Tratamiento de las infecciones producidas por microorganismos multirresistentes

Transcripción

1 IV Curso GEIH de Infección Nosocomial El Montanyá, Octubre de 2011 Tratamiento de las infecciones producidas por microorganismos multirresistentes Juan Pablo Horcajada Servicio de MI-Infecciosas. Hospital del Mar Barcelona

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3 Sumario: ESKAPE Enterococo resistente a Vancomicina Staphylococcus aureus resistente a meticilina Klebsiella spp. y otras BLEE Acinetobacter baumanii multirresistente Pseudomonas aeruginosa multirresistente Enterobacter spp.

5 Vancomicina vs. cloxacilina en la bacteriemia por S. aureus % /70 MSSA bacteraemia (endocarditis excluded) 13/70 Cloxacilina Vancomicina 15 8/ /18 5/70 0 Persistent >3 days 0/18 Persistent >7 days 0/18 Relapse 0/18 Bacteriologic failure Chang et al. Medicine 2003;82:

6 Alternativas actuales frente a Gram+ multirresistentes (SARM) Vancomicina, teicoplanina Clindamicina Rifampicina Cotrimoxazol Linezolid Daptomicina Tigeciclina

7 Vancomicina Glicopéptido Inhibe síntesis pared bacteriana Acción bactericida LENTA Margen terapéutico estrecho Insuficiencia renal Niveles adecuados difícil de conseguir

8 % fracasos Más fracasos clínicos a mayor CMI de vancomicina CIM de vancomicina mg/l Moise-Broder P, et al. Clin Infect Dis 2004; 38:

9 Pegas de la teicoplanina En cepas de MRSA con CMI altas para vancomicina se han descrito CMI aún más altas para teicoplanina Un porcentaje significativo de SCN son R a teicoplanina (MICs of mg L) Escaso efecto bactericida frente a S. aureus En infecciones severas peores resultados que con cloxacilina, vancomicina y linezolid Farmacocinética impredecible Robert et al. JAC 2006, Trueba F. JCM 2006 Odenholt et al CMI 2003, Calain et al. JID 1987, Gilbert et al AACh1991, Wilcox JAC 2004

10 Clindamicina Activo frente a MSSA y frente a MRSA de la comunidad Buena absorción por vía oral Buena penetración en hueso Buena experiencia en infecciones óseas en niños Pero: Intolerancia digestiva Riesgo de colitis pseudomembranosa El Samad Y, et al. Med Mal Infect. 2008

11 Rifampicina Muy activa frente a estafilococos Bactericida Buena biodisponibilidad por vía oral Buena penetración en tejidos i biofilm Pero: en monoterapia se generan resistencias in vivo interacciones farmacológicas

12 Cotrimoxazol Bactericida frente a S. aureus pero más lento que betalactámicos y vancomicina Markowitz. Ann Intern Med :390 Estudio randomizado doble ciego TMP-SMX vs Vancomicina en 101 infecciones por S. aureus (incluyendo MRSA), 65% bacteriemias. Vancomicina Cotrimoxazol Duración de bacteriemia (días) 4,3 6,7 Esterilización herida (días) 3,8 5,8 Curación (%) 98,2 86 Activo contra SARM de la comunidad

13 Linezolid Mecanismo de acción: inhibición síntesis proteica Activo contra bacterias gram+ incluyendo MR Aprobado para el tratamiento de las infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos y neumonías Experiencia en infección osteoarticular y bacteriemias

14 Linezolid vs. Vancomicina en infecciones de partes blandas Weigelt J. Antimicrobial Agents Chemother 2005;49:2260

15 Factores de riesgo de infección por SARM Dryden MS. Int J Antimicrob Agents 2009

16 Penetración de vancomicina en tejido pulmonar

17 Linezolid no es inferior a Vancomicina en Neumonías Metaanálisis Chest 2011:neumonía por MRSA 8 ensayos (n=1641):linezolid vs. glicopéptido Éxito clínico: RR 1.04, 95% CI 0.97, 1.11, p=0.28 Éxito microbiológico RR 1.13, 95% CI 0.97, 1.31, p=0.12 Mortalidad: RR 0.91, 95% CI 0.69, 1.18, p=0.47 Metaanálisis Crit Care Med 2010: n. nosocomial 9 ensayos (n = 2329). linezolid vs. glicopéptido Curación clínica RR 1.01 (95% CI, ; p =.83) Erradicación micro RR 1.10 (95% CI ; p =.10; MRSA erradicación RR 1.10 (95% CI ; p =.44; Walkey et al Chest 2011, Khalil AC, Crit Care Med 2010

