Expertos invitados. Revisiones

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1 ISSN Salud(i)Ciencia 15(5):814818, septiembre 2007 Revisiones Valoración ecocardiográfica de la disfunción diastólica y la insuficiencia cardíaca diastólica Echocardiographic evaluation of diastolic dysfunction and diastolic heart failure Maurizio Galderisi, Columnista Experto de SIIC Direttore Laboratorio di Ecocardiografia, Divisione di Cardioangiologia con UTIC, Università Federico II, Nápoles, Italia Abstract Left ventricular (LV) diastolic dysfunction (DD) and diastolic heart failure (HF) develop because of alterations of myocardial diastolic properties. These alterations involve relaxation and/or filling and/ or distensibility. Arterial hypertension associated to LV concentric remodelling is the main determinant of DD but several other cardiac diseases, including myocardial ischemia, and extracardiac pathologies involving the heart and other possible causes. In the majority of the studies isolated diastolic HF has been made equal to HF with preserved systolic function (= normal ejection fraction) but the true definition of this condition needs a quantitative estimation of LV diastolic properties. According to the Framingham Heart Study, «definite» diastolic heart failure can be diagnosed only by cardiac catheterization while the European Society of Cardiology encourages the use of Doppler echocardiography (transmitral inflow and pulmonary venous flow). In relation to uncertain definitions, both prevalence and prognosis of diastolic heart failure are very variable. Although an apparent lower death rate in comparison with LV systolic HF, longterm followup (more than 5 years) seem to show comparable mortality between the two kinds of HF. Recent studies performed by using Doppler diastolic indexes have identified the prognostic power of both transmitral E/A ratio < 1 (pattern of abnormal relaxation) and > 1.5 (restrictive patterns). The therapy of LV DD and HF is not well established but ACEinhibitors, angiotensin inhibitors, aldosterone antagonists and ßblockers show potential beneficial effect on diastolic properties. Key words: heart failure, diastolic heart failure, diastolic dysfunction, Doppler echocardiography, tissue Doppler Artículo completo en inglés, bibliografía completa, especialidades médicas relacionadas, producción bibliográfica y referencias profesionales del autor. Resumen La disfunción diastólica (DD) del ventrículo izquierdo (VI) y la insuficiencia cardíaca diastólica (IC), que es la DD sintomática, son dos alteraciones de las propiedades diastólicas del miocardio. Estas alteraciones involucran tanto la relajación como el llenado y la distensibilidad. La hipertensión arterial asociada al VI con remodelación concéntrica es el principal determinante de la DD, pero existen otras patologías cardíacas, como la isquemia miocárdica y las extracardíacas que involucran el corazón son otras posibles causas. En la mayoría de los estudios la IC diastólica aislada es igual a la IC con función sistólica preservada (= fracción de expulsión normal), pero la verdadera definición de esta condición necesita de la estimación cuantitativa de las propiedades diastólicas del VI. Según la Sociedad Europea de Cardiología y estudios subsecuentes, el uso del Doppler ecocardiográfico (flujo transmitral y flujo venoso pulmonar) y de las nuevas herramientas en ultrasonido apoyan el diagnóstico de DD. Respecto de las definiciones inciertas, el predominio y pronóstico de la IC diastólica son muy variables. A pesar de tener una baja mortalidad en comparación con la IC sistólica, a largo plazo (más de 5 años) se demostró una mortalidad similar entre los dos tipos de IC. Estudios recientes realizados con los índices diastólicos por Doppler muestran el poder pronóstico de la relación transmitral E/A < 1 (patrón de relajación anormal) y > 1.5 (patrón restrictivo). El tratamiento de la DD del VI e IC no está bien establecido pero los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, los antagonistas de la aldosterona y los betabloqueantes muestran un potencial beneficio en las propiedades diastólicas del miocardio. Palabras clave: insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca diastólica, disfunción diastólica, ecocardiografía con Doppler, Doppler tisular Recepción: 27/7/2006 Aprobación: 3/1/2007 Primera edición, 27/1/2007 Segunda edición, ampliada y corregida: 9/6/2007 Participaron en la investigación: Rubén Sánchez, Universidad Nacional Autónoma de México y del Consejo Mexicano de Cardiología, México. Marisa Durú, Faculdade de Ciências Médicas da Universidad Estadual de Campinas, Brasil. Enviar correspondencia a: Maurizio Galderisi. Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Edificio 1, AOP Federico II, 80131, Nápoles, Italia. Introducción La insuficiencia cardíaca (IC) es un síndrome cuyos signos y síntomas son secundarios al incremento del líquido extravascular y a la disminución en la perfusión tisular/orgánica. Para definir los mecanismos que causan la IC se necesita la medición de la función sistólica y diastólica del ventrículo izquierdo ya que la IC puede tener lugar con una fracción de expulsión (FE) normal o disminuida. 1 La hipertensión arterial es el principal factor de riesgo para IC en la población general y tanto la isquemia, como la hipertrofia ventricular izquierda (HVI) y las valvulopatías representan un fuerte predictor de IC tanto en hombres como en mujeres con hipertensión. 2 En la historia natural de la miocardiopatía hipertensiva existe la IC con cambios en el ventrículo izquierdo (VI), remodelación concéntrica del ventrículo izquierdo e HVI cuyo valor pronóstico es bien conocido. 35 Estos cambios generan en la geometría ventricular izquierda anormalidades profundas en la función diastólica del VI. Estas modificaciones globales son la definición de una disfunción diastólica (DD) al alterar el llenado y relajación ventricular, 6,7 que puede anteceder a la disfunción sistólica del ventrículo izquierdo y determinar per se los signos y síntomas de IC. Otras alteraciones extracardíacas pueden afectar en forma secundaria el VI al modificar las propiedades diastólicas del miocardio, tiene lugar así la DD del VI. La DD del VI y la IC diastólica (ICD) son entidades clínicas que representan la DD y pueden describirse a diferentes niveles tanto histológica como estructuralmente, en sus diversas manifestaciones clínicas o en sus hallazgos de laboratorio e incluso en el pronóstico y tratamiento. El interés de la DD y de la ICD ha ido en aumento en estos últimos 10 a 15 años. Mucho de este interés es gracias al desarrollo de métodos por imágenes no invasivos como el ecocardiograma con Doppler, hoy en día un examen de fácil reproducibilidad para la identificación de la DD del VI; a la par existe también el interés de la industria farmacéutica por la búsqueda de nuevas medidas terapéuticas. Por el creciente aumento en el promedio de vida de la población general se considera la IC como la más importante patología del milenio, especialmente en los adultos mayores; es por eso que el conocimiento, diagnóstico, pronóstico y manejo terapéutico de la DD representa un reto importante con grandes perspectivas. 814

2 Galderisi M y col. Ecocardiografía de la disfunción diastólica Fisiología diastólica Aunque en la función cardíaca normal siempre existe la transición de un estado de contracción a relajación mucho antes del final de la sístole del VI, esto es de un 16% a un 20% del período de eyección, 8,9 ésta puede tener lugar incluso antes de la apertura aórtica en el VI con contractilidad gravemente afectada; 9 la definición tradicional de la diástole (proviene del griego, significa expansión ) incluye el cierre de la válvula aórtica, como inicio del ciclo cardíaco cuando cae la presión del VI por debajo de la presión aórtica hasta el cierre de la válvula mitral. La función diastólica normal se define clínicamente en función de la capacidad que tenga el VI para recibir el volumen de llenado y así garantizar un adecuado gasto cardíaco, operando con el régimen de baja presión. Por cuestiones meramente descriptivas, dividimos la diástole en cuatro fases: Relajación isovolumétrica, es el período que tiene lugar al término de la fase de eyección de la sístole ventricular izquierda (cierre de la válvula aórtica) y la apertura de la válvula mitral, cuando la presión del VI guarda una caída rápida de llenado mientras permanece constante el volumen del VI. A este período se le atribuye la relajación activa del VI, con la pequeña contribución variable del retroceso elástico de las fibras contráctiles. 