Rosalba Vivas Tróchez Pediatra UdeA Especialista en Enfermedades Infecciosas CES Clínica Soma

Transcripción

1 Rosalba Vivas Tróchez Pediatra UdeA Especialista en Enfermedades Infecciosas CES Clínica Soma

2 Caso clínico Masculino, 9 meses. Exprematuro 33 semanas Síndrome de Currarino (Estenosis uretral, hidronefrosis, malformación anorectal, ausencia de cóccix) Lipomeningocele lumbosacro Colonizado por KPC en enero/2012 Ingresa en Agosto: ITU + EDA. Sin sepsis. Amikacina.

3 Caso clínico Urocultivo 30/08 = K. pneumoniae # 1 M. morganii Urocultivo 3/09 = K. pneumoniae # 1 Sin acceso venoso, pasan CVC el 2/09. El 9/09 febril, eritema y secreción por CVC Hemocultivos: Enterococo faecalis sensible K. pneumoniae # 2

4 Kpn No. 1 (Urocultivo) Kpn No. 2 (CVC) MHT positivo

5 Resistencia a Carbapenem no solo es KPC Serina Betalactamasas Grupo A NMC/IMI, SME (Cromosómicas) KPC, GES (Plasmídico) Enterobacteriaceas, Pseudomonas. Metalobetalactamasas Grupo B IMP, VIM, GIM, SIM, NDM Enterobacteriaceas Serina Betalactamasas Grupo D OXA Principalmente Acinetobacter y Pseudomonas Pediatr Infect Dis J 2010;29: 68 70

6 Resistencia a Carbapenem en ausencia de carbapenemasas Betalactamasas con actividad reducida (AmpC, BLEE del tipo CTX-M) Pérdida de porinas (Imipenem > Meropenem) Bombas de eflujo (Ertapenem Meropenem Imipenem) Combinaciones BLEE/AmpC + Porinas / Eflujo Afectación de otros Abs no Betalactámicos (FQ, Aminog, TC)

7 Definición CDC 2012 CRE: enterobacteriaceae que son NO susceptbiles (I ó R a carbapenémico). Con una MIC 4 mcg/ml para doripenem, imipenem ó meropenem, o 2 mcg/ml para ertapenem) CP-CRE: Enterobacteria resistente a carbapenem por producción de carbapenemasas

8 Epidemiología Adultos: 4,8% de IAAS por E. coli y hasta 10% de por Kpn En niños la frecuencia va en aumento 6 estudios que incluyen 63 niños ( ) 87% hospitalización mayor a 48h Promedio estancia antes de aparición de CRE = 16 días 53% UCI neonatal o pediátrica, 92% enfermedad subyacente (pulmonar, RNPT, oncológico, cardiaco, ECN) 51% inmunosupresores, 43% historia de procedimiento Qx. 90% historia de CVC, 97% Uso antibióticos previos Healthcare Epidemiology CID 2012:55

9 Epidemiología (n = 63) 34% 31% 28% 30% Sangre, 25% orina, 19% TGI, 17% TR NDM 36% - KPC 34% - VIM 23% 47 aislamientos (76%) otro tipo Betalactamasa 71% AmpC 39% BLEE 25% BLEE + AmpC Enterobacter Klebsiella E. coli HEALTHCARE EPIDEMIOLOGY CID 2012:55 (15 September)

10 En niños y en Colombia

11 Epidemiología Colombia Estudio descriptivo-retrospectivo HPTU Niños menores de 15 años: 89 pacientes Abril 2008 a julio 2013 Colonizados e infectados Excluidos los que estaban colonizados por otros microorganismos MDR Pediatr Infect Dis J 2016;35:

12 Pediatr Infect Dis J 2016;35:

13 Sitios de infección Pediatr Infect Dis J 2016;35:

14 Desenlaces

15 Factores de riesgo para infección Entre 464 pacientes colonizados TGI Procedimiento invasivo previo Diabetes mellitus Tumor sólido Traqueostomía Catéter urinario Exposición a penicilina antipseudomonas Borer A y col. Am J Infect Control 40(5), (2012)

16 Que hacer con un paciente colonizado que se infecta? Sospecha de infección bacteriana seria Revisar Antibiograma de germen colonizante Antibioticoterapia empírica amplio espectro Descalar según cultivos Healthcare Epidemiology CID 2012:55

17 Qué antibiótico elegir? ATB 1a línea altas dosis (meropenem) MIC > 8 Dosis tóxica para llegar a Un PK/PD exitoso 2a línea ATB al cual es sensible (Colistina, tigeciclina, fosfo, genta) PK/PD y dosis adecuada?? toxicidad 1a + 2a línea Sinergismo Petrosillo y col Expert Rev. Anti Infect. Ther. 11(2), (2013)

