Interpretación n del antibiograma. José A. Martínez Servicio de Infecciones Hospital Clínic de Barcelona

Transcripción

1 Interpretación n del antibiograma José A. Martínez Servicio de Infecciones Hospital Clínic de Barcelona

2 Introducción Ninguna buena acción n queda impune

3 El microbiólogo observa halos de inhibición o determina CMIs, por tanto, cuando escribe S, I o R está interpretando Pregunta: Por qué se complica la vida? Al bioquímico no le quita el sueño o cantar sin más m s el valor de una concentración n de glucosa. Respuesta: porque está convencido de que el diámetro de un halo de inhibición n o una CMI carecen de significado para la inmensa mayoría a de los clínicos (incluidos muchos especialistas) y no tiene esperanza de que una fracción n significativa de los clínicos que han de tratar a un paciente con infección n base (o modifique) jamás s sus decisiones terapéuticas en conocimientos farmacodinámicos micos

4 En ese caso sería a deseable que el mensaje SIR fuese unívoco S: Existe evidencia de que la curación n clínica o un efecto antimicro- biano significativo es muy probable si se administra el atb a las dosis recomendadas para la entidad clínica en cuestión I: Existe evidencia de que la curación n clínica o un efecto antimicro- biano significativo es muy probable si se administran dosis máximas, pero aún a n tolerables, del atb para la entidad clínica en cuestión n o el atb se administra de un forma especial R: Existe evidencia de que el fracaso terapéutico o la ausencia de efecto antimicrobiano es muy probable, incluso administrando ando las dosis máximas m tolerables del atb

5 UFC / g 10 7 B-lactámicos. Relación n entre eficacia y tiempo de permanencia por encima de la CMI carbapenem penicilinas cefalosporinas % tiempo por encima de la CMI Craig. Diagn Microbiol Infect Dis 1995

6 calculadora Pk-PD.xlsm

7 Pregunta: Pueden discrepar los grupos de expertos? Respuesta: Sí,, según n el peso que se conceda a la evidencia existente relativa a la correlación n entre actividad antimicrobiana (CMI), pauta atb administrada y respuesta clínica S. pneumoniae/cefotaxima S I R EUCAST La meningitis causada por 0,5 cepas con CMI=2 responde CLSI al tratamiento con dosis elevadas 0,5 Meningitis de cefotaxima? Otras localizaciones >2 >1 >2

8 Viladrich PF, et al. High doses of cefotaxime in treatment of adult meningitis due to Streptococcus pneumoniae with decreased suscetibilities to broad-spectrum cephalosporins. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40:

9 Pregunta: Pueden tener dudas los microbiológos acerca de que las mediciones de actividad antimicrobiana (CMI) sean relevantes in vivo? Respuesta: Sí,, porque el valor de la medición n puede variar según el procedimiento utilizado, por ejemplo, según n el inóculo

10 Thomson K, et al. Cefepime, piperacillin-tazobactam, and the inoculum effect in test with ESBL-producing Enterobacteriaceae. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45: Pregunta: Pueden tener dudas los microbiológos CMI acerca de que 50 las mediciones de actividad antimicrobiana (CMI) sean relevantes in vivo? E. coli K. pneumoniae Respuesta: Sí,, porque el valor 10 de la medición 10 7 n puede 10 5 variar según 10 7 el procedimiento utilizado, por ejemplo, según n el inóculo Meropenem Cefotaxima Ceftazidima Piperacilina-tazo <0, , > , , >

11 Efecto inóculo, piperacilina-tazobactam, cefalosporinas y BLEE: CMI o mecanismo de resistencia?

12 Soriano F, et al. Correlation of pharmacodynamic parameters of five β-lactam antibiotics with therapeutic efficacies in an animal model. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40:

13 López-Cerero L, et al. Comparative assessment of inoculum effects on the antimicrobial activity of amoxicillin-clavulanate clavulanate and piperacillin-tazobactam with ESBL-producing and ESBL-non producing E. coli. Clin Microbiol Infect 2010; 16: 123-6