2. Llenado rápido del VI, que inicia cuando cae la presión del VI por debajo de la presión de la aurícula izquierda y se abre la válvula mitral. Durante este período la sangre adquiere una aceleración en su velocidad máxima, relacionada directamente con la diferencia de presiones auriculoventriculares, y se detiene al término de este gradiente. Este período representa la interacción compleja entre la succión del VI (relajación activa) y las propiedades viscoelásticas del miocardio (compliance). 3. Diastasis, cuando las presiones de la aurícula izquierda y el VI son iguales, manteniéndose así el llenado del VI por el flujo continuo que viene de las venas pulmonares más la aurícula izquierda representan la vía pasiva esta cantidad depende de la presiones del VI, función de compliance del VI. 4. Sístole auricular, que corresponde a la contracción auricular y termina con el cierre de la válvula mitral. Este período es influido principalmente por la compliance del VI, pero depende solamente de la resistencia pericárdica, la fuerza auricular y por la sincronización aurículoventricular (= ECG intervalo PR). El cateterismo cardíaco permite evaluar en su totalidad la relación presiónvolumen de todo el ciclo cardíaco. Entre las varias mediciones hemodinámicas existen la constante tau (tiempo de caída de la presión durante el período de relajación isovolumétrica) y la relación DP/DV, que expresa la rigidez miocárdica al final de la sístole del VI, éstas valoran en forma invasiva la función diastólica del VI. 10 Por otro lado, existe el Doppler que graba el flujo de las venas pulmonares y transmitral, midiendo así la velocidad de flujo e intervalo de tiempo, respectivamente, para representar en forma análoga las variaciones que tienen lugar en las presiones de la aurícula y ventrículo izquierdos. 11,12 Son entonces los parámetros del Doppler los que proporcionan información dinámica del Figura 1. Izquierda. Las mediciones de los índices de la función diastólica por Doppler transmitral. Derecha. Patrón sistólico normal (arriba) y patrón de relajación anormal (abajo). A = velocidad auricular (ms); DT = tiempo de desaceleración de E (ms); E = velocidad de la diástole temprana (cm/s); IVRT = tiempo de relajación isovolumétrica (ms). llenado del VI y de las propiedades diastólicas de éste durante la historia natural de la enfermedad o su mejoría. 13 Aspectos clínicos, hemodinámicos y diagnósticos de la disfunción diastólica En la práctica clínica cotidiana la presentación de la disfunción sistólica y diastólica en pacientes con insuficiencia cardíaca sintomática tiene lugar muy frecuentemente. De hecho, la rigidez del ventrículo izquierdo (o compliance) está en relación con la longitud de las fibras miocárdicas, al medir las dimensiones telediastólicas del VI. La función diastólica del VI puede ser reflejo de las presiones en cuña y de la aurícula izquierda, determinando también los síntomas en pacientes con disfunción sistólica. Figura 2. Izquierda. El flujo de las venas pulmonares y sus índices. Derecha. Patrón normal del flujo de las venas pulmonares (arriba) y patrón de relajación anormal (abajo). Al igual que al nivel ultraestructural, la progresión clínica de la IC puede seguir dos rutas. La primera tiene lugar después de un infarto agudo de miocardio, donde la dilatación del VI posinfarto (remodelación) conduce a disfunción sistólica o IC sistólica. En la segunda ruta, las anormalidades estructurales del VI (geometría concéntrica del VI), instigan DD. Cuando la DD es sintomática existe disnea hablamos de IC diastólica (ICD). La mayoría de los pacientes con ICD aislada muestran síntomas no relacionados con el reposo solo al estrés (NYHA Clase II). Estos síntomas pueden iniciarse o incrementarse, primero por el ejercicio físico, o secundariamente, a fiebre, anemia, taquicardia u otras patologías sistémicas. Hablando particularmente de la taquicardia, encontramos que ésta reduce el tiempo del llenado ventricular izquierdo, ocasionando un incremento en la presión de la aurícula izquierda la disnea se manifiesta por acumulación de líquido extravascular en el pulmón. El diagnóstico