Tratamiento de enterobacterias resistentes a carbapenémicos. Hospital Clínico Regional de Concepción Facultad de Medicina Universidad de Concepción

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Ana María Zúñiga Peralta
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1 Tratamiento de enterobacterias resistentes a carbapenémicos Dr. Sergio Mella M. Hospital Clínico Regional de Concepción Facultad de Medicina Universidad de Concepción

2 Aumento de Resistencia bacteriana en bacilos Gram negativos v/s nuevos agentes antibacterianos ESBLs, incluyendo nuevos tipos CTX-M Amp-C, incluyendo aquellas presentes en plasmidios Carbapenemasas: KPC metalobetalactamasas: VIM, IMP; NDM OXA BGNPR Colistin* Tigeciclina* Giske, 2008: PDR would be an appropriate term for bacteria that are resistant to all authorized agents

3 Manejo de infecciones por BGNRC Colistin, pertenece a la familia de las polimixinas; polipéptidos; 5 compuestos diferentes, Colistin, Bacillus polymyxa subespecie colistinus Polimixinas A-E; B y E (colistin) son usados en la práctica clínica

4 Colistin Cambios en la permeabilidad bacteriana Fuerzas electrostáticas median la atracción entre la molécula y el LPS cargado negativamente Interacciones hidrofóbicas facilitan la inserción del antimicrobiano en la membrana lipídica Colistimetato de sodio (colistin metanosulfato) es la forma parenteral, excreción renal Ejerce una acción bactericida dependiente de la concentración con recrecimiento bacteriano

5 Colistin 360 mg de colistimetato equivalen a 150mg colistin base EEUU:2.5-5mg/kg/día cada 6 ó 12 h (Coly -Mycin M R ) Reino Unido: 4-6 mg/kg/día cada 8 h (Colomycin R ) 80 mg equivale U Ajuste según función renal Toxicidad: nefrotoxicidad (45%) y neurotoxicidad Mortalidad entre % en series clínicas Landman D. Clin Microb Rev. 2008;File T, ICAAC 2008; Falagas ME,2005; Kosmidis C, 2012; van Duin, 2011

6 Colistin en infecciones por bacilos Gram (-) multiresistentes 258 pacientes Dosis DE colistin Mortalidad (%) UI 38.6/ UI 27.8/ UI 21.7/19.5 Aumento de dosis se asoció en forma significativa con aumento de sobrevida Falagas M, Int J Antimicrob Agents, 2010

7 Colistin en infecciones por bacilos Gram (-) multiresistentes Evolución favorable monoterapia con colistin o su asociación a meropenem versus otras asociaciones (p=0.017) Neumonía (comparada con bacteriemia e infección intraabdominal) Edad y alteración función renal se asociaron a pobre pronóstico

8 Dosis de carga de colistin Dosis de carga: concentración plasmática de colistin x 2 x peso ideal (kg). Ej: 2 mg/l; peso ideal de 70 kg., dosis de carga: 2 x 2 x 70=280 mg CBA contenido en 672 mg 8,400,000 IU versus UI Kosmidis C, 2012 Miyakis S, 2011

9 Dosis de mantención diaria de Colistin: Concentración plasmática x (1.5 x CrCL + 30). CrCL=70 ml/min y concentración plasmática de 2 mg/l, dosis diaria es: 2 x (1.5 x )=270 mg CBA contenido en 648 mg colistimetato equivalente to 8,100,000 IU En la práctica: UI al día dividida cada 8-12 h

10 Colistin Sinergia entre colistin y otros agentes (sin resultados totalmente coincidentes) Combinaciones con carbapenémicos, tigeciclina, rifampicina, doxiciclina sobre CPKP Énfasis en dosis optimizadas (PK/PD) de carbapenémicos, particularmente en aislados con CMI de hasta 4 µg/ml Daikos GL, 2007

11 Eficacia de antimicrobianos sobre CPKP ( ) 234 pacientes: bacteriemia: 215 VIM: 132 aislados; KPC: 102 aislados Antibiótico N (%) Éxito (%) Colistin 64 (24.2) 35(54.7) Tigeciclina 8(4.7) 5(62.5) Aminoglucósido 16(6.8) 12(75) Carbapenémico 23(9.8) 18(78.3) Total 111(47.5) 70(63.1) Akova M, Clin Microb Infect 2012

12 Eficacia de antimicrobianos sobre CPKP Terapia combinada Antibiótico N (%) Éxito (%) 2 drogas activas (sc) 52 (22.2) 38 (73.1) 2 drogas activas (cc) 30 (12.8) 28 (93.3) Total 82 (35.0) 66 (80.5) Terapia inapropiada 41 (17.5) 23 (56.1) Tasa de éxito fue superior para la terapia combinada en comparación con monoterapia (p 0.01; OR 2.41; 95%CI ) Akova M, Clin Microb Infect 2012

13 Resistencia a colistin Colistin-resistant isolates of Klebsiella pneumoniae emerging in intensive care unit patients: first report of a multiclonal cluster. Antoniadou A. J Antimicrob Chemother 2007; 59:

14 Tigeciclina (Tygacil R ) Glicilciclina Estructuralmente corresponde a un derivado de minociclina Amplio espectro de actividad que incluye Cocos Gram positivos, bacilos Gram negativos y anaerobios Bacteriostático; bajas concentraciones en varios sitios anatómicos: plasma, orina, epitelio pulmonar Alerta sobre incremento riesgo de muerte Danziger LH. Ann Pharmacother 2007; Akova, 2012;

15 Tigeciclina Actividad in vitro de tigeciclina Bacilos Gram negativos CMI 90 TIG IMP P/T CTZ Klebsiella oxytoca <8 Klebsiella pneumoniae <8 K. pneumoniaeβlee (+) >32 Escherichia coli <8 Escherichia coliβlee (+) >128 >32 Danziger LH. Ann Pharmacother 2007

16 Tigeciclina Farmacocinética de tigeciclina Unión a proteínas: 71-89% Parámetro 100mg 50mg cada 12 (n=224) (n=103) C max (ug/ml) C max (ug/ml) AUC (ug h/ml) T 1/2 (h) Cl (L/h) V ss (L)

17 Tigeciclina Mayor parte del uso de la molécula no corresponde a las indicaciones aprobadas En Grecia hay una clara tendencia al aumento de resistencia a tigeciclina dentro de Enterobacterias resistentes a carbapenémicos: 15.4 % susceptibilidad 46.9 % susceptibilidad a Tigeciclina en RU Variación regional Considerar sitio de infección y en general como parte de terapia combinada

18 Aminoglucósidos Gentamicin es el aminoglucósido con la mayor actividad sobre Enterobacteriaceae productoras de KPC y VIM aac(6 )-I gene: amikacina, tobramicina, netilmicina 50 KPC, 70 % susceptibilidad a gentamicina v/s 24 % susceptible a amikacin Énfasis en terapia combinada; mayor utilidad en ITU

19 Otros antimicrobianos Aztreonam no es sustrato para MBLs (VIM, IMP and NDM), sin embargo, esos aislados habitualmente poseen BLEE Fosfomicina escasa experiencia clínica, rápido desarrollo de resistencia, monoterapia para ITU no complicadas

20 Conclusiones Sobre la base de la evidencia: Dosis elevadas de colistin asociada a dosis de carga Énfasis en terapia combinada con evaluación caso a caso A mediano plazo algunas alternativas: avibactam, plazomicina

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