2- ANTIBIOTICOS BETA-LACTAMICOS: CEFALOSPORINAS

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1 2- ANTIBIOTICOS BETA-LACTAMICOS: CEFALOSPORINAS a-generalidades: El anillo beta-lactámico de las Cefalosporinas está unido a un anillo dihidrotiazida cuyo efecto consiste en conferirle mayor resistencia a la acción de las beta-lactamasas que las penicilinas originales. Esta estructura química semisintética le otorga a la molécula mayor plasticidad para que los investigadores hagan las correspondientes modificaciones. Por ello la familia de las cefalosporinas es muy rica en cuanto a la cantidad de compuestos existentes, todos con características diferenciales. Las cefalosporinas en general exhiben una mayor resistencia a la acción de las betalactamasas, una mayor afinidad con los receptores (PBP) de la pared celular y una mayor capacidad para atravesar y penetrar las paredes celulares bacterianas. Al igual que la mayoría de los beta-lactámicos poseen vida media corta (1-2 horas), se excretan por orina, son Bactericidas, relativamente poco tóxicas y presentan menos problemas anafilácticos que las penicilinas. Se las clasifica por el orden cronológico en el que han ido apareciendo desde 1975 agrupándolas en generaciones, las cuales han aportado nuevos compuestos que agregan valor y características mejoradas sin perder las ventajas que otorgaron las anteriores. Las diferencias dentro de las generaciones son sutiles pero muy importantes y una buena comprensión de ellas determinará nuestra elección terapéutica. Las cefalosporinas de primera generación fueron introducidas para combatir infecciones provocadas por Estafilococos resistentes a las penicilinas, con la ventaja de poseer una relativa mayor eficacia contra bacterias gramnegativas. A medida que se han ido descubriendo nuevos componentes de esta familia de antibióticos, han mejorado en cuanto a su resistencia a las beta-lactamasas, propias de las bacterias gramnegativas transformándose en fármacos con buena eficacia sobre estas, perdiendo a su vez algo de efectividad contra las bacterias grampositivas. Al igual que sus antecesoras (las penicilinas), las cefalosporinas son muy seguras aunque pueden presentarse efectos adversos de tipo individual como la disminución de la protrombina o anormalidades plaquetarias responsables de cuadros hemorrágicos; más comunes en las de tercera y cuarta generación. En ocasiones pueden presentarse reacciones alérgicas pero con mucha menor frecuencia que con las penicilinas. La cefalotina puede ocasionar algún tipo de trastorno renal reversible con incremento de la creatininuria.

2 b-clasificación: Se las agrupa, hasta la actualidad, en cuatro generaciones de cefalosporinas. Los rasgos que caracterizan a cada generación son: PRIMERA GENERACION: Actividad bactericida contra grampositivas, eficaces contra algunas gramnegativas, administradas por vía parenteral (EV, IM, SC) y en ocasiones oral. SEGUNDA GENERACION: Actividad bactericida contra grampositivas y gramnegativas, pudiéndose administrar por todas las vías. TERCERA GENERACION: Actividad bactericida contra grampositivas pero muy potentes contra gramnegativas, de administración parenteral en la mayoría de los casos con algunas excepciones por vía oral CUARTA GENERACION: Potente acción bactericida contra gramnegativas y grampositivas, de administración parenteral. Para un mejor conocimiento de las cefalosporinas recurrimos a la tabla de (Williams y Sise, 1987), quienes las clasificaron, no solo por la generación a la que pertenecen sino también por sus características compartidas.