14 López-Cerero L, et al. Comparative assessment of inoculum effects on the antimicrobial activity of amoxicillin-clavulanate clavulanate and piperacillin-tazobactam with ESBL-producing and ESBL-non producing E. coli. Clin Microbiol Infect 2010; 16: 123-6

15 Gavin PJ, et al. Clinical correlation of the CLSI susceptibility breakpoint for pipiperacillin-tazobactam against ESBL-producing E.coli and Klebsiella species producing E. coli. Antimicrobial Agents Chemother 2006; 50: pacientes con infección n por E. coli o Klebsiella de origen no urinario (bacteremia, neumonía, partes blandas, intraabdominal) Éxito clínico en 10/11 (91%) com CMI 16 mg/l vs 1/5 (20%) con CMI >16 mg/l (p=0,02) El éxito clínico se asoció a %T>CMI >40% 6/6 pacientes con UTI respondieron con independencia de la CMI

16 Rodríguez-Baño o J, et al. Community-onset onset bacteremia due to ESBL- producing E. coli: risk factor and prognosis. Clin Infect Dis 2010; 50: Tratamiento empírico Amoxicilina-clavulánicoclavulánico Cefalosporinas Carbapenemas o piperacilina-tazobactam Fluoroquinolonas Amx-cla o piper-tazo en cepas sensibles n. pacientes Mortalidad (%) 2 (8) 5 (24) 1 (12) 2 (29) 0

17 FARMACOCINÉTICA DE PIPERACILINA 4 g IV (fracción libre) Infectado f %t>cmi = 25 con 4 g/8 h f %t>cmi = 33 con 4 g/6 h f %t>cmi = 44 con 4 g/8 h f %t>cmi f = %t>cmi 58 con = 4 63 g/6 con h 4 g/8 h f %t>cmi = 83 con 4 g/6 h 3,

18 Lodise P, et al. Piperacillin-tazobactam for Pseudomonas aeruginosa infection: clinical implications of an extended-infusion dosis strategy. Clin Infect Dis 2007; 44:

19 Conclusiones (I) El efecto inóculo de la piperacilina-tazobactam frente a enterobacterias es independiente de la presencia de BLEE. La evidencia clínica sugiere que la sensibilidad in vitro se asocia con un desenlace favorable, y por tanto, puede reportarse como tal. Está claro que un punto de corte de 32 para piperacilina-tazobactam es superior a la CMI que permite la obtención n de la diana farmacodinámica mica apropiada, incluso con dosis máximas, m y por tanto, debe considerada como indicador de resistencia (estoy de acuerdo con la decisión n del EUCAST)

20 Andes D, et al. Treatment of infections with ESBL-producing organisms: pharmacokinetic and pharmacodynamic considerations. coli. Clin Microbiol Infect 2005; 11 (Suppl 6): E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Serratia (ESBL tipo TEM, SHV y CTX-M).

21 Maglio D, et al. Determination of the in vivo pharmacodynamic profile of cefepime against ESBL-producing E. coli at various inocula. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:1941-7

22 Maglio D, et al. Determination of the in vivo pharmacodynamic profile of cefepime against ESBL-producing E. coli at various inocula. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:1941-7

23 Andes D, et al. Treatment of infections with ESBL-producing organisms: pharmacokinetic and pharmacodynamic considerations. coli. Clin Microbiol Infect 2005; 11 (Suppl 6):

24 % T>CMI de fármaco f libre de cefotaxima y ceftriaxona Antibiótico tico Cefotaxima 1 g / 8 h IV Ceftriaxona 1 g / 24 h IV CMI %T>CMI

