Realidad actual e impacto clínico de las enterobacterias productoras de metalobetalactamasas (NDM, VIM, IMP). En qué son distintas?

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1 Realidad actual e impacto clínico de las enterobacterias productoras de metalobetalactamasas (NDM, VIM, IMP). En qué son distintas? Rafael Cantón Dr. Rafael Cantón Hospital Universitario Ramón y Cajal SERVICIO DE MICROBIOLOGÍA Y PARASITOLOGÍA Departamento de Microbiología II Universidad Complutense. Madrid

2 Dos conceptos preliminares - Clones de alto riesgo - Multirresistencia a las drogas

3 Dos conceptos preliminares - Clones de alto riesgo - Multirresistencia a las drogas Las enterobacterias productoras de carbapenemasa son consideradas un paradigma de clones de alto riesgo multirresistentes a las drogas.

4 Clones de Alto Riesgo (CAR) Clones bacterianos asociados a: - mecanismos de resistencia antimicrobiana de gran importancia clínica; - capacidad para colonizar huéspedes humanos de manera eficiente por largos períodos de tiempo; - capacidad de ser transmitidos con gran eficacia entre los pacientes; - capacidad de producir infecciones severas o invasivas. Rol importante en la propagación de la resistencia. El riesgo radica en: - tenacidad y flexibilidad para la acumulación y el intercambio de genes de virulencia y de resistencia. TROCAR FP7 Health EU project Willems et al. FEMS Microbiol Rev 2011; 35: Woodford et al. FEMS Microbiol Rev 2011; 35:736-55

5 Clones de Alto Riesgo (CAR) Expansión clonal de clones resistentes Cantón, Coque, Baquero. Curr Opin Infect Dis 2003; 16: Cantón, Ruiz-Garbajosa Curr Opin Pharmacol 2011; 11: Baquero F. Nat Rev Microbiol 2004; 2:510-8 Baquero, Coque, Cantón. ASM News 2003; 69:

6 Organismos Multirresistentes a las Drogas Canton & Ruiz-Garbajosa Curr Opin Pharmacol 2011; 11:477-85

7 Enterobacterias productoras de carbapenemasa Carbapenemasas: betalactamasas que hidrolizan penicilinas, en su mayoría cefalosporinas, y en menor grado carbapenémicos y monobactámicos (estos últimos no hidrolizados por metalobetalactamasas). - La mayoría de las carbapenemasas producen resistencia (clínica) al carbapenem. Susceptible (S) Intermedio (I) Resistente (R) Respuesta clínica a carbapenémicos

8 Enterobacterias productoras de carbapenemasa Carbapenemasas: betalactamasas que hidrolizan penicilinas, en su mayoría cefalosporinas, y en menor grado carbapenémicos y monobactámicos (estos últimos no hidrolizados por metalobetalactamasas). - La mayoría de las carbapenemasas producen resistencia (clínica) al carbapenem. Enterobacterias productoras de carbapenemasa Susceptible (S) Intermedio (I) Resistente (R) Respuesta clínica a carbapenémicos

9 Enterobacterias productoras de carbapenemasa Antibiótico CMI (mg/l) Interp. Amoxicilina >16 R Amox/clav >16/8 R Pip/tazo >64/4 R Cefuroxima >16 R Cefoxitina >8 R Cefotaxima >16 R Ceftazidima >8 R Cefepima 8 R Aztreonam 1 S Imipenem 2 S Meropenem 2 S Ertapenem 4 I Nordmann et al. Clin Microbiol Infect 2012; 18: Clasificación y fenotipos complejos Expresión variable (heterorresistencia) Detección variable por sistemas comerciales Necesidad de uso de sistemas moleculares

10 Puntos de ruptura del carbapenem FDA CLSI 2015 EUCAST (EMA) 2015 Enterobacterias S S R S R ECOFF Imipenem >8 0,5; 1** Meropenem >8 0,125 Ertapenem >1 0,06 Doripenem 0, >2 0,12 **E. coli y K. pneumoniae

11 Líneas de acción para la detección de mecanismos de resistencia y resistencias específicas de importancia clínica y/o epidemiológica Puntos de ruptura clínicos y valores de corte de screening para enterobacterias productoras de carbapenemasa