3 Tabla N 2. Clasificación de las Cefalosporinas en grupos y generaciones basadas en su actividad antibacteriana y vía de administración. (Williams y Wise, 1987) GENERACION CARACTERISTICAS ANTIBIOTICO PRIMERA GENERACION PARENTERALES: resistentes a las beta-lactamasas de Estafilococos; pero sensibles a las de las Enterobacteriaceae. Moderada eficacia contra Gramnegativas CEFACETRIL CEFALORIDINA CEFALOTINA CEFAZOLINA CEFAPIRINA SEGUNDA GENERACION TERCERA GENERACION CUARTA GENERACION ORALES: resistentes a las betalactamasas de Estafilococos; pero sensibles a las de las Enterobacteriaceae. Moderada eficacia contra Gramnegativas. PARENTERALES Y ORALES: resistentes a las betalactamasa de diferentes bacterias G+ y G-; actividad moderada contra gramnegativas. PARENTERALES: resistentes a betalactamasa; actividad antibacteriana elevada ORALES: resistentes a betalactamasa; actividad antibacteriana elevada PARENTERALES: resistentes a betalactamasa; efectivas contra Pseudomonas aeruginosa PARENTERALES: resistentes a betalactamasas de estafilococos, Enterobacterias y Pseudomonas; elevada actividad antibacteriana. CEFALEXINA CEFADROXIL CEFADRINA CEFUROXIMA CEFACLOR CEFOXITINA CEFAMANDOL CEFOTETAN CEFOVECIN CEFTRIAZONA CEFTIOFUR CEFOTAXIMA CEFIXIMA CEFATAMET CEFPODOXIME CEFOPERAZONA CEFTAZIDIMA CEFSULODINA CEFEPIMA CEFPIROMA CEFQUINONA

4 CARACTERISTICAS DE LA CEFALEXINA : Comparten las características antibacterianas del grupo 1 y sin lugar a dudas la cefalexina es hoy uno de los antibióticos más utilizados en la clínica de pequeños animales. Ambos compuestos derivados de la Cefalosporina C producida por el Cephalosporium acremonium, presentan características muy similares. El cefadroxil está aprobado para su uso en animales en tanto que la cefalexina originariamente estaba destinada al uso en seres humanos. Presentan tanta similitud en cuanto a su potencia antibacteriana, espectro de acción, farmacocinética y farmacodinamia, que nos permite estudiarlas juntas en este capítulo. Actividad antimicrobiana Rango de eficacia de la cefalexina y el cefadroxil 2 ug./ml 4 ug./ml 8 ug./ml 16 ug./ml 32 ug./ml Bacterias muy susceptibles: (CIM < 4 ug. /ml) aerobios grampositivos: Staphylococcus intermedius, Staphylococcus aureus, Streptococcus spp., Corynebacterium spp. Erysipelothrix rhusiopathiae y Listeria monocytogenes, anaerobios grampositivos: la mayoría de los Clostridium spp., Fusobacterium spp., Actinomyces spp., Bacillus spp. algunos anaerobios gramnegativos: Bacteroides spp., aerobios gramnegativos como Haemophilus spp. y Pasteurella spp. Bacterias medianamente susceptibles: (CIM < 8 16 ug. /Ml) Escherichia coli, Proteus spp., Salmonella spp., Klebsiella spp., Actinobacillus spp., Brucella spp. Bacterias resistentes: (CIM > 32 ug. /ml) Bacteroides fragilis, Bordetella bronchiseptica, Campylobacter spp., Citrobacter spp., Enterobacter spp., Enterococcus spp., Nocardia spp., Pseudomonas aeruginosa y Serratia spp.

