Conocer.. Química Medicinal (FARMACOQUÍMICA) Comprender. Propiedades ADME. Relación estructura-actividad. Propiedades fisicoquímicas

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José Ignacio Gutiérrez Cordero
hace 7 años
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1 Química Medicinal (FAMACQUÍMICA) Conocer.. Propiedades fisicoquímicas Influencia de la estructura química sobre la actividad biológica Comprender Mecanismos de acción biológica (farmacológica / toxicológica) Propiedades fisicoquímicas Propiedades ADME Influencia de los grupos funcionales orgánicos presentes en una molécula sobre sus: Propiedades d ácido-base (pk a ) Solubilidad en agua Coeficiente de partición Estereoquímica Etc. Contribuciones relativas de cada grupo funcional a las propiedades fisicoquímicas globales de la molécula Mejores agentes medicinales elación estructura-actividad 1

(farmacológica / toxicológica) Propiedades fisicoquímicas Propiedades ADME Influencia de los grupos funcionales orgánicos presentes en una molécula

2 Procesos involucrados en la acción de un fármaco Absorción Circulación Metabolismo paso a través de las membranas Interacción fármaco-receptor receptor Eliminación Acoplamiento Acoplamiento con receptores inespecíficos con receptores específicos John ewport Langley ( ) Paul Ehrlich ( ) 2

receptor Eliminación Acoplamiento Acoplamiento con receptores inespecíficos

3 Concepto llave-cerradura Glucosa ATP Glucosa 6-fosfatasa 3

4 4

5 Tipos de interacción fármaco-receptor 1. Covalente ACILACIÓ 2. Iónico 3. Ion-dipolo 4. Puentes de hidrogeno 5. Transferencia de carga (interacción catión-pi) 6. idrofóbica C C + C Antibiótico beta-lactámico (penicilinas, cefalosporinas) 2 eceptor proteína, transpeptidasa tid C C C receptor 7. Interacción de Van der Waals ALQUILACIÓ FSFILACIÓ C2 C2 Cl C2 C2 Cl Mostaza nitrogenada (mecloretamina, clorambucilo) C2 C2 C2 C2 Cl eceptor C2 X eceptor X Proteína, Ácido nucléico C 2 X receptor (X = S -, C -, 2P4 -, S,, ) C2 C2 Cl C2 C2Cl ' X P Fosfato orgánico enzima con C2 C C2 C + serina P (S) ' (S) C C fluorofosfato de diisopropilo (X=F), malatión X=S-(1,2-dietoxicarbonil)etil enzima con serina 5

Interacción de Van der Waals ALQUILACIÓ FSFILACIÓ C2 C2 Cl C2 C2 Cl Mostaza nitrogenada (mecloretamina, clorambucilo) C2 C2 C2 C2 Cl eceptor C2 X eceptor X Proteína, Ácido

6 Enlaces no covalentes de importancia Tipo de enlace Fuerza de enlace (kcal/mol) Dependencia de la distancia Iónico 5 1/r Iónico reforzado 10 - De hidrógeno Ion-dipolo 1-7 1/r 2 Dipolo-Dipolo (Keesom) 1-7 1/r 3 Van der Waals* 0,5-1 1/r 4-1/r 6 *Incluye las fuerzas de London (dipolo inducido-dipolo inducido) y las de Debye (dipolodipolo inducido). r = distancia entre los centros de atracción (es decir, dos centros de carga, o un centro cargado y otro dipolar) Interacciones iónicas - Interacción electrostática fuerte (5-10 kcal/mol) - Fuerzas atractivas considerables - esponsable de la orientación relativa del fármaco a su sitio de unión Ejemplo: C 2 S 3 2 esiduo de enzima (?) tro Ejemplo: Acetilcolina Amonio cuaternario atraído hacia el anión glutamato Fármacos ácidos (-X -X ) Bencilpenicilina (abtibiótico) Ácido acetilsalicílico (analgésico) Sulfadiazina (antibacteriano) Fenobarbital (depresor del SC) Fármacos extensamente ionizados a p 7,4 Fármacos básicos ( 3 : ) Atropina (bloqueador colinérgico) Efedrina (simpaticomimético) Cocaína (anestésico local) Clociclicina (antihistamínico) Quinina (antimalárico) Morfina (analgésico) Fármacos de amonio cuaternario (100% ionizados) Cloruro de tubocurarina (curarizante) Cloruro de betanecol (colinérgico) Cloruro de hexametonio (bloqueador ganglionar) Metilbromuro de atropina (bloqueador colinérgico) Cloruro de benzalconio (bacteriostático) pka 2,76 3,49 6,48 7,41 Porcentaje de ionización (forma aniónica) 100,00 99,99 89,27 49,43 Porcentaje de ionización pka 9,65 (forma catiónica) 99,44 9,36 98.,92 8,41 91,10 8,15 84,90 8,00 79,92 7,87 74,69 6