de la IC se puede realizar fácilmente con un examen físico pero la identificación de un origen diastólico necesita del auxilio de estudios especiales de laboratorio. De hecho, la exploración física en pacientes con ICD siempre hace notar los mismos signos que aparecen en la IC sistólica, e incluso la radiografía simple de tórax se ve limitada para diferenciar estas dos entidades. El ECG puede mostrar signos de HVI, secundaria a miocardiopatía hipertensiva u otras causas. La DD puede ser asintomática, y por consiguiente identificarse por casualidad durante un examen ecocardiográfico con Doppler (Figura 1). La importancia diagnóstica de esta herramienta puede enaltecerse por la posibilidad de indexar con Doppler transmitral la función diastólica, lo que se demostró en varios estudios poblacionales, 14 pero podría ser más beneficiosa y exacta si existieran evaluaciones seriadas. Actualmente, los índices Doppler estándar pueden auxiliarse eficazmente con la evaluación del flujo venoso pulmonar 15 (Figura 2) y por la nueva tecnología en ultrasonido, como el Doppler tisular 16 (Figura 3) o el modo M color que se origina al medir la propagación del flujo. 17 La aplicación de maniobras (Valsalva, levantar los miembros inferiores) 18,19 al patrón de Doppler transmitral o a las diferentes combinaciones estándar de Doppler transmitral con las nuevas herramientas (la relación entre la duración de la velocidad retrógrada auricular y la duración de la velocidad A transmitral, el índice entre el pico de la velociad E y el 815

3 ISSN Salud(i)Ciencia 15(5):814818, septiembre 2007 Revisiones Figura 3. Izquierda. Indices del Doppler tisular. Derecha. Patrón diastólico normal (arriba) y patrón de relajación anormal (abajo). Am = velocidad auricularl miocárdica (cm/s); CTm = tiempo de contracción miocárdica (ms); DTm = tiempo de desaceleración miocárdica de Em; Em = velocidad de la diástole temprana miocárdica (ms); RTm = tiempo de relajación miocárdica (ms). origen por Doppler tisular de la Em del anillo mitral o la velocidad de la propagación de flujo) es suficientemente fiable para predecir la presión en cuña y para distinguir con precisión las variaciones en la presión telediastólica del VI. 20,21 Algunas de estas herramientas son muy efectivas incluso en la taquicardia sinusal 22 y la fibrilación auricular, 23 mientras que el flujo venoso pulmonar o la maniobra de Valsalva se utilizan en el flujo transmitral, de preferencia en los casos de prótesis mitral e insuficiencia aórtica. 24 Además, el Doppler tisular también es capaz de leer el porcentaje de fibrosis, 25 primum movens de la DD. Ya sea solas o mejor aún en conjunto, todas estas herramientas permiten reconocer la diástole normal así como el diagnóstico y la progresión de la DD de un patrón de relajación anormal (DD grado I) a un seudonormal (DD grado II) y restrictivo (grado IIIIV) (Tabla 1). Desde el punto de vista hemodinámico, las diferencias entre la IC sistólica y diastólica se muestra en las curvas de presiónvolumen. 26 Cuando se produce la ICS aumenta la presión de llenado ventricular izquierdo, incrementando el volumen del VI y desplazando la curva a la derecha. En el caso de la ICD, el incremento de la presión de llenado del VI tiene lugar en presencia de un volumen normal o reducido, desplazando la curva hacia la izquierda. Es evidente que conforme avanzan los estadios de IC, coexisten la disfunción sistólica y diastólica. Etiología de la disfunción diastólica La DD del VI es causada por varias enfermedades cardíacas así como por patologías extracardíacas 27 que involucran el corazón (enfermedades de depósito como la amiloidosis, trastornos tiroideos, acromegalia y otros) 28,29 y por la isquemia miocárdica con estenosis de las arterias coronarias o incluso con disfunción aislada de la micocirculación coronaria. 30 Sin embargo, la causa más frecuente de DD es la hipertensión arterial. 