KPC, VIM, NDM1, MCR-1 Qué es esto?

Transcripción

1 Simposio para entender y afrontar el peso de la Resistencia a los carbapenémicos como problema de salud pública KPC, VIM, NDM1, MCR-1 Qué es esto? Ana M. Ocampo MSc Docente, Escuela de Microbiología

2 LOS CARBAPENÉMICOS Ertapenem, imipenem, meropenem, doripenem Tratamiento de elección para infecciones por BGN multirresistentes y produtores de BLEEs y AmpC RESISTENCIA Morbilidad y mortalidad Nordmann P et al. Lancet Infect Dis. 2009;9(4):

3 Resistencia a los carbapenémicos en Bacilos gram negativos DIVERSOS MECANISMOS DE RESISTENCIA DISMINUCIÓN O ALTERACIÓN DE PORINAS -OmpK35: Klebsiella pneumoniae Disminución de la permeabilidad -OmpF: Enterobacter cloacae, E. coli -OprD: Pseudomonas aeruginosa Nordmann P et al. Lancet Infect Dis. 2009;9(4): Bush K, Jacoby GA. Antimicrob Agents Chemother. 2010;54(3): Nordmann et al Trends in Molecular Medicine 18:;

4 Resistencia a los carbapenémicos en Bacilos gram negativos DIVERSOS MECANISMOS DE RESISTENCIA Expulsión activa BOMBAS DE EXPULSIÓN -AcrA/B : Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, E. coli -MexA/B-OprM: Pseudomonas aeruginosa Degradación enzimática Disminución de la permeabilidad 4

5 Resistencia a los carbapenémicos en Bacilos gram negativos DIVERSOS MECANISMOS DE RESISTENCIA Expulsión activa HIPER PRODUCCIÓN DE B- LACTAMASAS SUMADO A DEFECTOS DE LA PERMEABILIDAD Disminución de la permeabilidad - Β-lactamasas AmpC o BLEEs E. cloacae, K. pneumoniae Degradación enzimática Nordmann P et al. Lancet Infect Dis. 2009;9(4): Bush K, Jacoby GA. Antimicrob Agents Chemother. 2010;54(3): Nordmann et al Trends in Molecular Medicine 18:;

6 CARBAPENEMASAS Representan la familia más versátil de B-lactamasas, con una amplitud de espectro incomparable con otras B-lactamasas Clase Molecular Grupo Funcional Ejemplos de (Clasificación de (Clasificación de Enzimas Ambler) Bush) A 2f KPC, NMC, IMI B 3 VIM, IMP, NDM D 2d OXA-48 VIM KPC-2 Aunque se conocen como "carbapenemasas", muchas de estas enzimas reconocen todos los B-lactámicos y la mayoría son resistentes frente a la inhibición por los inhibidores comercialmente disponibles OXA Bush K, Jacoby GA. Antimicrob Agents Chemother. 2010;54(3): Nordmann P et al. Lancet Infect Dis. 2009;9(4):

7 CARBAPENEMASAS Se encuentran en Genes localizados en plasmidos asociados a elementos genéticos móviles Amplia diseminación

8 CARBAPENEMASAS Descritas desde 1980s- Introducción del imipenem. Inicialmente: Bacillus cereus, Bacteroides fragilis y Stenotrophomonas malthophilia 1882 Primer carbapenemasa identificada en Enterobacterias: SME-1 en Londres 1990s: Bacterias Importancia clínica Aumento sustancial en los últimos 10 años No todas confieren el mismo nivel de resistencia a carbapenémicos

9 CARBAPENEMASAS Sustratos y perfiles de inhibición de las carbapenemasas Clase Molecular Grupo Funcional Ejemplos de Enzimas Perfil de hidrólisis Penicilinas Cefalosp 1 \ y 2G Cefalosp 3G Aztreonam Carbapenémi cos Perfil de inhibición* Ac. EDTA clavulánico A 2f KPC, ± NMC, IMI + + ± B 3 VIM, IMP, NDM D 2d OXA Trends in Molecular Medicine May 2012, Vol. 18, No. 5

10 SERIN CARBAPENEMASAS CLASE A CROMOSÓMICAS TRANSFERIBLES IMI- imipenemase (E. cloacae) Nmc-A- non-metallocarbapenemase- A (E. cloacae) KPC- Klebsiella pneumoniae carbapenemase GES- Guiana extended-spectrum Sme-1- Serratia marcescens enzyme Nordmann P et al. Lancet Infect Dis. 2009;9(4): Bush K, Jacoby GA. Antimicrob Agents Chemother. 2010;54(3):

