Manejo de Infecciones en la era de Resistencia a Antimicrobianos

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Agustín Godoy Ortíz
hace 6 años
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1 Manejo de Infecciones en la era de Resistencia a Antimicrobianos Dr. Guillermo Acuña L. FACP Infectólogo Universidad Católica, Clínica las Condes, Hospital del Trabajador Factores que estimulan resistencia Mutaciones espontáneas Presión por el uso de antibióticos Uso empírico y a larga mano de antibióticos. Antibióticos de amplio espectro. Tiempo de uso inadecuado. Uso en alimentación animal. Traspaso de material genético de una especie a otra.

2 Aparición de Resistencia a Antimicrobianos Bacteria Susceptible Bacteria Resistente Mutaciones XX Transferencia gen de Resistencia Nueva BacteriaResistente Selección de Cepas Resistentes Antibióticos xx Cepas Resistentes Escasas xx xx Exposición antimicrobiano xx xx xx Cepas Resistentes Dominantes

3 RESISTENCIA ANTIMICROBIANA: ESTRATEGIAS DE PREVENCIÓN Patógeno Susceptible Patógeno Resistente Patógeno Antibiótico Prevenir Transmisión Resistencia Antibióticos Optimizar Uso Prevenir Infección Infección Diagnóstico y Tratamiento oportuno Uso de Antibióticos Mecanismos de Resistencia INACTIVACIÓN DEL ANTIBIÓTICO. Destrucción: ß lactamasas Modificación: incapacidad para unirse al receptor ALTERACIÓN DEL RECEPTOR. Modificación (se hace insensible) Síntesis de nuevo receptor PREVENCIÓN DEL ACCESO DEL ANTIBIÓTICO. Impedimento a la entrada.(porinas) AUMENTO DEL FLUJO DE SALIDA DEL ANTIBIÓTICO Bombas de expulsión

4 INACTIVACIÓN DEL ANTIBIÓTICO ßeta lactamasas Gran variedad, tienen diferentes sustratos, algunas mediadas por plasmidios, otras cromosomales y otras inducibles. Gram (+): extracelulares. Gram (-) :espacio periplásmico. Es el mecanismo más frecuente de resistencia a Betalactámicos. A: comunes TEM y SHV. Incluye ßetalactamasas de espectro extendido B: carbapenemasas dependientes del zinc: carbapnémicos. C: AmpC cromosomales: Actúan sobre Cefalosporinas de 3ª Generación. D: Tipo Oxa, plasmidial: actúan sobre carbapenémicos. INACTIVACIÓN DEL ANTIBIÓTICO Resistencia mediada por otras enzimas: Enzimas modificadoras de aminoglucósidos N-acetil transferasas (AcCoA) O-adeniltransferasas (ATP) O-fosfotransferasa (ATP) Cloramfenicol-acetiltransferasa (CAT): acetila al CAF que luego no se une al Ribosoma

5 Alteración del receptor Resistencia a Penicilina: S.pneumoniae modificación de la PBP por mutación de los genes: resistencia cromosomal, no hay descrito plasmidios. No ß-lactamasas. Resistencia Vancomicina: mutación trasferida desde Enterococcus (gen VanA) codifica ligaza que sintetiza D-alanil-D-lactato en vez de D- alanil-d-alanil en el tetrapéptido del péptidoglicano. La Vancomicina no puede unirse al D-lactato NO ENTRADA O EXCESO SALIDA Prevención del acceso del antibiótico: Resistencia a Carbapenémicos y Cefalosporinas 3ª generación (Porinas) Aumento del flujo de salida: Las bombas de expulsión tienen como rol natural la remoción de sustancias como moléculas anfipáticas que cruzan la membrana externa y que pueden ser tóxicas. Todas las bombas están constituidas de (MexA+MexB+ OprM)

RÁPIDO DESARROLLO DE RESISTENCIA A ANTIBIÓTICOS 1940-1999 Agente A_o aprobación FDA Reporte Resistencia Penicilina 1943 1940 Estreptomicina 1947 1947 Tetraciclina 1952 1956 Meticilina 1960 1961 Ac.