57 El sobrepeso y Tabla 1. Patrones ecocardiográficos con Doppler para la graduación de la disfunción diastólica. Parámetros E/A TD (ms) TRIV(ms) S/D RA Em Vp (cm/sec) E/Em E/Vp Patrón normal > > 8 > 55 < 8 Patrón de relajación anormal Grado I < 1 > 220 > < 8 < 45 Patrón seudonormal Grado II < 1 > 0.35 < 8 < 45 Patrón restrictivo Grado IIIIV > 2 < 150 < > 0.25 < 5 < 35 > 15 > 2.5 RA = velocidad retrógrada auricular; TD = tiempo de desaceleración; E/A = relación transmitral; E/Em = velocidad transmitral de la diástole temprana miocárdica y la velocidad de la diástole temprana del anillo lateral mitral por Doppler tisular; TRIV = tiempo de relajación isovolumétrica; E/Vp = relación de la velocidad sistólica y diastólica en venas pulmonares; Vp = velocidad de propagación. la obesidad pueden coexistir con la hipertensión y afectar la función diastólica del VI para forzarlo a trabajar con sobrecarga. 31 En este punto, la DD representa una de las consecuencias cardiovasculares del síndrome metabólico, en el que la hipertensión arterial, obesidad, intolerancia a carbohidratos e hipertrigliceridemia se juntan en un mismo sujeto y tienen como molde común la resistencia a la insulina. Es evidente la existencia de altos niveles de resistencia a la insulina en la hipertensión arterial, 32 al igual que su asociación con la prolongación del tiempo de relajación isovolumétrica, independientemente de los cambios en la geometría ventricular izquierda y del aumento en la poscarga. 33 La alteración en la relajación isovolumétrica diastólica está dada probablemente por un incremento en el calcio intracelular en los pacientes hipertensos con resistencia a la insulina secundaria a una alteración en la recaptura de calcio por parte del retículo sarcoplásmico. 34 También la producción de hormonas por parte del tejido adiposo, como la leptina a la que se involucra en el control del peso corporal, la absorción de alimentos y el consumo de energía, que afectan negativamente la función diastólica del VI. 35 La asociación de hipertensión arterial y diabetes mellitus deteriora aun más los índices de la función diastólica con Doppler del VI, como se mostró en la población del estudio Strong Heart. 36 Es controversial si la DD del VI se acompaña necesariamente de la HVI o si su evolución es independiente de ésta. 57,3740 Lo que es cierto es que la DD es consecuencia directa de la sobrecarga de presión, 37 asociada a la elevación de la presión arterial por 24 horas y más aun por el aumento de la presión arterial diastólica durante la noche. 40 Estudios recientes señalan que las anormalidades diastólicas de los pacientes hipertensos están relacionadas a una inapropiada elevación de la masa ventricular izquierda, esta desproporcionada carga hemodinámica es revelada por la superficie corporal del individuo y el gasto cardíaco, más que por los valores de la masa del VI que tradicionalmente definen la HVI. 41 Una inapropiada elevación de la masa cardíaca es un potente vaticinador de factores de riesgo cardiovascular en pacientes hipertensos, en presencia o en ausencia de una clara HVI. 42 El concepto de DD comienza previamente a la imagen de HVI con una congruencia en el análisis del péptido natriurético cerebral (PNB), cuyos niveles aumentan gradualmente con la progresión de la DD (de una relajación anormal hasta un patrón restrictivo) 43 en pacientes con ICD independientemente de la magnitud de la masa VI. 44 Aun así, los nuevos métodos por ultrasonido como el Doppler tisular sustentan la hipótesis certera de una DD temprana en el corazón hipertenso: la DD miocárdica (Em/Am relación < 1 a nivel de la heterogénea pared del VI en proyección apical) se detecta antes de presentarse las anormalidades que le corresponden al flujo transmitral del VI y esto no es igual en los pacientes hipertróficos entre tanto el tabique se vuelva prominente en presencia de la HVI ya existente. 45 Algunas características diferentes involucran tanto la utraestrectura miocárdica como la geometría del VI en IC diastólica y sistólica: 46 es claro que la IC diastólica se asocia al incremento en cantidad de colágeno y a la geometría concéntrica del VI. 46 Este concepto es sustentado por el estudio HyperGEN, en el que el retraso de la relajación VI se asocia independientemente de la geometría concéntrica del VI en pacientes hipertensos, incluyendo obesos y diabéticos. 