18 Linezolid en bacteriemia pacientes de 100 centros hospitalarios - Comparación linezolid vs. vanco en bacteriemiag+ - No inferioridad Wilcox et al. CID 2009; 48:203 12

19 Linezolid en bacteriemia Wilcox et al. CID 2009; 48: Warning FDA 2007: bacteriemias relacionadas con catéter mayor mortalidad en el grupo de Linezolid en pacientes con bacteriemia por gramnegativos y en aquellos que tenían gramnegativos + grampositivos.

20 Tratamiento de rescate de infección protésica aguda con linezolid + rifampicina Enero Abril 2007, 161 infecciones protésicas 45 (27.9%) fracasaron con teicoplanina, ciprofloxacina o trimetroprim más rifampicina y 4 tuvieron efectos adversos Estos 49 pacientes recibieron linezolid 600 mg/12h más rifampicina 300 mg/12h 22 methicillin-resistant Staphylococcus epidermidis 6 SARM Tras 2 años de seguimento la tasa de remisión fue de 69.4% (34 de 49) J. Gomez Antimicrobial Agents Chemother 2011

21 Vancomicina y LCR Elevado peso molecular (1485) Dificultad para atravesar la BHE Necesario alcanzar picos de mcg/ml y valles de mcg/ml: toxicidad Necesidad de administración intratecal Toxicidad Sobreinfecciones (manipulación)

22 Alternativas a la Vancomicina en SNC Linezolid Sinercid Daptomicina Tigeciclina Peso molecular Unión a proteínas 31% 11-26% 92% 71-89% Vol. distribución L 0,45 L/kg 0.09 L/kg 7-9 L/kg Penetración LCR 38-70% Mínima 2-5% 1 52% Experiencia clínica Moderada Mínima Nula Nula Resultados SNC 90% Intratecal No datos No datos

23 Linezolid difusión a LCR Myrianthefs. Antimicrobial Agents Chemother 2006

24 Practice guidelines for bacterial meningitis. IDSA 2004 Standard Alternative Tunkel AR et al. Clin Infect Dis 2004;39:1267

25 Linezolid en infecciones SNC F Ntziora & M Falagas. Ann Pharm, 2007 N = 42 En 10 (24%) por EA de la Vancomicina Duración media 53 días Curación / mejoría 38 (90,5%) Seguimiento 7 meses, sin recaídas Efectos adversos en 7 casos: - Anemia 3, - Trombopenia+anemia 1, - Mielosupresión 1, - Neurotoxicidad 2

26 Daptomicina Lipopéptido cíclico. Nuevo mecanismo de acción: POROS. Muy activo contra las bacterias grampositivas, RAPIDAMENTE BACTERICIDA. Aprobado para infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos y en bacteriemia complicada y endocarditis derecha.

27 Daptomicina: Infecciones de piel y partes blandas Endocarditis y bacteriemia por S aureus Success rate on day 7 63% 33% Arbeit. CID 2004

28 dapto = cloxa + genta dapto > vanco + genta

29 Bacteriemia de catéter por SARM Tratamiento antibiótico inicial Vancomicina ó teicoplanina / Daptomicina (dosis estándar) Tratamiento antibiótico definitivo Buena respuesta: no modificar Fiebre: evaluar, repetir hemos; si CIM V > 1, Daptomicina Alteración función renal: Daptomicina Posibilidad de terapia secuencial (Linezolid) Duración: 14 días Gudiol et al. Enferm Infecc Microbiol Clin 2009;27(2):

30 Endocarditis por SARM Endocarditis derecha Vancomicina Daptomicina 6-8 mg/kg (afectación f. renal, CIM > 2) Endocarditis izquierda Vancomicina Daptomicina 10 mg/kg (afectación f. renal, CIM > 2) Realizar hemocultivos de control cada 72 horas Considerar cirugía precoz Gudiol et al. Enferm Infecc Microbiol Clin 2009;27(2):