5 Propiedades farmacocinéticas: Se absorben con rapidez y en su totalidad luego de la administración oral en monogástricos; sin ser afectados por la presencia o ausencia de alimento en el estomago. Se distribuyen ampliamente por los líquidos extracelulares, tejidos y al igual que las cefalosporinas parenterales, presentan dificultad para atravesar membranas celulares y barrera hematoencefalica. Poseen una vida media corta, de menos de 1 hora, exceptuando el cefadroxil que presenta una vida media más prolongada en caninos. Se excretan inalteradas por la orina lo que las hace interesantes para combatir infecciones urinarias. Uso clínico en perros y gatos: La cefalexina es uno de los antibióticos más utilizados en perros y gatos, se la utiliza en infecciones provocadas por estreptococos y estafilococos, también con menor frecuencia en infecciones ocasionadas por gérmenes anaeróbicos. La cefalexina es el antibiótico junto al cefadroxil de mejor performance en las piodermitis caninas superficiales y profundas, sobretodo en estas últimas. Es utilizada en forunculosis, abscesos, heridas infectadas. También fue muy utilizada en infecciones urinarias, hoy ha sido reemplazada por las fluoroquinolonas para esta indicación. En infecciones de las vías respiratorias superiores así como también de bronquios y pulmones se manifiesta como muy efectiva. El uso prolongado en el tratamiento de la pioderma canina, de 30 días en las superficiales o de 60 a 90 días en el caso de las piodermas profundas da muy buenos resultados terapéuticos; a pesar de ello recomendamos la rotación antibacteriana ante los casos recurrentes tan frecuentes en esta enfermedad para evitar la resistencia y preservar este antibiótico como una herramienta fundamental para la clínica diaria.

6 CEFALEXINA Farmacodinamia Las bacterias que son inhibidas con concentraciones menores o iguales a 8 ug/ml son consideradas sensibles, aquellas que requieren 16 ug/ml las consideramos de mediana susceptibilidad, mientras que las que necesitan para inhibirse 32 ug/ ml o más poseen resistencia de tipo natural o adquirida. Rango de eficacia de la cefalexina: 2 ug/ml 4 ug/ml 8 ug/ml 16 ug/ml 32 ug/ml PATOGENO CIM 50 CIM 90 EFICACIA Staphylococcus intermedius < 0,25 ug/ml < 2 ug/ml. Muy Buena Streptococcus spp. 0,12 ug/ml <2 ug/ml. Muy Buena Salmonella spp. 4 ug/m >16 ug/ml Poco Pseudomonas aeruginosa s/d 128 ug/ml NO Proteus mirabilis 4 ug/ml 16 ug/ml Buena Pasteurella multocida 0,12 ug/m <2 ug/ml. Muy Buena

7 Klebsiella pneumoniae 2 ug/ml 16 ug/ml Moderada eficacia Escherichia coli 4 ug/m < 32 ug/ml Moderada eficacia Enterococcus faecalis s/d 128 ug/ml NO Erlichia canis s/d 128 ug/ml NO Chlamydia psittaci s/d 128 ug/ml NO Bordetella bronchiseptica 2 ug/ml 16 ug/ml Buena Brucella canis s/d 128 ug/ml NO Anaerobios obligados 2 ug/ml 16 ug/ml Buena

8 CEFALEXINA Farmacocinética La cefalexina, antibiótico perteneciente a las cefalosporinas de primera generación, como su grupo se caracteriza por ser más potente contra bacterias grampositivas que contra gramnegativas. Bactericida de amplio espectro requiere de concentraciones mayores para inhibir bacterias gramnegativas. De todos modos con Cefalexina puede plantear un tratamiento donde la concentración sérica este por niveles por debajo de la CIM en un periodo de tiempo que puede llegar hasta el 20%. O sea que podemos realizar un tratamiento de picos y valles sobre y por debajo de la CIM. Lo ideal es permanecer no más de 1 o 2 horas con niveles por debajo de la CIM FARMACOCINETICA DE CEFALEXINA 30 mg/kg vía oral en el perro 20 mg/kg vía oral en el gato ug/ml HORAS 1 -CIM para eliminar la mayoría de las bacterias sensibles 2 - CIM Para eliminar las bacterias de sensibilidad intermedia