47 Definición y clasificación de la insuficiencia cardíaca diastólica La evidencia de IC aguda en ausencia de disfunción sistólica del VI va en aumento, según el trabajo de Gandhi, 48 en el que 38 pacientes hipertensos afectados por edema pulmonar fueron examinados por ecocardiografía durante el episodio agudo y después de su estabilización clínica (13 días después), sin mostrar variaciones significativas en la FE del VI (50% ± 15% y 50 ± 13%, respectivamente, NS) y en el índice de motilidad de la pared entre las dos revisiones. Este condición clínica fue definida como insuficiencia cardíaca con función sistólica preservada o, mejor, con FE normal, refiriéndose a la insuficiencia cardíaca diastólica aislada. Sin embargo, una correcta definición de esta entidad clínica tendría que hacerse con la medición de la función diastólica del VI, estableciendo como referencia los valores normales. Este tema desencadenó una serie de controversias años atrás, con varias posturas científicas. El punto de vista estadounidense, en acuerdo con los investiga 816

4 Galderisi M y col. Ecocardiografía de la disfunción diastólica Tabla 2. Criterios para el diagnóstico de la IC diastólica de acuerdo con la Sociedad Europea de Cardiología. 50 Signos y síntomas de IC Función sistólica del VI normal o moderadamente reducida Disnea de esfuerzo, ortopnea, IIIIV ruido, estertores pulmonares FEVI > 45% y un diámetro diastólico del VI > 3.2 cmm 2 TRIVI < 30 años > 92 ms, Evidencia de alteración en el patrón 3050 años > 100 ms, de relajación/llenado y/o > 50 años > 105 ms distensibilidad E / A < 1 TD > 220 ms S/D < 1.5 (< 50 años) E / A < 0.5 TD > 280 ms S/D > 2.5 (> 50 años) TRIVI = tiempo de relajación isovolumétrica; E/A = relación de la velocidad diastólica temprana en la velocidad auricular; FEVI = fracción de expulsión del ventrículo izquierdo; TD = tiempo de desaceleración de la onda E; VI = ventrículo izquierdo; S/D = relación de la velocidad diastólica y sistólica del flujo venoso pulmonar. dores del estudio Framingham, sostiene el concepto de una IC diastólica como aquella evidente sólo con mediciones hemodinámicas invasivas y que mostrara alteraciones diastólicas en el episodio agudo. 49 Por otro lado, la escuela europea sostenía que la IC diastólica se definía sobre la base de los hallazgos del examen físico, mediciones ecocardiográficas (FE normal) y los índices con Doppler (derivadas del flujo transmitral y flujo venoso pulmonar), donde los valores normales dependían de los rangos de edad 50 (Tabla 2). A pesar de la evidente superioridad de la técnica invasiva, 51 debe tenerse en cuenta la necesidad del cateterismo cardíaco para establecer el diagnóstico definitivo de IC diastólica, lo que aumenta los problemas de funcionalidad e incluso los éticos. Los problemas prácticos son los relacionados a la baja prioridad que su medición puede ocasionar en la sala de hemodinamia al sobreponerla por los procedimientos en las arterias coronarias y el escaso interés de los hemodinamistas a la medición de los índices de la función diastólica. En lo concerniente a la falsedad ética, atañe al hecho de la seguridad en el actual examen con ecodoppler donde el estudio de la función diastólica del VI hace del cateterismo un procedimiento invasivo inútil para este fin, excepto en casos particulares. Si esto es cierto, la prevalencia de los índices anormales por Doppler (38% para el tiempo de relajación isovolumétrica y 64% para el tiempo de desaceleración) es mucho menor que la mostrada por la más fiable de las mediciones invasivas (92% para la presión telediastólica y 79% para tau); 52 es también cierto que esto puede ser una verdad a medias, porque ambas pueden desorientar al ser influidas por variables fisiológicas como la edad 53 y la frecuencia cardíaca. 54 En esta revisión, los valores de referencia normales de los índices Doppler de la función diastólica del VI no consideran los rangos de edad y la frecuencia cardíaca. Actualmente, los criterios para el diagnóstico de IC diastólica pueden realizarse sin la medición de la función diastólica si se cumplen estos tres puntos: 1) signos y síntomas de IC (criterios de Framingham), 2) FEVI 50% y 3) descartar estenosis mitral, enfermedad pericárdica y causas no cardíacas de disnea, edema o fatiga. 55 Hallazgos recientes definen el papel del ecocardiograma Doppler en el diagnóstico de IC diastólica. 56,57 Sin embargo, en la actualidad no existe una definición verdadera de la IC diastólica y su reconocimiento no es uniformemente aceptado. 