18 Mejor opción: terapia combinada (CII) Daikos y col: 205 pacientes con bacteriemia por KPC Mortalidad a 30 días: Monoterapia 44% Terapia combinada 27,2% Esquema con carbapenem 19.3% Esquema sin carbapenem 30.6% Daikos Gl y col AAC 2014; 58:2322

19 Terapia combinada 41 casos de bacteriemia por Kp- KPC Mediana del Apache II: 20 ( enf moderada grave) Terapia combinada asociada con sobrevida Mortalidad a 28 días: 13,3% terapia combinada vs 57.8% en monoterapia p=0.01 Combinación más usada: colistina ó polimixina B ó tigeciclina + Carbapenem. Mortalidad de este grupo 12,5%% Monoterapia con polimixinas o tigecicilina mortalidad 66,7% Qureshi ZA y col. Antimicrob Agents Chemother.2012;56:

20 Ref Regimen n Patógenos Desenlaces Kontopidou CMI 2014 Monoterapia (colistina, AG, tige) vs combinación 127 Klebsiella Mortalidad colistina 23.1%; AG 22.7%, tige 31%, tige +AG 18% Colistina + AG 11% Colistina+ tigeciclina 44% Qureshi ZA CMI 2012 Mono vs combinada (colistina o tige + carbapenem) 41 Klebsiella KPC (UCI) Mortalidad 66.7% vs 12.5% Tumbaerello CID 2012 Monoterapia vs combinaciòn 125 Klebsiella KPC Mortalidad 54,3% vs 34,1% Zarkotou O,CID 2011 Batirel A EJCID 2014 Daikos AAC 2014 Durante- Mangoni E,CID 2013 Monoterapia vs colistina+tigeciclina o tige + genta Colistina sola n=36 vs combinada n=214 Colistina sola n=37 vs combinada con carbapenem o AG n=12 Colisitina sola vs combinada con rifampicina 53 Klebsiella KPC Mortalidad 47% vs 0% 250 XDR A. baumannii Mortalidad 72% vs 52% cura microbiológica 56 vs 80% 67 Klebsiella MBL Mortalidad 27 % vs 8,3% 210 XDR A baumannii Cura microbiológica 45 vs 61% Basetti CO, Critical Care 2016

21 Tumbarello y col. Clinical Infectious Diseases 2012;55(7):943 50

22 Tumbarello y col. Clinical Infectious Diseases 2012;55(7):943 50

23 Dosis de carga Optimizar PK/PD Lograr exposicón al fármaco mucho antes de alcanzar estado estable (2-3 d) Disminuir la probabilidad de emergencia de Resistencia Garantizar una primera dosis alta cuando el inóculo también es alto Pacientes criticos, sépticos tienen > VD Dosis de carga: no se ajusta a Fn renal

24 Antibióticos disponibles

25 Antibióticos para el manejo de infecciones por CRE

26 Antibióticos para el manejo de infecciones por CRE

27 Carbapenems Doripenem, IMP, meropenem Siguen siendo importantes en tratamiento de IAAS en pacientes inmunocomprometidos Distribuyen ampliamente en pulmón, sangre, orina SNC En niños seguimos con meropenem Dosis maxima 120 mg/kg/dia en 3 dosis Doripenem ya tiene estudios de PK/PD pero aun no ha sido aprobado para su uso en niños

28 Optimizar PK/PD

29 Optimizar PK/PD

30 Esquemas con carbapenems La respuesta clínica de la combinación tigeciclina colistina para tratar CRE, es mayor cuando se incluye meropenem Sobrevida 87% con MICs meropenem < 4 75% con MICs = 8 mg/l 65% con MICs > 16 mg/l Agregar meropenem si MIC <= 8 mg/ml Algunos expertos MIC = 16 mg/ml Tumbarello M, y col. Clin. Infect. Dis. 55(7), (2012).