r = distancia entre los centros de atracción (es decir, dos centros de carga, o un centro cargado y otro dipolar) Interacciones iónicas - Interacción electrostática fuerte (5-10 kcal/mol) - Fuerzas

7 Algunos grupos muy ionizados presentes en los receptores enderson-asselbach p = pk + log [A- ] a [A] Grupos ácidos (-X -X ) α-carboxilo (terminal) β-carboxilo (ácido aspártico) γ- carboxilo (ácido glutámico) Fosforilo primario (terminal) fosforilo f secundario pk a 1,8-2,4 3,7 4,3 0,7-1,0 59 5,9-60 6,0 Porcentaje de ionización (forma aniónica) ,98 99, , ,17 Grupos básicos ( 3 : ) guanidinio (arginina) ε-amonio (lisina) de amida (glutamina) de amida (asparagina) α-amonio (terminal) pk a 12,5 10,5 9,1 8,8 7,5-10,3 Porcentaje de ionización (forma catiónica) ,92 98,04 96,17 55,73-99,87 Interacciones de enlazamiento de idrógeno (no iónica/neutra) Fuerza del enlace de hidrogeno es dependiente de la distancia Balance en la energía de solvatación/desolvatación o son enlaces covalentes Puede variar de kcal/mol, dependiendo del entorno del enlazamiento Distancia entre heteroátomos es ~ Å estos de aminoácidos capaces de interactuar vía enlaces de hidrógeno (receptores) Grupos aceptores de protones Carboxilo Sulfuro Grupos dadores de protones Amino Guanidinio Sulfhidrilo Imidazol Aminoácido(s) Ácido aspártico Ácido glutámico Metionina Cistina Lisina Arginina Cisteina istidina Ejemplo S ' + S X X Grupos aceptores y dadores de protones Amida Asparagina Glutamina X C 2 is63 idroxilo de alcohol idroxilo de fenol Serina Treonina idroxiprolina Tirosina Aril 7

básicos ( 3 : + + 3 + ) guanidinio (arginina) ε-amonio (lisina) de amida (glutamina) de amida (asparagina) α-amonio (terminal) pk a 12,5 10,5 9,1 8,8 7,5-10,3 Porcentaje de ionización (forma

8 Interacciones idrofóbicas/lipofílicas Interacciones no covalentes más importantes en ambientes acuosos. Enlazamiento de las regiones hidrofóbicas de ligandos en una región hidrofófica produce una favorable ganancia en entropía Se producen a distancias más pequeñas que las interacciones iónicas El agua no se une fuertemente adecuada energía de enlazamiento Pobre solubilidad, afecta formulación, distribución, vida media, etc. Lipofilicidad importante para el transporte através de las membranas Ejemplos: Interacciones de Van der Waals Interacciones íntimas Fuerzas de dispersión fuerzas atractivas entre átomos a distancias muy pequeñas debido a dipolos atómicos Fuerzas repulsivas a distancias más pequeñas que las esferas de van der Waals de ambas moléculas Las interacciones son mucho más débiles (~0.5-1 kcal/mol) que otras interacciones electrostáticas Contactos íntimos (fuerzas atractivas) sobre una gran área superficial, (la interfase del ligando y el sitio de unión pueden contribuir al enlazamiento) fármaco TAS ITEACCIES Ión - dipolo Transferencia de carga (interacción catión-pi) 8

no se une fuertemente adecuada energía de enlazamiento Pobre solubilidad, afecta formulación, distribución, vida media, etc.

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