46 Estudios realizados con ecocardiografía Doppler estándar 58 y Doppler tisular 59,60 demuestran que alteraciones subclínicas de la función sistólica miocárdica son en realidad IC diastólica. Porque el uso de la FEVI es un insensible indicador de una verdadera contracción miocárdica, el cálculo de la función del VI en el eje largo con el simple modom en el anillo mitral lateral puede identificar principios de disfunción sistólica del VI. 61 La prevalencia de la IC diastólica Se efectuaron estudios para valorar todo lo referente a la prevalencia de la IC con FE normal utilizando valores ecocardiográficos estándar sin Doppler. En un primer metanálisis realizado en 1995, los investigadores del estudio Framingham 62 mostraron una variablidad amplia en la prevalencia de este tipo de IC (rango = 13%74%) mientras otro estudio involucró una cohorte del estudio Framingham y señaló una prevalencia del 51% del total de IC. 63 Recientemente, Hogg y col. analizaron diez estudios tranversales poblacionales de Estados Unidos y varios países de Europa y encontraron una variabiliad muy alta de IC con FE normal. La explicación de esta varibilidad se relaciona principalmente a lo heterogéneo de la población, en cuanto a sexo y edad. Se debe considerar que este tipo de IC es particularmente frecuente en adultos mayores, del sexo femenino y asociado en su mayoría con hipertensión arterial o fibrilación auricular más que por enfermedad arterial coronaria. 64 Los datos recolectados entre 1995 y 1999 por la Red Italiana sobre la Insuficiencia Cardiaca Congestiva (INCHF) apoyan fuertemente estos resultados. 65 La elección de diferentes puntos de corte para establecer el valor normal de la FE del VI puede agregar una razón de variabilidad a la prevalencia de IC diastólica en los estudios ya mencionados. Pronóstico de la IC diastólica Existe gran heterogeneidad también en los resultados del pronóstico de la IC diastólica. En un metanálisis del estudio Framingham la mortalidad anual varía de 1.3% a 17.5%. 62 Esta amplia variablidad depende de varios factores, el primero de todos es la particularidad de utilizar en la clasificación de este tipo de IC principalmente la seguridad de una FE normal sólo la edad y el tiempo de seguimiento. En un estudio con registro de pacientes hospitalizados, 66 la mortalidad fue más baja en pacientes con FE 50% que en los de FE 39% (OR = 0.69; 95% IC: ; p = 0.04). En una cohorte del Framingham se informó que la tasa de mortalidad después de 5 años es de 68% en pacientes con IC y FE normal en comparación con el 82% de los pacientes con IC sistólica, ésta fue 4 veces más alta que la presentada en sujetos sanos. 63 Sin embargo, Senni y col. 67 no encontraron diferencias en la mortalidad por los dos tipos de IC después de cuatro años de seguimiento, en una población con una media de edad de 78 años; el análisis de Hogg y col., a partir de los resultados de estudios recientes de cohorte efectuados en pacientes hospitalizados por IC, informa que el porcentaje de mortalidad en los pacientes con IC y FE normal fue menor en el primer año y medio, volviéndose similar a los de IC sistólica después de 5 a 6 años de seguimiento. 64 Es preocupante notar que en el estudio de Badano y col., que utilizó los criterios de la Sociedad Europea de Cardiología, la identificación de la IC diastólica en 179 pacientes hospitalizados por IC, no se observaron diferencias significativas en la mortalidad a 6 meses en comparación con los pacientes con disfunción sistólica del VI. 68 Dos estudios importantes finalizaron señalando el valor pronóstico del índice Doppler para la función diastólica del VI y en particular de la relación transmitral E/A. 69,70 El primero, el estudio PIUMA, 69 mostró que el patrón de relajación anormal (la relación E/A baja se pronosticó individualmente por edad y frecuencia cardíaca) elevó el riesgo de eventos cardiovasculares (OR = 1.57; 95% IC: ; p < 0.01) en una población de pacientes hipertensos, durante 11 años de seguimiento. El valor pronóstico es independiente del valor de la masa del VI e incluso de la medición ambulatoria por 24 horas de la presión arterial. El segundo estudio es el Strong Heart, 70 en una población de nativos