31 Daptomicina + rifampicina en infección de prótesis por SARM (modelo experimental) Tasa de curación Garrigós AAC 2010

32 TIGECICLINA: CARACTERÍSTICAS Primero de una nueva clase de tetraciclinas: glicilciclinas Mecanismo de acción: bacteriostático, bloqueo de la subunidad 30S del ribosoma Supera los 2 mecanismos principales de resistencia a las tetraciclinas: las bombas de flujo y la protección ribosomal. No se ve afectada por betalactamasas Gran difusión a tejidos, niveles plasmáticos reducidos y baja eliminación renal

33 Espectro de acción de la Tigeciclina Microorganismos Gram positivos (aerobios y anaerobios) Microorganismos Gram negativos (aerobios y anaerobios) Patógenos resistentes: S.aureus meticilin resistentes (MRSA) S.pneumoniae penicilin resistentes (PRSP) Enterococcus spp. vancomicin resistentes (VRE) Enterobacterias productoras de BLEEs (E.coli, Klebsiella pneumoniae) Acinetobacter baumannii multirresistente Patogenos atipicos: Micobacterias Clamydia spp. Mycoplasma spp. Legionella spp. No cubre Pseudomonas aeruginosa ni familia Protae (Proteus spp., Morganella spp, Providencia spp.)

34 TIGECICLINA: INFECCION DE PIEL Y PARTES BLANDAS BREEDT SACCHIDANAND Pacientes Control VANCO/AZTR VANCO/AZTR Dosis 100 mg de carga/ 50 mg cada 12 horas Curación clínica 84,3%-86,9% 82,9%-82,3% Erradicación microbiológica 93,2%-84,8% 75,5%-76,9% Efectos adversos Similares Similares Breedt J et al. Antimicr Agents Chemother 2005; 49: Sacchidanand S et al. Int J Infect Dis 2005; 9:

35 Tigeciclina vs. Vancomicina en infecciones por MRSA Tasa de curación Bacteriemia primaria: 15 (9,6%) Neumonia comunidad 2 (1,3%) Infección abdominal 21 (13,5%) Infección de piel y tejidos blandos 108 (69,2%) Neumonia nosocomial 10 (6,4%) Florescu et al. Estudio 307 JAC 2008; 62, Suppl. 1, i17 i28

36 FDA Drug Safety Communication: Increased risk of death with Tygacil (tigecycline) compared to other antibiotics used to treat similar infections FDA

37 Resumen del tratamiento de las infecciones por SARM Bacteriemia Vancomicina si CMI < 1 y no insuficiencia renal Daptomicina 6-10 mg/kg o Linezolid Endocarditis derecha Vancomicina si CMI < 1 Daptomicina 8-10 mg/kg Endocarditis izquierda Vancomicina si CMI < 1 Daptomicina mg/kg

38 Resumen del tratamiento de las infecciones por SARM Infección de piel y partes blandas Ambulatorio: Cotrimoxazol si sensible y drenaje, Linezolid Ingresado: Linezolid, Vancomicina, Daptomicina, Tigeciclina Neumonía SNC: Linezolid - Vancomicina si CMI < 1 Vancomicina si CMI < 1 - Linezolid Osteomielitis Vancomicina (+rifampicina si prótesis) Levofloxacino+rifampicina si sensible Linezolid Cotrimoxazol+rifampicina si sensible Daptomicina (+rifampicina si prótesis)

39 Antibióticos con actividad antipseudomónica Penicilinas antipseudomónicas: piperacilina-tazobactam Cefalosporinas de 3ª generación: ceftazidima Cefalosporinas de 4ª generación: cefepime Monobactam: aztreonam Carbapenems: imipenem, meropenem, doripenem Fluoroquinolonas: ciprofloxacino, levofloxacino Aminoglucósidos: amikacina, tobramicina Polimixinas: colistina

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42 Pseudomonas multirresistente Definiciones Multirresistente: R a un antipseudomónico: ticarcilina, ceftazidima o imipenem (Defez. J Hosp Infect 2004) R a dos o más grupos de antipseudomónicos (American Cystic Fibrosis Foundation 1994) R a dos o más de los siguientes: Carbapenems, cefalosporinas, piperacilina-tazobactam, aminoglicósidos y quinolonas (Paterson DL CID 2006) R a tres o más antipseudomónicos Imipenem, ceftazidima, ciprofloxacino, tobramicina (Obristch et al. Antimicrob Agents Chemother La más utilizada)