25 Conclusiones (II) En presencia de BLEEs, la respuesta microbiológica y clínica a las cefalosporinas, amoxicilina clavulánico y piperacilina-tazobactam parece depender de la consecución n de las dianas farmacodinámicas micas típicas t de los β-lactámicos (ft>cmi >40% para carbapenemas, 50% para penicilinas y 60% para cefalosporinas) y no del mecanismo de resistencia. - Dada la disponibilidad de alternativas terapéuticas, los puntos de corte EUCAST para cefotaxima/ceftriaxona son apropiados. Una CMI I de 4 requeriría a admistrar 1 g/4 h de cefotaxima (o 0,5 g en bolus y perfusión contiua de 4,5 g/d) o 2 g/12 h de ceftriaxona, y una CMI=8 requeriría a 2 g/4 h (o 0,5 g en bolus y p.c. de 9 g/d) [olvidense de la ceftriaxona]

26 Carbapenemas y carbapenemasas: CMI o mecanismo de resistencia?

27 Carbapenemasas y carbapenemas K. pneumoniae CMI (atb) % cepas VIM IMP NDM KPC OXA (imi o mero) 1 1 (mero) 2 2 (mero) 2 2 (mero) 4 4 (imi o mero) Daikos GL et al. Clin Microbiol Infect 2011;17: Pitart C. Antimicrob Agents Chemother 2011;55:

28 Bulik CC. Comparison of activity of a human simulated, high-dose (2 g/8 h) prolonged infusion (3 h) of meropenem against K. pneumoniae producing KPC versus that against P. aeruginosa in an in vitro pharmacodynamic model. Antimicrob Agents Chemother 2010;54:

29 Bulik CC. Comparison of activity of a human simulated, high-dose (2 g/8 h) prolonged infusion (3 h) of meropenem against K. pneumoniae producing KPC versus that against P. aeruginosa in an in vitro pharmacodynamic model. Antimicrob Agents Chemother 2010;54: Klebsiella pneumoniae f %T>CMI = 100 f %T>CMI = 69

30 Bulik CC. Comparison of activity of a human simulated, high-dose (2 g/8 h) prolonged infusion (3 h) of meropenem against K. pneumoniae producing KPC versus that against P. aeruginosa in an in vitro pharmacodynamic model. Antimicrob Agents Chemother 2010;54: Pseudomonas aeruginosa %T>CMI=69 %T>CMI=47

31 Bulik CC et al. In vivo efficacy of simulated human dosing regimens of prolonged infusion doripenem KPC producing K. pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother 2010;54: g en 4 h/8 h 2 g en 4 h/8 h %T>CMI 70% 82% %T>CMI %T>CMI %T = 0 52,5% 70% 0 52%

32 Bulik CC et al. In vivo efficacy of simulated human dosing regimens of prolonged infusion doripenem against KPC producing K. pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother 2010;54: CMI=4 %T>CMI=70 No neutropenia Neutropenia CMI=8 %T>CMI=52,5 CMI=4 %T>CMI=70 CMI=8 %T>CMI=52,5 CMI=16 %T>CMI=52,5

33 Crandon JL et L. In vivo efficacy of 1 o 2 gram human simulated prolonged infusion of doripenem against P. aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother 2009;53: g en 4 h / 8 h 2 g en 4 h / 8 h %T>CMI %T>CMI

34 Daikos GL et L. Activity of imipenem against VIM-1 1 metallo-β-lactamase lactamase- producing Klebsiella pneumoniae in the murine thigh infection model. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:4352. VIM-1 CMI 2 VIM-1 CMI 4 Kp S CMI 0,125 % T>CMI - 30 mg/kg/2h - 60 mg/kg/2h Reducción n en CFU - 30 mg/kg/2h - 60 mg/kg/2h 2,12 3,74 2,2 2,58 4,75 4,85

35 Hirch EB, et al. Detection and treatment options for Klebsiella pneumoniae carbapenemases (KPC): an emerging cause of multidrug- resistant infection. J Antimicrob Chemother patients revisados. Conclusión: : El tratamiento con aminoglicósidoes solos o en combinación n (75%), combinaciones con colistina (73%) y la tigeciclina (71%) se asociaron a tasas elevadas de éxito clínico. Por el contrario, la monoterapia con carbapenemas (40%) and colistina (14%) se asociaron a peores resultados clínicos