11 SERIN CARBAPENEMASAS Carbapenemasas Clase A cromosómicamente codificadas SME, IMI, NMC Hidrólisis: Penicilinas Cefalosporinas 1 Cefalosporinas 3 (-) Aztreonam (-) Carbapenémicos (-) ( > imipenem) No hidrolizan -Oximinocefalosporinas (Cefotaxime, ceftriaxona, ceftazidima, cefepime) -Cefamicinas (cefoxitincefotetan) Principales Inductores: Imipenem y cefoxitin Inhibición Tazobactam ácido clavulánico (parcial) Queenan et al. Clin Microbiol Reviews 2007;20(3):440-58

12 SERIN CARBAPENEMASAS Carbapenemasas Clase A cromosómicamente codificadas SME, IMI, NMC NMC Not metalloenzyme carbapenemase Enterobacter cloacae 97% de similitud aminoacídica con IMI 70% de similitud con SME Estados Unidos, Francia, Argentina, Finlandia, China, Colombia

13 SERIN CARBAPENEMASAS Klebsiella pneumoniae carbapenemases - KPC Descrita en Carolina del Norte, Estados Unidos en Pobremente inhibidas por ácido clavulánico y tazobactam Hasta la fecha 23 variantes (KPC-2 a KPC-24) KPC-2 Las variantes KPC-2 y KPC-3 son las más frecuentes y asociadas a brotes epidémicos Nordmann P et al. Lancet Infect Dis. 2009;9(4): Bush K, Jacoby GA. Antimicrob Agents Chemother. 2010;54(3):

14 SERIN CARBAPENEMASAS Klebsiella pneumoniae carbapenemases - KPC Hidrólisis: Penicilinas Cefalosporinas 1,2, 3,4 Carbapenémicos Aztreonam NO Hidrólisis Cefamicinas (Cefoxitincefotexan) Inhibición ácido Borónico Nordmann P et al. Lancet Infect Dis. 2009;9(4): Bush K, Jacoby GA. Antimicrob Agents Chemother. 2010;54(3):

15 SERIN CARBAPENEMASAS Klebsiella pneumoniae carbapenemases - KPC El gen bla KPC usualmente se encuentra en un transposón (Tn4401), el cual ha mostrado gran facilidad de insertarse en cualquier entorno genético y en variedad de plásmidos Klebsiella pneumoniae K. oxytoca Enterobacter spp. C. freundii. S. marcescens S. enterica. E. coli P. aeruginosa Gen KPC Otros genes de resistencia Estos plásmidos con frecuencia portan genes de resistencia a otros antimicrobianos como aminoglucósidos, quinolonas, trimetoprim, sulfonamidas y tetraciclinas

16 SERIN CARBAPENEMASAS Klebsiella pneumoniae carbapenemases - KPC DISEMINACIÓN Después de su aparición, se extendió al resto de los Estados Unidos, a Israel, Grecia y Colombia, presuntamente asociado con el desplazamiento de pacientes infectados

17 Distribución global de cepas productoras de carbapenemasas KPC Munoz-Price et al. The Lancet. 2013;13:

18 SERIN CARBAPENEMASAS Klebsiella pneumoniae carbapenemases - KPC DISEMINACIÓN Después de su aparición, se extendió al resto de los Estados Unidos, a Israel, Grecia y Colombia, presuntamente asociado con el desplazamiento de pacientes infectados OTROS FACTORES???? La propagación de KPC en Klebsiella pneumoniae se ha limitado a clones específicos (~ 10% de los clones descrito) La gran mayoría de cepas KPC-Kp aisladas alrededor del mundo pertenecen a un grupo de clones muy cercanos genéticamente: el grupo clonal 258 (GC258)

19 K. pneumoniae resistente a carbapenémicos: Grupo Clonal GC258 19

20 SERIN CARBAPENEMASAS KPC a nivel local COLOMBIA, PAÍS ENDÉMICO PARA KPC 1. Villegas et al. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50(8): Lopez et al. Clin Microbiol Infect. 2011;17(1): Leal et al. Clin Microbiol Infect. 2009;15(S4):S625. ISSN: X Pacheco et al. Biomedica. 2014;34 Suppl 1: Mojica et al. Int J Antimicrob Agents. 2012;40(3): Villegas et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51(4): Saavedra et al. Biomedica. 2014;34 Suppl 1(1): Vanegas et al. J Clin Microbiol. 2014;52(11):

21 SERIN CARBAPENEMASAS CLASE D: OXA ( Oxacilinasas ) Las β-lactamasas plasmídicas más prevalentes a finales de los 1970s e inicios de 1980s. Grupo muy heterogéneo: todas son penicilinasas con acción sobre cloxacilina y oxacilina. Algunas son cefalosporinasas o carbapenemasas Pobremente inhibidas por ácido clavulánico y EDTA Nordmann P et al. Lancet Infect Dis. 2009;9(4): Bush K, Jacoby GA. Antimicrob Agents Chemother. 2010;54(3):

