (AmpC): Este tipo de ß lactamasas puede ser inducido por la exposición a antibióticos ß-lactámicos. Esto se debe a la presencia en estos microorganismos de un gen regulador denominado AmpR, el cual en condiciones de crecimiento normal tiene la función de reprimir la expresión de AmpC. Cuando el germen se exponen al ß-lactámico estos causan disrupción de la pared celular produciendo un aumento de muropéptidos en el citoplasma, los cuales bloquean el gen AmpR.

17 Resistencia Adquirida Tipo Enzimática. Al estar bloqueado este gen, se pierde su efecto represor sobre AmpC, generando una sobreproducción de ß-lactamasas AmpC, convirtiendo gérmenes inicialmente sensibles en mutantes resistentes, esto es mas probable con los siguiente microorganismos:

18 cinetobacter organella roteus/providencia itrobacter nterobacter S erratia

19 Resistencia Adquirida Tipo Enzimática. La expresión de ß lactamasas AmpC en organismos con AmpC inducibles, se puede dar sin la exposición a ß- lactámicos, ya que todas las bacterias Gram negativas tienen un sistema de reciclaje de muropéptidos para la síntesis de peptidoglicano, para la reutilización de estos es esencial una enzima la AmpD amidasa. La mutación de esta enzima ocasiona una acumulación citoplasmática de muropeptidos, ya que estos no pueden ser reciclados,

20 Resistencia Adquirida Tipo Enzimática. lo que se traduce en una inactivación secundaria de la AmpR, con lo que se desreprime el gen AmpC, llevando a un aumento de la ß-lactamasa AmpC constitutiva en ausencia de ß-lactámico. AmpC

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