36 Daikos GL, et al Prospective observational study of the impact of VIM-1 1 metallo-betamase on the outcome of patients with Klebsiella pneumoniae bloodstream infections. Antimicrob Agents Chemother 2009;53: pacientes con K. pneumoniae productora de VIM Trat. empírico apropiado, 49 Trat. empírico inapropiado, 18 Combinaciones 12 imi o mero plus colistina o amino- glucosidos Mortalidad 1 / 12 (8,3%) Monoterapia 14 imi o mero 15 colistina 8 aminoglucosidos Mortalidad 10/37 (27%) Mortalidad 5/18 (27.8%)

37 Daikos GL, et al Carbapenemase-producing producing Klebsiella pneumoniae: when might we still consider treating witn carbapenems. Clin Microbiol Infect 2010;17: Monoterapia con carbapenema: 44 No monoterapia con carba: 138 CMI 4: 32 CMI=8: 5 CMI>8: 7 Carba (CMI 4) + amino o colistina o tige: 26 Otros: 112 Éxito clínico 69% Éxito clínico 60% Éxito clínico 29% Mortalidad 2 (8%) Mortalidad 46 (41%)

38 f % T>CMI de imipenem, meropenem y doripenem MIC Bolus (1 h) Infusion 3 h Infusion 4 h 0, , , ,5 7, ,5 17,5 7, ,5 17,5 %T>MIC (doses in g every 8 h)

39 f % T>CMI de ertapenem %T>MIC MIC 1 g / 24 h 2 g / 24 h 1 g / 12 h 0,125 0,25 0,

40 Conclusiones (III) En presencia de carbapenemasas, la magnitud de la respuesta microbiológica parece verse afectada negativamente a pesar del logro de las dianas farmacodinámica mica tradicionales de las carbapenemas, aunque se mantiene cierto grado de eficacia. - Los puntos de corte EUCAST contienen cierta incoherencia: sería a másm más s apropiado dejar 4 y 8 como I para mero y dori (T>CMI >40% con 1 g/6 h) y 4 para imipenem (T>CMI >40% con 0,5 g/6 h o 1 g/8 h). - Los puntos de corte CLSI actuales son conservadores, puesto que deses- timan la posibilidad de tratar organismos con una CMI de d e 4. - Los I deberían probablemente acompañarse arse de una nota, indicando la consideración n de asociar un segundo antibiótico tico activo - Sería a deseables dar una CMI exacta para que el clínico pueda refinar la dosificación n y forma de administración n del carbapenem

41 Quinolonas y Nal-R

42 Crump JA, et al Reevaluating fluoroquinolone breakpoints for Salmonella enterica serotype typhi and for non-typhi salmonellae. Clin Infect Dis 2003;37:75-81.

43 Parry CM, et al Antimicrobial resistance in typhoidal and nontyphpidal salmonellae. ae. Curr Opin Infect Dis 2008;21:

44 Parry CM, et al Antimicrobial resistance in typhoidal and nontyphpidal salmonellae. ae. Curr Opin Infect Dis 2008;21:

45 Wain J, et al Quinolone-resistant Salmonella typhy in Viet Nam: molecular basis of resistance and clinical response to treatment. Clin Infect Dis 1997;25:

46 Ruiz J, et al High prevalence of nalidixic acid resitant, ciprofloxacin susceptible phenotype among clinical isolates of Escherichia coli and other Enterobacteriaceae. eriaceae. Diagn Microbiol Infect Dis 2002;42:

47 UFC / g 10 7 estasis Quinolonas Relación n entre eficacia y ABC/CMI lisis máxima ABC/CMI Schentaj J. Ann Pharmacother 2003

48 Probabilidad de optimización n PK-PD PD con ciprofloxacino (ABC/CMI 125) en función n de la CMI 400 mg / 8 h iv (Cl Cr 30 ml/min) 400 mg / 12 h iv (Cl Cr <30 ml/min) 750 mg /12 vo CMI 0,25 H. influenzae M. catarrhalis Enterobacterias CMI = 0,5 P. aeruginosa CMI 1 P. aeruginosa Cocos gram + 100% 50% 10% Pickerill KE et al. Pharmacotherapy 2000;20:417