43 Colistina Polimixina E Aislada en Japón en 1949 y disponible desde 1959 Superada por los aminoglucósidos Bacteridida: unión al LPS y fosfolípidos de la membrana externa de los Gram negativos

44 Tratamiento con COLISTINA de infecciones por P. aeruginosa multirresistente Total n = 121 Favourable Clinical response N (%) Crude Mortality N (%) Microbiological outcome N (%) Eradication Indeterminate Bacteremia (n=16) 10 (62.5) 6 (37.5) 7 (43.8) 3 (18.8) Pneumonia (n=20) 13 (65) 7 (35) 6 (30) 7 (35) Bronchial infection (n=59) 43 (72.9) 6 (10.2) 9 (15.3) 14 (23.7) Urinary (n=13) 11 (84.6) 1 (7.7) 3 (23.1) 4 (30.8) Skin and soft tissues (n=11) 8 (72.7) 0 5 (45.5) 3 (27.3) Otitis, (n=1) 1 (100) 0 1 (100) 0 Arthritis, (n=1) 1 (100) (100) 10 (8,3%) casos desarrollaron nefrotoxicidad Montero M, et al Infection 2009 Oct;37(5):461-5.

45 Colistina PK n=23 n=24 N=4 Luque S. SEIMC 2011

46 Combinaciones para el tratamiento de P. Aeruginosa multirresistente: colistina + ceftazidima Colistina 6 mg/l Colistina 18 mg/l Ceftazidima Colistina 6 mg/l + Ceftazidima 50 mg/l Colistina 18 mg/l + Ceftazidima 50 mg/l Gunderson et al. ANTIMICROB AGENTS CHEMOTHER 2003;47:905

47 Combinaciones para el tratamiento de P. aeruginosa multirresistente: colistina + rifampicina Tymurkanyak et al. International Journal of Antimicrobial Agents 27 (2006) 224

49 Tasas de resistencia en A. baumanii Tasas de resistencia en España Carbapenems 43.8% Sulbactam 39,9% Tetraciclinas, tigeciclina -- Colistina 0% 354 cepas de 7 hospitales Oteo J, et al. J Infect. 2007;55:260

50 Carbapenems o sulbactam en bacteriemia por A. baumanii casos tratados con imipenem o ampi/sulbactam = - días hasta la defeverscencia - normalización de los leucocitos, - fracaso durante o al final del tratamiento, y - estancia en UCI casos: imipenem o ampicillin/sulbactam fueron los más efectivos (tasas de curación 87.5% y 83%, respectivamente 3.- Sulbactam asociado a reducción de mortalidad 1.- Jellison TK, et al. Pharmacotherapy. 2001;21: Cisneros JM, et al. Clin Infect Dis Jun;22(6): Smolyakov R. J Hosp Infect 2003

51 Oliveira et al. JAC 2009; 61,

52 Infecciones por A baumanii resistente a carbapenems Serie de 258 pacientes con infecciones por BGN MDR (170 A. Baumanii) Evolución con colistina en monoterapia y diferentes combinaciones ,7 72,7 58,3 Falagas et al. Int J Antimicrob Agents 2010

53 Combinaciones para el tratamiento de A. Baumanii multirresistente Tymurkanyak et al. International Journal of Antimicrobial Agents 27 (2006) 224

54 Infecciones por A. baumanii tratadas con tigeciclina 18 casos con infecciones por A. baumanii (10) o enterobacterias MR 50% de los A. baumannii mostraron sensibilidad intermedia a tigeciclina (MIC, >2 - <8 mcg/ml). Esto se asoció con una alta tasa de mortalidad (40%, todos CMI de 3) En un caso se desarrolló resistencia a tigeciclina durante el tratamiento Hubo casos de bacteriemia persistente por A. baumannii, E. coli, y K. pneumoniae a pesar de ser sensibles a tigeciclina Anthony KB et al. Clin Infect Dis 2008; 46:567