12 K. pneumoniae MBL (VIM-1) S

13 K. pneumoniae KPC (KPC-3)

14 OXA 48 K. pneumoniae OXA 48 + BLEE S

15 Diagrama de flujo para la detección de CPE Aislación de bacterias (medio cromogénico, cultivo selectivo, placas con disco de carbapenem ) Detección de producción de carbapenemasa - tests colorimétricos (NPtest, blue-carba ) - cloverleaf (test de Hodge modificado) CMI - difusión en agar y clasificación fenotípica* Meropenem <25 mm with diskdiffusion or MIC >0.12 mg/l in all Enterobacteriaceae Synergy with APBA/PBA only Synergy with APBA/ PBA AND cloxacillin Synergy with DPA/EDTA only No synergy KPC (or other class A carbapenemase) AmpC (chromosomal and plasmid-acquired) AmpC plus porin loss Confirmación/caracterización (testeo molecular) Metallo-betalactamase (MBL) ESBL plus porin loss AND OXA-48 *Líneas de acción EUCAST

16 Diagrama de flujo para la detección de CPE Aislación de bacterias (medio cromogénico, cultivo selectivo, placas con disco de carbapenem ) Detección de producción de carbapenemasa - tests colorimétricos (NPtest, blue-carba ) - cloverleaf (test de Hodge modificado) t 0 t t 48 CMI - difusión en agar y clasificación fenotípica* Meropenem <25 mm with diskdiffusion or MIC >0.12 mg/l in all Enterobacteriaceae Synergy with APBA/PBA only Synergy with APBA/ PBA AND cloxacillin Synergy with DPA/EDTA only No synergy t 72 KPC (or other class A carbapenemase) AmpC (chromosomal and plasmid-acquired) AmpC plus porin loss Confirmación/caracterización (testeo molecular) Metallo-betalactamase (MBL) ESBL plus porin loss AND OXA-48 t >72 *Líneas de acción EUCAST

17 Carbapenemasas: clasificación Updated from Cantón et al. Clin Microbiol Infect 2012; 18:413-31

18 Aparición de carbapenemasas eficaces en enterobacterias KPC-1 USA 1996 VIM-1 Greece 2001 OXA-48, Turkey 2003 IMP-1 Japan 1993 NDM-1 Sweden (India) 2008

19 Carbapenemasas: estructura poblacional Aparición y propagación de clones específicos asociados a: - carbapenemasas específicas (propagación clonal) ST258 K. pneumoniae y KPC-2 - diferentes carbapenemasas (propagación policlonal) ST15 K. pneumoniae and OXA-48 y VIM-1 ST14 K. pneumoniae y NDM-1, KPC y ST14 ST131 E. coli y KPC-2, VIM-1 y NDM-1 ST101 E. coli y KPC-2 y NDM-1 Aparición de (nuevas) carbapenemasas en clones de cabapenemasa preexistentes clones co-productores de diferentes carbapenemasas

20 Carbapenemasas: estructura poblacional Aparición y propagación de clones específicos asociados a: - carbapenemasas específicas (propagación clonal) ST258 K. pneumonia y KPC-2 - diferentes carbapenemasas (propagación policlonal) ST15 K. pneumoniae and OXA-48 y VIM-1 ST14 K. pneumoniae y NDM-1, KPC y ST14 ST131 E. coli y KPC-2, VIM-1 y NDM-1 ST101 E. coli y KPC-2 y NDM-1 Aparición de (nuevas) carbapenemasas en clones de cabapenemasa preexistentes clones co-productores de diferentes carbapenemasas También expresan ESBLs y otros mecanismos de resistencia Aparición dentro del patrimonio genético local?

21 Diseminación mundial de enterobacterias KPC Pocos clones de K. pneumoniae asociados a la diseminación de bla KPC : - clones de alto riesgo (ST258) - clones pertenecientes al mismo complejo clonal del ST258 (ST11, 14 ) - clones menores (clones simples) basados en epidemiología local Muñoz-Price et al. Lancet Infect Dis 2013; 13:785-96

22 Diseminación de clon de alto riesgo ST258 de KPC-K. pneumoniae?? Diseminación transfronteriza (K. pneumoniae ST258) desde áreas endémicas Magiorakos et al.. ECDC. 2011; Nordmann et al. EID 2011; 17:1791-8; Cantón et al. CMI 2012; 18:413-31; Muñoz-Price et al. LID 2013; 13:785-96