49 Probabilidad de optimización n PK-PD PD con levofloxacino (ABC/CMI 100 en plasma) en función n de la CMI Dosis en mg CMI 0,5 H. influenzae M. catarrhalis Enterobacterias 85% 95% 100% CMI = 1 P. aeruginosa (Cocos gram +) 25% 50% 75% Noreddin AM. Int J Antimicrob Agents 2004;24:479

50 Conclusiones (IV) Los puntos de corte para fluoroquinolonas, incluidos los EUCAST,, continúan siendo generosos. Mi preferencia personal sería a disponer de la CMI La detección n de la resistencia al nalidíxico identificaría a buena parte de las cepas de enterobacterias con sensibilidad disminuida a ciprofloxacino (pero no todas). Creo justificada su detección n cuando no pueda establecerse una CMI exacta (indicaría a la administración n de dosis máximas m de quinolonas). Estoy de acuerdo en reportar como R a fluoroquinolonas las Salmonella Nal-R. Para otras enterobacterias puede notificarse la consideración n de utilizar dosis máximas m tolerables, tratamiento combinado u optar por un antibiótico tico alternativo.

51 Estafilococos y vancomicina

52 Evidencia de la relación n entre CMI para vancomicina en S. aureus dentro del rango de sensibilidad y fracaso clínico Reference N method outcome breakpoint SakoulasJCM 2004 MoiseCID 2004 MoiseAACH 2007 HidayatAIM 2006 LodiseAACH 2008 Soriano CID 2008 MustaJCM 2009* Kullar R CID 2011 HaqueChest 2010 YoungYoonJAC 2010 Sheng-HsiangJAC CLSI CLSI CLSI E-test E-test E-test E-test E-test E-test Vitek CLSI Failure Failure Failure Failure Failure Mortality Mortality Failure Mortality Persistent bacteremia Mortality (PB) > 0.5 > 0.5 > 0.5 >1 >1 >1 >1 >1 >1 2 2 * Univariateanalysis

53 HSU DI, et al. Comparison of method-specific vancomycin MIC values and their predictability for treatment outcome of MRSA infections Int J Antimicrob Agents 2008; 32:

54 Hsu DI, et al. Comparison of method-specific vancomycin MIC values and their predictability for treatment outcome of MRSA infections Int J Antimicrob Agents 2008; 32:

55 Relación índices farmacodinámicos-eficacia micos-eficacia bacteriológica de la vancomicina frente a S. aureus sensible a meticilina en un modelo de infección n experimental en el ratón. 24-h h ABC/CMI Máxima actividad: 24-h h ABC/CMI 400 Cmáx/CMI T > CMI Ribak 400 MJ. CID 2006;42 (Suppl 1):s35

56 Predictores de evolución n favorable en pacientes con neumonía estafilocócica cica tratados con vancomicina Clínicamente evaluables n=53 Bacteriológicamente evaluables n=62 n = 21 ABC/CMI 345 n = 32 ABC/CMI >345 n = 51 ABC/CMI 886 n = 11 ABC/CMI >886 24% curación 78% curación 39% erradic. 91% erradic. 50% SAMR. 74% ingresados en UCI Moise PA et al. Am J Health-Syst Pharm 2000

57 Kullar R et al. Impact of vancomycin exposure on outcomes in patients with methicillin-resistant Staphylococcus aureus bateremia. Clin Infect Dis 2011; 52: Predictores independientes de fracaso (n=320) (reg. logística) - Endocarditis (OR 4,5; 2,2-9) - Adquisición n nosocomial (OR 2,2; 1,2-4) - Valle de vancomicina < 15 mg/l (OR 2; 1,2-3,2) - CMI por Etest > 1 mg/l (Or 1,5; 1,1-2,5) Análisis CART de factores asociados con mortalidad - ABC/CMI <421 (mortalidad 61%) frente a ABC/CMI 421 (mortalidad 49%)