55 Otras series de Infecciones por A. baumanii tratadas con tigeciclina 1. Neumonía 15 Bacteriemia 6 ITU 3 - Evolución clínica positiva: 8 (28%) de 29 - Erradicación microbiológica: 11 (44%) de cepas se testaron para tigeciclina: mediana de CMI 4 μg/ml (rango 3 8). 2. NAVM 19 Bacteriemia 3 NAVM+bacteriemia 3 - Resolución clínica: 21 (84%) de 25. Recurrencia en 3 casos - Erradicación microbiológica: 12 (80%) de (65%) de 20 cepas testadas CMI <2-1 caso desarrolló resistencia durante el tto. 1. Gallagher JC, et al. Ann Pharmacother 2008;42: Schafer JJ, et al Pharmacotherapy 2007;27:980-7.

56 Resumen del tratamiento de A. baumanii Carbapenem o ampicilina-sulbactam de primera elección si Sensible A. baumanii resistente a carbapenem sin MBL: colistina + meropenem +/- rifampicina A. baumanii portador de MBL: colisitina +/- rifampicina

58 Betalactamasas de espectro extendido Cefotaxima Cefotaxima + Ac. clavulánico

59 Sensibilidad de BLEE a diferentes antibióticos Colodner R. et al. Diagn Microbiol Infect Dis 2007; 57:201

60 Efecto inóculo BLEE Inóculo y antibiótico CMI (μg/ml) Rango 50% 90% % Susceptible 10 5 CFU/mL Meropenem Pip-Tazo CFU/mL Meropenem Pip-Tazo 1 1, , cepas de E. coli Thomson KS. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45: 3548

61 Estudios clínicos de tratamiento de infecciones por BLEE n Pitout JDD. Lancet Infect Dis 2008;8:159

62 Carbapenems: de elección en bacteriemia por Klebsiella BLEE Paterson et al, CID 2004:39:31

63 Inhibidores de betalactamasas y BLEE Empirical therapy cohort BLBLI (n=72) Carbapenem (n=31) P Mortality day 7 2 (2.8) 3 (9.7) 0.1 Mortality day 14 7 (9.7) 5 (16.1) 0.3 Mortality day 30 7 (9.7) 6 (19.4) 0.1 Median days of hospital stay after BSI (IQ range) 12 (8 28) 13 (9 25) 0.7 Rodríguez Baño et al. CID 2011

64 Tigeciclina y BLEE. Estudios clínicos 10 estudios : 33 pacientes 16 (48,5%) Infección intrabdominal complicada 8 (24,2%) Bacteriemia 6 (18,1%) Neumonia 3 (9%) ITU Evolución favorable en 23 / 33 (69,7%) indeterminada en 3 5 casos de bacteriemia precisaron tratamiento prolongado (21d) 4 de ellos por recurrencia o retardo en negativizar cultivos Aumento de CMI en 1 caso Keleisidis et al, J Antimicrob Chemother. 2008

65 Fosfomicina y BLEE 1.- Estudio español: de 428 cepas productoras de BLEE 417 (97.4%) fueron sensibles a fosfomicina (CMI <64 mg L). 290 (68%) E. coli: 0,3% R 138 (32%) K. pneumoniae 7,2% R 2.- Estudio koreano: de 307 cepas de E. coli BLEE todas fueron sensibles a fosfomicina (CMI 16 mg/l) menos una 1.- De Cueto M. Et al Enferm Infecc Microbiol Clin 2006; 24: Soo KK, et al. Diagn Microbiol Infect Dis 2007; 58: 111

66 Opciones terapéuticas BLEE Buenos resultados Carbapenems, ertapenem Tigeciclina (excepto ITU y bacteriemias) Datos dispares Aminoglucósidos Quinolonas Inhibidores de betalactamasas Tigeciclina Infección urinaria Fosfomicina Nitrofurantoina Cotrimoxazol Amoxicilinaclavulánico Aminoglucósidos

67 Resumen tratamiento de infecciones por enterobacterias BLEE Tratamiento de elección: carbapenems Tigeciclina opcional. No en bacteriemias ni en ITU Inhibidores de betalactamasas sólo en ITU Papel de fosfomicina en ITU baja Revisar antibiograma completo: cotrimoxazol, quinolonas, inhibidores de betalactamasas

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