31 Polipéptido, antibiótico de membrana Desde 1950 Colistina Es un antibiótico concentración dependiente Activo frente a K. pneumoniae KPC y otras CRE NO tiene actividad frente a: Proteuss pp, Providencia, Burkholderia cepacia y Serratia marcescens Resistencia ya descrita y en aumento

32 Colistina Colistina sulfato: via oral ó tópica Colistimetato sódico: Uso parenteral, inhalado, intratecal,intraventricular Dosis óptima? no hay estudios de PK/PD en niños Algunos estudios: mg/kg/día en 2 dosis. Laboratorio que manufactura: 1,25-5 mg/kg/dosis c/12 h Efecto adverso: neurotoxicidad y nefrotoxicidad (0-14%) Menor nefrotoxicidad que en adultos ( %) Karli et al. Annals of Clinical Microbiology and Antimicrobials 2013, 12:32

33 Colisitina Kapoor y col. Pediatric Critical Care Medicine

34 Dosis de polimixinas CrCL >80 CrCL CrCL < 30 Anúrico Polimixina B 1,5-2,5 mg/kg/d (en dos dosis) 2,5 mg/kg Dosis Carga Sigue 1,5 mg/kg/d (DUD) 2,5 mg/kg Carga Sigue 1-1,5 mg/kg C/2-3 d 2,5 mg/kg Crga Sigue 1 mg/kg c/5-7 d Colistina 5 mg/kg/d (en dos dosis) Niños mg/kg/d 3 mg/kg/d Carga 2,5-3 mg/kg/d (en 2 dosis) 3 mg/kg Carga Sigue 2,5 mg/kg/d en 2 dosis 2,5 mg/kg Carga sigue 1,5 mg/kg C/36 horas Lee SY, Kuti JL, Nicolaau DP. Connecticut Medicine 2006; 70 (1): 25-28

35 CLSI 2017 Enterobacteriacea Pseudomonas aeruginosa

36 Tigeciclina Glicilciclina Bacteriostático Sin estudios de PK/PD en niños Baja f AUC:MIC por un Vd (acumula en tejidos ) Descrito su uso compasivo en muchas series Nunca monoterapia Iosifidis E y col. Journal of the Pediatric Infectious Diseases Society 2017;6(2):123 8

37 Hospital En Grecia 13 niños (2,5 a 14 años) IAAS: 5 bacteremias, 6 neumonías, 3 otras infecciones Todos los aislamientos fueron XDR (excepto 1) Dosis carga ( mg/kg) Manten: mg/kg q12 h Combinado con: colistina 85% y AG 62% Iosifidis E y col. Journal of the Pediatric Infectious Diseases Society 2017;6(2):123 8

38 No hubo eventos adversos graves Mortalidad: Bacteriemia 86% Infecciones no bacteriémicas: 24% (P =.009) Iosifidis E y col. Journal of the Pediatric Infectious Diseases Society 2017;6(2):123 8

39 Fosfomicina Batcericida Tiempo dependiente Via oral en infección urinaria Logra altas concentraciones en orina, plasma, pulmón, LCR Bajo riesgo de nefrotoxicidad Hipokalemia reportada hasta en 26% de los pacientes que reciben fosfomicina Poca experiencia en pediatria

40

41 Modificación guiada por antibiograma Petrosillo y col. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 11(2), (2013)

42 Nuevos antibióticos

43 Ceftazidime Avibactam Avibactam: inhibidor de betalactamasa sintético. Inhibe BLEA: TEM,SHV,CTX-M, K pneumoniae KPC, AmpC, y OXA-48. Inactiva contra las metalobetalactamasas, sobreproducción de bombas de eflujo o mutaciones en las porinas Mejora la actividad de ceftazidime vs P aeruginosa ( reduce MIC 4 veces)

44 Ceftazidime avibactam FDA En mayores de 18 años para IIAc e ITUc, desde Costo de 332 dólares x ampolla

45 Actividad in vitro comparativa Enzima Clase Sustrato Inhibido x tazobactam TEM-1 y 2, SHV-1 TEM-3,SHV- 2,CTX-M 14 A A Penicilinas, cefalosproinas 1a 2a Cefas espectro extendido KPC-2 y 3 A Amplio espectro+carbape nems IMP-1,NDM- 1VIM-1 B MetaloB Amplio espectro+carbape n, NO aztreonam AmpC C cefalosporinas Altas concentraciones OXA-48 D Carbap NO SI SI SI NO NO Duin D, R Bonomo.CID In press Inhibida x avibactam SI SI SI NO SI

46 Como prevenir su aparición Uso racional de antibióticos Ab adecuado, dosis adecuada, tiempo adecuado Restricción Abs (Carbapenem, Piptazo, C3G, Quinolonas) Deescalamiento (Antibiotic stewardship) Higiene de manos. Medidas Estándar y aislamientos Control de dispositivos invasivos Cohortizacion de pacientes, vigilancia HEALTHCARE EPIDEMIOLOGY CID 2012:55 (15 September)

47 Gracias por su atención