58 Parámetros pk-pd pd de vancomicina en 62 de pacientes del Hospital Clínic ABC ABC / 0,5 = 800 ABC / 1 = 400 ABC / 1.5 = 266 ABC / 2 = g / 8 h 1 g / 12 h R 2 = 0,85; p=0.001 ABC / 0,5 = 1600 ABC / 1 = 800 ABC / 1.5 = 533 ABC / 2 = 400 0, , , , , , 0 0 C m i n a n t e s n i v e l e s

59 Cervera C, et al Influence of Methicillin Susceptibility and Vancomycin MIC on the Outcome of CoNS Infective Endocarditis (IE) ICAAC 2010 Group of treatment Nº Mortality rate (%) Multivariate analysis* Cloxacillin Vancomycin MIC ( ) Vancomycin MIC > ( ) * OR (95%CI)

60 Conclusiones (V) Puede ser comprensible, incluso normal, sentir aprecio por nuestros compañeros de antiguos revolcones, sean ideas, personas o cosas, pero en mi opinión n creo es clamorosa la evidencia de que algo no va bien cuando se utiliza la vancomicina para tratar infecciones graves por S. aureus oxa-r R como CMI > 1 mg/l Mi preferencia personal sería a disponer de la CMI por Etest de todos los S. aureus oxa-r Una CMI > 1 para S. aureus oxa-r, deberían acompañarse arse de un comentario que instara a la optimización n farmacodinámica mica de la vancomicina (y quiza a la consideración n de un tratamiento alternativo)

61 CMI fosfomicina

62 Falagas ME, et al Antimicrobial susceptibility of multidrug-resistant Gram negative bacteria to fosfomycin Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2008; 27: CIM50 CIM90 CIM50 30 cepas de Klebsiella pneumoniae productoras de BLEAs y MBL, 30 de Pseudomonas aeruginosa productoras de BLEAs y 30 de Acinetobacter baumannii

63 Endimiani A, et al In Vitro Activity of Fosfomycin against blakpc-containing Klebsiella pneumoniae Isolates, Including Those Nonsusceptible to Tigecycline and/or Colistin Antimicrob Agents Chemother 2010; 54:

64 Jourkhadar C, et al. Target site penetration of fosfomycin in critically ill patients. J Antimicrob Chemother 2003; 51: g IV. Estimado T>32 mg/l = 12 h T>64 mg/l = 8,5 h

65 Matzi V, et al. Extracelular concentrations of fosfomycin inlung tissue of septic patients. J Antimicrob Chemother 2010; 65: g dose

66 Conclusiones (VI) Suponiendo un %T>CMI de 100 como parámetro pk-pd pd óptimo de la fosfomicina, podrían considerarse sensibles las cepas con CMI 32 (dosis estándar 4 g/8 h u 8 g/12 h) e intermedias las cepas con CMI=64 (dosis 8 g/8 h)

67 Cotrimoxazol y enterococo

68 Wisell KT, et al. Trimethoprim and enterococci in urinary tract infections: new perspectives on an old issue. J Antimicrob Chemother 2008; 62: pacientes revisados con infección n urinaria - Eficacia microbiológica en 31 (82%) Dos pacientes con UTI desarrollaron bacteriemia durante el tratamiento de una cepa sensible. Un paciente desarrollo bacteriemia durante profilaxis

69 Greyson ML, et al. Failure of trimethoprim-sulfamethoxazole therapy in experimental enterococcal endocarditis. J Antimicrob Chemother 1990; 34: CMI 0,06. Duración tratamiento 4,7 días

70 Chenoweth CE, et al. Efficacy of ampicillin versus trimethorpimsulfamethozale in a mouse model of lethal enterococcal peritonitis. Antimicrob Agents Chemother 1990; 34:

71 Conclusiones (VII) E. faecalis y cotrimoxazol: - Paciente con infección n sistémica: mejor póngame p otra cosa - Paciente con UTI: no tiene nada mejor que poner en mi orina que su incertidumbre?