Bacilos Gram negativos prevención y manejo. Dr. Sergio Mella M Unidad de Infectología Hospital Clínico Regional de Concepción

Transcripción

1 Bacilos Gram negativos prevención y manejo Dr. Sergio Mella M Unidad de Infectología Hospital Clínico Regional de Concepción

2 Nuevos antibióticos Aumento de cobertura sobre patógenos respiratorios Nuevos fármacos sobre Gram positivos resistentes y cefalosporinas con acción sobre MRSA

3 Nuevos antibióticos Descripción creciente de toxicidad, particularmente a nivel hepático con algunas quinolonas y telitromicina Escasas alternativas sobre bacilos Gram negativos resistentes a carbapenémicos Giske CG. Antimicrob. Agents Chemother :

4 Contexto actual para el desarrollo de nuevos fármacos Mayor rentabilidad tratamientos de por vida en las enfermedades crónicas: diabetes mellitus, hipertensión, hipercolesterolemia, demencia, artritis, etc. Menor rentabilidad quimioterapia antibacteriana moderna cursos cortos de notable eficacia Spellbarg B. Clinical Infectious Diseases 2004; 38:

5 Aumento de Resistencia bacteriana en bacilos Gram negativos en comparación con nuevos agentes antibacterianos ESBLs, incluyendo nuevos tipos CTX-M, PER, OXA, VIM, etc. Amp-C, incluyendo aquellas presentes en plasmidios Carbapenemasas: KPC, metalobetalactamasas BGNPR Colistin* Tigeciclina* Doripenem

6 Definiciones BGN panresistente: No susceptibles a los siguientes antibióticos Cefalosporinas antipseudomónicas Carbapenémicos antipseudomónicos Piperacilina-tazobactam Ciprofloxacina-levofloxacina Paterson DL & Doi Y. Clin Infect Dis:45;

7 Definiciones Extreme Drug Resistance (XDR) BGN: No susceptibles a: Cefalosporinas antipseudomónicas Carbapenémicos antipseudomónicos Piperacilina - tazobactam Ciprofloxacina levofloxacina Aminoglucósidos Tigeciclina Polimixinas Paterson DL & Doi Y. Clin Infect Dis:45;

8 Definiciones Semantically, PDR would be an appropriate term for bacteria that are resistant to all authorized agents Giske CG. Antimicrob Agents Chemother :

9 Definiciones An alternative option would therefore be to use the term "extensively drug-resistant" (XDR) for gram-negative bacilli resistant to all authorized agents except tigecycline and the polymyxins, whereas PDR would be restricted to application to truly PDR bacteria. Attempts to reach an international consensus on definitions should be made Giske CG. Antimicrob. Agents Chemother :

10 Estrategia actual de manejo de infecciones graves por BGNMR Uso de carbapenémicos como terapia inicial empírica y luego desescalamiento Antibióticos de elección para el tratamiento de infecciones producidas por bacilos Gram negativos resistentes a cefalosporinas de tercera generación: carbapenémicos Tumbarello et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51:

11 Además: Consenso en la literatura que la descripción de BGN resistentes a cefalosporinas de tercera generación se ha asociado particularmente al sobreuso de estas moléculas y quinolonas Medeiros AA. Clin Infect Dis. 1997;24:S19-45 Mroczkowska M. Antimicrob Agents Chemother. 2008;52:

12 Neumonía comunitaria Inpatients, non-icu treatment A respiratory fluoroquinolone (strong recommendation; level I evidence) A b-lactam plus a macrolide (strong recommendation; level I evidence) Inpatients, ICU treatment A b-lactam plus either azithromycin (level II evidence) or a respiratory fluoroquinolone (level I evidence) (strong recommendation) (for penicillin - allergic patients, a respiratory fluoroquinolone and aztreonam are recommended) A b-lactam: cefotaxime, ceftriaxone, or ampicillin - sulbactam Clin Infect Dis 2007;44(Suppl 2):S27 72

13 Infección intraabdominal Table 1. Recommended agents for treatment of community-acquired complicated intra-abdominal infections. Third/fourth-generation cephalosporin (cefotaxime,ceftriaxone, ceftizoxime, ceftazidime, cefepime) plus metronidazole Ciprofloxacin in combination with metronidazol Imipenem, meropenem Pip/Tazo Clinical Infectious Diseases 2003, 37:

14 Pielonefritis aguda Many physicians administer a single parenteral dose of antimicrobial (ceftriaxone, gentamicin, or a fluoroquinolone) before initiating oral therapy [75, 79] (B,III). We recommend use of a parenteral fluoroquinolone, an aminoglycoside with or without ampicillin, or an extended spectrum cephalosporin with or without an aminoglycoside(b,iii) Clinical Infectious Diseases 1999;29:745 58

15 Infección de piel y partes blandas Table 4. Antimicrobial Treatment for a Usual Case of Cellulitis Initial Treatment Cefazolin, 1.0 g intravenously every 6 8 hr or Nafcillin, 1.0 or 1.5 g intravenously every 4 6 hr or Ceftriaxone, 1.0 g intravenously every 24 hr or Cefazolin, 2.0 g intravenously once daily, plus probenecid (1.0 g orally once daily) Ceftriaxone has the advantage of allowing early discharge home with intravenous doses of 1.0 g daily N Engl J Med 2004;350:

16 Otras situaciones Intentos de uso de cefalosporinas de tercera generación en profilaxis quirúrgica Amplia espectro de otras infecciones: endocarditis infecciosa, infecciones SNC distintas a MBA, Infecciones cervicofaciales, infecciones gonocócicas, etc.

17 El uso masivo de cefalosporinas de tercera generación ha promovido el desarrollo de resistencia Ceftriaxona Propiedades microbiológicas, farmacocinéticas, seguridad Presión selectiva ESBLs Amp-C VRE Clostridium difficile Dancer S J. J Antimicrob Chemother 2001; 48:

18 Resultado final Sobreuso de cefalosporinas de tercera generación, aumento del uso de carbapenémicos, descripción de bacilos gram negativos resistentes a carbapenémicos El grupo de mayor importancia: Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii E. coli y K. pneumoniae

19 Estrategias para controlar la resistencia a antibióticos en el hospital Hospital Uso apropiado de antibióticos Regional Nacional Programa estricto de control de infección Internacional Song JH, ICAAC, 2002

20 Programa estricto de control de infecciones

21 Programa estricto de control de infecciones Estudio de susceptibilidad a carbapenémicos en todos los BGN Realizar test fenotípicos buscando producción de carbapenemasas Identificar pacientes colonizados de alto riesgo Epidemiología molecular

22 Programa estricto de control de infecciones Precauciones de contacto para pacientes con BGNRC Incrementar higiene de manos Adecuada desinfección ambiental Paterson DL & Doi Y. Clin Infect Dis:45;

23 Uso apropiado de antibióticos We concluded that there were evident differences among antibiotics in the likelihood that their use would allow emergence of resistance in P. aeruginosa. Ceftazidime was associated with the lowest risk, and imipenem had the highest risk. Carmeli Y. Antimicrob Agents Chemother 1999 Among the variables investigated, imipenem consumption was identified as the major factor associated with both carbapenem and beta-lactam resistance in endemic P. aeruginosa. Lepper PM Antimicrob Agents Chemother Sólo usar un carbapenémico en infecciones producidas por Pseudomonas aeruginosa cuando el aislado sea resistente a las otras alternativas terapéuticas

24 Manejo de infecciones por BGNRC Colistin, pertenece a la familia de las polimixinas Polimixinas antibióticos polipéptidos; 5 compuestos diferentes, Polimixinas A-E Polimixina B y E (colistin) son usados en la práctica clínica

25 Colistin Colistin, Bacillus polymyxa subespecie colistinus Su uso se discontinúo en los ochenta por nefrotoxicidad Produce cambios en la permeabilidad bacteriana Colistimetato de sodio (colistin metanosulfato) es la forma parenteral, excreción renal

26 Colistin Ejerce una acción bactericida dependiente de la concentración con recrecimiento bacteriano Actividad sobre Acinetobacter sp., Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella sp., E. coli, Citrobacter sp. Stenotrophomonas sp. Indicación infecciones producidas por BGN resistentes a carbapenémicos

27 Colistin 360 mg de colistimetato equivalen a 150mg colistin base EEUU:2.5-5mg/kg/día cada 6 ó 12 h (Coly - Mycin M R ) Reino Unido: 4-6 mg/kg/día cada 8 h (Colomycin R ) 80 mg equivale U Ajuste según función renal Toxicidad: nefrotoxicidad y neurotoxicidad Falagas ME & Kasiakou SK. Clin Infect Dis. 2005; 40:

28 Colistin Falta información sistemática y aceptada internacionalmente sobre aspectos farmacocinéticos Sinergia entre colistin y rifampicina sobre A. baumannii y P. aeruginosa Mortalidad entre % en series clínicas Landman D. Clin Microb Rev. 2008; 21:

29 Nuevos antibióticos Colistin-resistant isolates of Klebsiella pneumoniae emerging in intensive care unit patients: first report of a multiclonal cluster. Antoniadou A. J Antimicrob Chemother 2007; 59:

30 Tigeciclina (Tygacil R, Wyeth Pharmaceuticals) GAR-936 Glicilciclina Estructuralmente corresponde al derivado 9- t - butilglicilamido de minociclina Amplio espectro de actividad que incluye Cocos Gram positivos, bacilos Gram negativos y anaerobios Bacteriostático Se une a la subunidad 30S del ribosoma y bloquea la entrada del aminoacil -t- ARN al sitio A del ribosoma Danziger LH. Ann Pharmacother 2007

31 Tigeciclina Actividad in vitro de tigeciclina Bacilos Gram negativos CMI 90 TIG IMP P/T CTZ Acinetobacter baumannii >32 Serratia marcescens <8 Enterobacter cloacae >32 Escherichia coli <8 Escherichia coli βlee (+) >128 >32 Danziger LH. Ann Pharmacother 2007

32 Tigeciclina Actividad in vitro de tigeciclina Bacilos Gram negativos CMI 90 TIG IMP P/T CTZ Klebsiella oxytoca <8 Klebsiella pneumoniae <8 K. pneumoniaeβlee (+) >32 Pseudomonas aeruginosa > Proteus mirabilis <1 S. maltophilia 2 >8 >64 >16 Danziger LH. Ann Pharmacother 2007

33 Tigeciclina Resistencia Tigeciclina es un pobre sustrato para las bombas de eflujo específicas para tetraciclina Se une a ribosomas que han sido modificados por la proteína Tet (M) Sobreexpresión de bombas de eflujo multidrogas: MexXY y Acr AB, reducen la susceptibilidad a tigeciclina (P. aeruginosa y Proteus spp.) Hirata et al. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:

34 Tigeciclina Farmacocinética de tigeciclina Unión a proteínas: 71-89% Parámetro 100mg 50mg cada 12 (n=224) (n=103) C max (ug/ml) C max (ug/ml) AUC (ug h/ml) T 1/2 (h) Cl (L/h) V ss (L)

35 Tigeciclina Ensayos clínicos: Los dos más importantes: The efficacy and safety of tigecycline in the treatment of skin and skin-structure infections: results of double-blind phase 3 comparison studies with vancomycin- aztreonam Ellis - Grosse EJ et al. Clin Infect Dis 2005;41:S Respuesta clínica: 86.5% vs 88.6% (p=0.4233) Tigeciclina: Aumento de naúseas y vómitos Vancomicina: rash y alza de transaminasas

36 Tigeciclina Ensayos clínicos: Los dos más importantes: The efficacy and safety of tigecycline for the treatment of complicated intra-abdominal infections: analysis of pooled clinical trail data Babinchak T. Clin Infect Dis 2005; 41: S Microbiológico: 86.1% versus 86.2% Clínico: 80.2 versus 81.5 No hubo diferencias significativas en RAM

37 Tigeciclina Peleg AY et al. Acinetobacter baumannii bloodstream infection while receiving tigecycline: a cautionary report. J Antimicrob Chemother. 2007; 59: Anthony KB, et al. Clinical infect Dis. 2008; 46:

38 Tigeciclina Reid GE et al. Pharmacotherapy 2007; 27: Schafer JJ et al.. Pharmacotherapy 2007; 27: Daly MW et al. Pharmacotherapy 2007;27:

39 Tigeciclina En países como el nuestro dónde debe enfatizarse el rol de este agente? Infecciones por A. baumannii pan resistente Pacientes con infecciones BGN βlee (+) intolerantes al uso de carbapenémicos

40 En este contexto: Discutir en forma multidisciplinaria sobre las indicaciones sugeridas para nuevos antibióticos de acuerdo a la realidad de nuestro medio Volver a mirar con mayor énfasis educación, políticas de uso de antibióticos en la comunidad y a nivel hospitalario

41 Especial atención a la utilidad que todavía tienen otros antibióticos en vez de cefalosporinas de tercera generación en el tratamiento de una serie de infecciones: Penicilinas de reducido y amplio espectro Inhibidores de B-lactamasas Aminoglucósidos-aminociclitoles Cotrimoxazol, nitrofuranos

42 Implementar una política hospitalaria de terapia de desescalamiento Fundamental importancia en la acción coordinada de equipo de control de infecciones con un equipo de control de uso de antibióticos