9 CEFALEXINA Prospecto y dosisficaciones sugeridas Química: es una cefalosporina oral semisintética (como monohidrato) se presenta como un polvo cristalino blanquecino levemente soluble en agua. Estabilidad: la cefalexina en tabletas, capsulas y polvo para suspensión oral se debe almacenar a temperatura ambiente de 15 a 30 C en envases herméticos. La suspensión oral luego de su reconstitución con agua se mantiene estable durante 15 días. Farmacología: como todas las cefalosporinas el cefalexina deriva de la cefalosporina C, producida por el Cephalosporium acremonium. Tiene acción bactericida inhibe la síntesis de mucopéptidos de la pared celular de la bacteria. Es un bactericida tiempo dependiente. La cefalexina es una cefalosporina de primera generación, activa contra patógenos grampositivos y relativamente activa contra gramnegativos (Para más información sobre el espectro de acción de la cefalexina ver capitulo 1). Indicaciones: la cefalexina esta aprobada en medicina veterinaria para el tratamiento de infecciones de la piel, tejidos blandos y vías genitourinarias de perros y gatos. Farmacocinética: la cefalexina es bien absorbida y con rapidez, casi completamente, por vía oral. El alimento tiene escasa influencia sobre su absorción. Los niveles séricos máximos en perros y gatos son alcanzados entre 1,8 a 2,6 horas después de la administración oral. La vida media de eliminación varia de una a dos horas en ambas especies. La biodisponibilidad es casi el 75% en ambas especies luego de la administración oral. En algunos países puede encontrarse una suspensión oleosa de la sal sódica de cefalexina para el empleo por vía IM o SC en animales. Esta formulación demostró tener una biodisponibilidad de 70% después de la inyección IM y una vida media de eliminación de 90 minutos. Contraindicaciones: esta contraindicado en pacientes con antecedentes alérgicos a la cefalosporina o a las penicilinas. Atraviesa la placenta y no se ha establecido de manera cierta si son seguras durante la gestación aunque no se han reportado casos de teratogenicidad. En cuanto al uso durante la gestación en pacientes humanos la FDA categoriza a esta droga como clase B (los estudios en animales no demostraron riesgos para el feto, pero no hay información adecuada en mujeres embarazadas; o los estudios en animales demostraron un efecto adversos, pero los estudios adecuados en mujeres gestantes no demostraron riesgos para el feto durante el primer trimestre de la gestación y no hay evidencia de riesgo en los trimestres posteriores). Efectos adversos: los efectos adversos usualmente no son severos y de frecuencia reducida.

10 Cuando se administra la cefalexina por vía oral pueden producirse trastornos gastrointestinales (anorexia, vómitos, diarrea). La administración de la droga junto con la comida puede disminuir estos síntomas. La cefalexina fue incriminada como causante de necrólisis epidérmica toxica en felinos. Con cefalexina fueron reportadas salivación, taquipnea y excitabilidad en perros y en gatos emésis y fiebre. Posología Caninos mg./kg. cada 8 a 12 horas vía oral (Maddison y Watson, 2002). 30 mg./kg. cada 12 horas vía oral (Prescott, 2006). Para infecciones estafilocócicas: 30 mg./kg. vía oral cada 12 horas. (Campbell y Rosin, 1998). Para pioderma: mg-/kg. por vía oral cada 12 horas o 22 mg./kg. vía oral cada 8 horas. Para infecciones respiratorias: mg./kg. cada 8 horas vía oral. Para infecciones de tejidos blandos: mg./kg. cada 12 horas vía oral. Para infecciones sistémicas:25-60 mg./kg. cada 8 horas vía oral. Para infecciones óseas: mg./kg. cada 6 a 8 horas vía oral durante 28 días (Green y Watson, 1998). Para pioderma y otitis externa: 22 mg./kg. cada 12 horas vía oral (Kwochka, 2002). Para piometra o metritis: mg./kg. cada 8 a 12 horas vía oral (Freshman, 2002). Para infecciones urinarias: mg./kg. cada 8 horas vía oral. Para infecciones en neonatos: mg./kg. cada 8 a 12 horas vía oral (Freshman, 2002). Felinos 22 mg./kg. bucal cada 8 horas administrar junto con alimento (Vaden y Papich, 1995) mg./kg. cada 8 horas vía oral (Lappin, 2002). 30 mg./kg. cada 12 horas vía oral (Prescott, 2006) mg./kg. cada 8 a 12 horas vía oral (Maddison y Watson, 2002).

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