23 Diseminación mundial de enterobacterias MBL En distintas enterobacterias, inclusive E. coli, K. pneumoniae, spp. de enterobacterias (también en P. aeruginosa y A. baumannii ) - clones de alto riesgo (ST11, ) y situación policlonal Cornaglia,Giamarellou, Rossolini al. Lancet Infect Dis 2011; 11:381-93

24 Diseminación de enterobacterias NDM NDM-1 Rolain et al. Clin Microbiol Infect 2010;16: Struelens et al. Eurosurveillance 2010; nov

25 Enterobacterias productoras de carbapenemasa OXA-48 Identificadas por primera vez en K. pneumoniae en Estambul (Turquía) en Frecuentemente informadas como fuente de brotes hospitalarios de K. pneumoniae. Muy diseminadas en el área mediterránea y en países occidentales de la UE (diseminación transfronteriza). Nordmann et al. Emerging Infect Dis 2011; 17:1791-8; Cantón et al. Clin Microbiol Infect 2012; 18:413-31

26 Clones de enterobacterias y OXA-48 Estructura policlonal - diferentes clones en diferentes especies de enterobacterias, incluyendo clones de alto riesgo y clones de alcance no extendido. Dispersión de clones específicos: ST395, ST101 K. pneumoniae - brotes hospitalarios en diferentes países - propagación en la comunidad Aparición en clones de alcance extendido E. coli O25b:H4 ST131 - Irlanda, Reino Unido - ausencia de otras betalactamasas (ESBLs, OXA, ) Diseminación transfronteriza desde áreas endémicas Poirel et al. J Antimicrob Chemother 2012;67: Potron et al. Euro Surveill 2013; 18(31) doi:pii: Potron et al. Clin Microbiol Infect 2011; 17:E24-6 Pitart et al. Antimicrob Agenst Chemother 2011; 55: Morris et al. Antimicrob Agents Chemither 2012; 56: Dimou et al. J Antimicrob Chemothr 2012; 67: Cantón et al. Clin Microbiol Infect 2012; 18:413-31

27 Clones de enterobacterias y OXA-48 Estructura policlonal con sobrerrepresentación de clones específicos Potron et al. Euro Surveill 2013; 18(31). pii: 20549

28 K. Pneumonia productora de carbapenemasa Son más persistentes estos clones productores de carbapenemasas? Solo el 10% de pacientes colonizados por KPC-ST258 desarrollan infecciones 1,2 Factor de riesgo de la infección: colonización previa 3 Transmitida a pacientes por pacientes en cuidado a largo plazo 4 La mayoría de los pacientes se decoloniza espontáneamente dentro de los 6 meses luego del alta hospitalaria 5 1 Borer et al. AJIC 2012; 40:421-5; 2 Schechner et al. CMI 2013; 19:451-6; 3 Gasink et al ICHE 2009; 30: ; 4 Feldman et al. Clin Microbiol Infect 2012; 19:E190-6; 5 Lübbert et al. Am J Infect Control 2014; 42:376-80

29 Genes blakpc y plásmidos bla KPC en plásmidos de diferentes tamaños altamente transferibles - andamiajes (scaffolds) más comunes y plásmidos conocidos derivados de la K. pneumoniae (KPN3 y KPN4) pkpn3 pbk32179 pkpqil pkpn4 - distintos grupos de incompatibilidad (FII, L/M, N, A/C, R, X, ColE1, I2, ) bla KPC-2 bla KPC-3 Leavitt et al. A AC 2010; 54:4493-6; García-Fernández et al. AAC 2012;56: Cheng et at. AAC 2013;1542-5; Cheng et al. AAC 2013; 29 July

30 Gen blaoxa-48 y plásmidos Diseminación mayormente asociada a plásmidos IncL/M (Turquía, Líbano, Australia, España, Bélgica, ), pero tmabién a IncA/C e IncF Australia Turquía El gen bla OXA-48 en un transposón compuesto, Tn1999, insertado en el gen TIR, codificando una proteína de inhibición de transferencia - aumentó la frecuencia de transferencia Poirel et al. AAC 2012; ; Espedido Plos One 2013; 8:e59920 Potron et al. Antimicrob Agents Chemother 2014; 58:467-71