6 RÁPIDO DESARROLLO DE RESISTENCIA A ANTIBIÓTICOS Agente A_o aprobación FDA Reporte Resistencia Penicilina Estreptomicina Tetraciclina Meticilina Ac.Nalidíxico Gentamicina Vancomicina Cefotaxima (AmpC) 1983 BLEE Linezolid Bush: ASM News 2004; 70: Respuesta de la Industria frente a la aparición de resistencia: a nueva resistencia nuevo antibiótico. Siempre a un mayor precio. Pero la dificultad de encontrar nuevos compuestos efectivos y seguros no se compensa en tratamientos cortos

Respuesta de la Industria Nuevos antimicrobianos Productos aprobados 1998-2004 Antibiótico A_o Nuevo Rifapentina 1998 No Quinupristin/da lfopristin 1999 No Moxifloxacino 1999 No Gatifloxacino 1999 No

7 Respuesta de la Industria Nuevos antimicrobianos Productos aprobados Antibiótico A_o Nuevo Rifapentina 1998 No Quinupristin/da lfopristin 1999 No Moxifloxacino 1999 No Gatifloxacino 1999 No Linezolid 2000 SI Cefditoren 2001 No pivox Ertapenem 2001 No Gemifloxacino 2003 No Daptomicina 2003 SI Telitromicina 2004 No 12 PASOS PARA CONTENER LA RESISTENCIA ANTIBIÓTICA 12 Contener contagios 11 Uso aislamientos 10 Parar trat.cuando se cura 9 Saber cuando No usar Vanco 8 Tratar infección, no colonización 7 Tratar infección no contaminación 6 Usar los datos locales 5 Control del uso antibióticos 4 Asesoría de expertos 3 Dirigir trat. Contra el causante 2 Retirar catéteres 1 Vacunar Prevenir transmisión Uso apropiado antibióticos Diagnosticar y tratar en forma efectiva Prevenir la infección

8 RESISTENCIA ANTIMICROBIANOS Gram positivos: Streptococcus pneumoniae Enterococo Staphylococcus spp. RESISTENCIA ANTIMICROBIANOS Gram negativos Enterobacterias No fermentadores Acinetobacter baumanii Pseudomonas aeruginosa

9 Streptococcus pneumoniae La resistencia no está dada por la producción de ß-lactamasas si no que por mutaciones y producción de PBP alteradas, especialmente lapbp 2B, 2X y 1ª. Además de resistencia a Penicilina las cepas son también resistentes a Macrólidos, TMT/SMX, Quinolonas. Streptococcus pneumoniae Sensibilidad en mcg/ml de Pneumococco a ß-lactámicos Susceptible Intermedio Resistente Penicilina < > 2 Amoxi no SNC < 2 4 > 8 Ceftriaxona / Cefotaxima! No-SNC < 1 2 > 4! SNC < > 2

10 Streptococcus pneumoniae En el caso de infecciones respiratorias, en cepas con sensibilidad discretamente disminuidas, el problema puede resolverse aumentando la dosis. El problema de la meningitis por S. pneumoniae es la dificultad de la penetración de la barrera hémato-encefálica. Aquí Cefalosporinas 3ª generación, carbapenémico o Vancomicina Enterococo RESISTENCIA INTRÍNSICA Aminoglucósidos: (niveles bajos) Cefalosporinas (altos CIMs) Lincosamidos Trimetoprim/Sulfametoxazol Penicilinas : Bacteriostáticos.