22 SERIN CARBAPENEMASAS OXA-48 Identificada por primera vez en un aislamiento de K. pneumoniae de Turquía en Generalmente asociada a miembros de Enterobacteriaceae Penicilinas Imipenem Cefalosporinas de espectro extendido Nordmann P et al. Lancet Infect Dis. 2009;9(4): Bush K, Jacoby GA. Antimicrob Agents Chemother. 2010;54(3): ~Otros carbapenémicos (excp. Defectos en porinas)

23 SERIN CARBAPENEMASAS OXA-48 Inicialmente solo en pacientes de Turquía o con algún nexo con dicho país. Actualmente endémica en países Mediterráneos, del medio oriente, del norte de África, y otros países europeos. Recientemente reportada en Estados Unidos, Canadá, Argentina, Brasil y Colombia. Nordmann P et al. Lancet Infect Dis. 2009;9(4): Bush K, Jacoby GA. Antimicrob Agents Chemother. 2010;54(3):

24 SERIN CARBAPENEMASAS OXA-48 Nordmann P et al. Lancet Infect Dis. 2009;9(4): Bush K, Jacoby GA. Antimicrob Agents Chemother. 2010;54(3):

25 METALO-ß LACTAMASAS (CLASE B) Hidrólisis: Penicilinas Cefoxitin-cefotexan Cefalosporinas 1,3,4 Carbapenémicos IMP-1 Imipenemase (plásmido, S. marcescens, P. aeruginosa) VIM Verona integron-encoded metallo-β-lactamase (integrones, P. aeruginosa) NDM New Delhi metallo-betalactamase ( plásmido) (2010) No hidrolizan Aztreonam Inhibición por EDTA

26 METALO-ß LACTAMASAS (CLASE B)

27 METALO-ß LACTAMASAS (CLASE B)

28 METALO-ß LACTAMASAS (CLASE B) NDM: New Delhi Metallo-B-Lactamase Descrita en Suecia en de K. pneumoniae aislada de un paciente que había viajado a New Delhi (2008). Desde entonces: Alta frecuencia en centros de salud, y diversos nichos ambientales en la India. Agosto de 2010: Europa Occidental, América del Norte, Australia y el Lejano Oriente, muchas veces se ha atribuido a pacientes que presentan nexos con el subcontinente Indio (India, Pakistán y Bangladesh) Principalmente en E. coli y K. pneumoniae, pero también en no fermentadoras En América Latina: Dos cepas de K. pneumoniae productoras de NDM en Guatemala provenientes de pacientes pediátricos sin antecedentes de viajes

29 METALO-ß LACTAMASAS (CLASE B) NDM: New Delhi Metallo-B-Lactamase Características propias: Problema de Salud pública: Se presenta en varias especies y clones no relacionados Diseminación ambiental. Frecuente en K. pneumoniae: Hospitalario - E. coli: comunidad

30 METALO-ß LACTAMASAS (CLASE B) NDM: New Delhi Metallo-B-Lactamase

31 Evolución del problema La prevalencia creciente bacilos gram negativos multirresistentes, productores de carbapenemasas se ha convertido en un problema de salud pública Munoz-Price et al. The Lancet. 2013;13: Skov, RL et al. Eurosurveillance, 2016: 21(9) Re-introducción y uso extensivo de la colistina Resistencia

32 Colistina: mecanismos de resistencia Modulación cromosómica de los sistemas reguladores que conducen a la modificación del lípido A pmra/b phop/q mgrb Reducción en la carga neta negativa del lípido A Inserciones que inactivan el gen, Mutaciones Delecciones Afinidad reducida por la colistina ITALIA Brotes Estudios de vigilancia % de resistencia a colistina en K. pneumoniae KPC Terapia previa con Colistina Colonización previa por K. pneumoniae KPC Terapia previa con ß -lactámicos/inhibidor de ß -lactamasas Charlson 3 3 hospitalizaciones previas Cannatelli A, Antimicrob Agents and Chemother. 2013;57(11):

33 Colistina: mecanismo de resistencia transferible Identificación de genes plasmídicos: mcr-1 y mcr-2 E. coli. K. pneumoniae, Enterobacter cloacae, E. aerogenes, y Salmonella entérica Liu YY et al. Lancet Infect Dis. 2016;16(2):161-8 Skov, RL et al. Eurosurveillance, 2016: 21(9)

34 Resistencia a colistina: Colombia

35 Muchas gracias