31 Gen blandm y plásmidos Gran diversidad de segmentos de plásmidos que soportan el bla NDM Los plásmidos del tipo IncA/C son los principales para la propagación del bla NDM, pero también los tipos IncFII, IncN, IncH e InvL/M. Los plásmidos del tipo IncA/C suelen contener genes de resistencia relevantes, como: - RmtA, RmtC (metilasas) - QnrA - Enizmas del tipo CMY Dolejska et al. J Antimicrob Chemother 2013; 68:34-9. Piout et al. AAC 20125; 59;

32 Son más virulentas las bacterias productoras de carbapenemasa?

33 K. Pneumoniae productora de carbapenemasa La mayor parte de los estudios ha sido realizada con productores de KPC - No hay factores específicos de virulencia asociados a estos clones. - Baja expresión de carbapenemasa en la virulencia 1,2 En general, hay baja virulencia en aislados de KPC en - modelo de mortalidad en ratones debido a la ausencia de factores de virulencia conocidos (polisacáridos capsulares K1, K2, y K5, aerobactina rmpa) 3 - análisis de mortalidad de nematodos (caenorhabditis elegans) debido a la ausencia de genes sideróforos 4 Mayor virulencia de ST258 y sus variantes de locus simple (ST11) y doble (ST277) que de clones no-st258 (ST377, ST378) 4 1 Nordmann et al. LID 2009; 9:228-36; 2 Siu et al. MDR 2012; 18: Siu et al. MDR 2012; Lavigne et al. Plos One 2013; 8:e67847

34 K. pneumoniae productora de carbapenemasa Existe menor mortalidad en aislados de sangre KPC-(+) vs KPC-(-) en el modelo de insecto Galleria mellonella, pero discrepa con resultados clínicos 1 Alta susceptibilidad al suero y rápida fagocitosis de una cepa bla KPC-2 InCFIIk-ST258 que circula en Grecia 2 Cepas de ST258 que contienen bla KPC-3 son menos virulentas que las que no contienen bla KPC MaLaughlin et al. BMC Infec Dis 2014; 14:31; 2 Tzouvelekis et al. AAC : ; 3 Diago-Navarro et al. JID 2014;

35 Carbapenemasas: su relevancia Aumento de costos - estadía hospitalaria más larga - mayor uso de antibióticos, sobre todo en terapia combinada (efectos secundarios) Navarro-San Francisco et al. CMI 2013; 19:E72-9; Muñoz- Price et al. LID 2013; 13: Aumento de mortalidad - pacientes en riesgo (factores de riesgo para colonización/infección) - fracaso en el tratamiento

36 % de mortalidad Carbapenemasas: mortalidad Mortalidad total según varios regímenes de antibióticos en infecciones del torrente sanguíneo provocadas por K. pneumoniae productora de MBL- y KPC Dailkos et al. Exper Rev Anti Infect. Ther 2012; 10:

37 CDC. AMENAZAS DE RESITENCIA A LOS ANTIBIÓTICOS en los Estados Unidos, 2013

38 CPE: distribución de enzimas en Europa ECDC. Bacterias productoras de carbapenemasa en Europa: resultados provisionales del proyecto EuSCAPE

39 Carbapenemasas en Centroamérica y Sudamérica Descripción de carbapenemasas en enterobacterias en Latinoamérica ( ) Maya et al. Expert Rev Anti Infect Ther 2013; 11:657-67

40 Carbapenemasas en enterobacterias Conclusiones Clasificación compleja y fenotipos de expresión variable Detección variable por parte de los sistemas comerciales y necesidad de usar sistemas moleculares Distintos modelos de penetración y propagación en distintos países Expansión monoclonal y policlonal Asociada a plásmidos con andamiaje (scaffold) común y varios genes resistentes Resultados discrepantes respecto de la virulencia asociada Clínicamente relevantes Epidemiología a nivel global

41 Realidad actual e impacto clínico de las enterobacterias productoras de metalobetalactamasas (NDM, VIM, IMP). En qué son distintas? Rafael Cantón Dr. Rafael Cantón Hospital Universitario Ramón y Cajal SERVICIO DE MICROBIOLOGÍA Y PARASITOLOGÍA Departamento de Microbiología II Universidad Complutense. Madrid