11 Enterococo RESISTENCIA ADQUIRIDA Aminoglucósidos (altos niveles) Penicilinas: alteración PBPs Fluoroquinolonas Rifampicina Tetraciclinas Vancomicina Linezolid Enterococo Las penicilinas tienen una actividad bacteriostática en caso de enterococos. Dosis bajas favorecen la selección de resistencia, produciéndose primero un fenómeno de tolerancia. La alta resistencia a aminoglucósidos puede deberse a mutación en el ribosoma o por la producción de enzimas modificadoras de aminoglucósidos transmitidas por plasmídeos. CIMs sobre mcg

12 Enterococo R Vancomicina VRE, descrito a fines de los 80s VanA: resistencia a Vancomicina y teicoplanina. VanB: resistencia moderada a Vanco y susceptibilidad a Teicoplanina. VanA: alteración de la ligasa, con cambio del dipéptido final (D-alanyl-D-alanina) que es el blanco de la Vancomicina. Existen también VanC, VanDy VanE Las cepas de E.faecium son las más resistentes Enterococo R Vancomicina Posibilidades terapeúticas: Linezolid. Daptomicina. Quinupristin/Dalfopristin en E.faecium pero no E.fecalis.

Staphylococcus spp. ß-lactamasas: codificado por el gen bla, trasportado por plasmídeo. SAMR: alteración PBPs, se adquiere la PBP2A codificado en el gen meca.

13 Staphylococcus spp. ß-lactamasas: codificado por el gen bla, trasportado por plasmídeo. SAMR: alteración PBPs, se adquiere la PBP2A codificado en el gen meca. Resistencia a glicopéptidos: se debe a mutaciones con cambios en el peptidoglucano de la pared. Estas mutantes han sido llamadas Mu 50, Mu2 y Mu3 Existen también variantes Tn1546 y Tn1547, que son transposones que dan alta resistencia a glicopétidos Staphylococcus MR de la Comunidad Fenómeno D

14 SAMR DE LA COMUNIDAD! SCC: Staphylococcus Cassette Chromosome! Cepas USA 300! Productoras de toxina PVL! Resistentes ß-lactámicos: sensibles Clinda*, Tetraciclina, Sulfa/TMT, Vanco, Linezolid, Daptomicina Staphylococcus spp. Tratamientos alternativos: Linezolid (Zyvox ) Quinopristin/Dalfopristin (Synercid ) Daptomicina (Cubicin ) Tigeciclina (Tygacil )

15 ENTEROBACTERIAS Escherichia coli. Klebsiella, Eneterobacter, Serratia. Proteus, Morganella, Providencia. Citrobacter spp. Shigella, Salmonella, Yersinia. Enterobacterias ßeta lactamasas de espectro extendido: Resistencia a Cefalosporinas, Penicilinas de amplio expectro Generalmente asociada a resistencia a Fluoroquinolonas, TMT/SMX, y eventualmente aminoglucósidos. Mantienen sensibilidad Carbapenémicos

16 Enterobacterias Alternativas Carbapenémicos Imipenem/Cilastatina Meropenem Ertapenem No fermentadores Acinetobacter baumannii. Pseudomonas aeruginosa.

17 Acinetobacter baumannii Adquisición de resistencia a aminoglucósidos, fluoroquinolonas cefalosporinas de tercera y cuarta generación. Sensibilidad a sulbactam: ampicilina/sulbactam y sulperazon. Sensibilidad a Carbapénemicos de tercera generación (Imipenem / Meropenem). Tigeciclina. Colistin. No FERMENTADORES Pseudomonas aeruginosa: ß-lactamasas grupo 1 de Bush. ß-lactamasas de expectro extendido (BLEE) familias: OXA, PER, IMP, GES, VIM. Mutaciones en bomba de eflujo, porinas, afecta ß-lactámicos y quinolonas.

18 No fermentadores Pseudomonas aeruginosa: alternativas Ceftazidima, Cefipime. Aminoglucósidos. Ciprofloxacino. Piperacilina/Tazobactam. Impenem / Meropenem. Colistín. MUCHAS GRACIAS

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