americanos, con tres años de seguimiento, en el que una relación E/A < 0.6 (igual a un patrón de relajación anormal) se relacionó con un incremento de hasta dos veces el riesgo de mortalidad a pesar de no ser independiente de otras covariables y una relación E/A > 1.5 (patrón seudonormal/restrictivo) triplicó la mortalidad cardíaca, esto solo es independiente de otros factores de confusión como la HVI. Estos resultados son consistentes con los encontrados en el estudio Framingham, en el que se detectó una relación en U entre la velocidad transmitral A y el riesgo de fibrilación auricular; presentándose la arritmia como un factor independiente asociado al aumento de la velocidad de A (relajación anormal) y al incremento de la relación E/A (patrón seudonormal/restrictivo). 71 De estos dos estudios, fue el Strong Heart el que aportó datos acerca de la mortalidad, los que fueron adaptados por los investigadores de la Clínica Mayo para crear una ingeniosa clasificación de la fisiopatología de la DD, derivada por Doppler, hace ya varios años. 17 En esta clasificación, el patrón de relajación anormal (grado I de DD) y los patrones reversible y no irreversible restrictivo representan la progresión clínica hacia el 817

5 ISSN Salud(i)Ciencia 15(5):814818, septiembre 2007 Revisiones na y la disnea sólo aparece con el ejercicio, hasta estadios más avanzados, casi terminales, de la IC, en los que la presión telediastólica es muy alta. Figura 4. Clínica Mayo. Se puede observar la relación entre la progresión clínica y el pronóstico de los diferentes grados de DD: existe un incremento en la mortalidad según el estudio Strong Heart, al encontrar un comportamiento en U, donde la relación E/A < 0.6 (grado I de DD) y una relación E/A > 1.5 (grados II, III, IV de DD) son predictores de mortalidad. PMA = presión media auricular; NYHA = clase funcional; DD = disfunción diastólica. estadio final de la IC, mientras el patrón seudonormal es una etapa intermedia pero clínicamente crucial (Figura 4). Al combinar estos hallazgos con el valor pronóstico de los estudios, podemos suponer que el tiempo es relativamente largo (5 a 6 años) para precisar la evolución de una IC diastólica a una IC sistólica pero esto depende la mayoría de las veces de la transición de un estadio inicial de DD, donde el patrón de relajación anormal predomi Conclusiones La DD y la IC diastólica son entidades comunes en la práctica clínica, particularmente en la población hipertensa. El diagnóstico de la IC diastólica puede considerarse en presencia de signos de IC y FE normal (50% o más) pero esto debe estar sustentado por el estudio Doppler. La IC diastólica se asocia a un incremento de hasta 4 veces en la mortalidad. Si esto es cierto, la expectativa de mortalidad es más baja que en los pacientes con IC sistólica; esta diferencia tiende a debilitarse en un seguimiento a largo plazo, e incluso a sobreponerse después de 5.5 años o más. El tratamiento terapéutico de la IC diastólica es parcialmente empírico y muchos estudios continúan completándose para probar los efectos de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, inhibidores de angiotensina y betabloqueantes. La prevención de la IC diastólica podría obtenerse con un mejor control en los valores de la presión arterial y de los factores de riesgo concomitantes en los pacientes hipertensos. Copyright Sociedad Iberoamericana de Información Científica (SIIC), Los autores manifiestan que no existen conflictos de intereses ni vínculos financieros reales o potenciales ni patrocinio alguno en relación con este trabajo que puedan motivar parcialidad o conflicto de intereses. Bibilografía 1. Jessup M, Brozena S. Heart failure. N Engl J Med 348: , Levy D, Larson MG, Vasan RS, Kannel WB, Ho KK. The progression from hypertension to congestive heart failure. JAMA 275: , Levy D, Garrison RJ, Savage DD, Kannel WB, Castelli WP. 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6 Tomioka H Estrategias innovadoras para obtener drogas antituberculosas Estrategias innovadoras para la obtención de drogas antituberculosas Strategies for development of antituberculous drugs Haruaki Tomioka, Columnista Experto de SIIC Professor, Department of Microbiology and Immunology, Shimane University School of Medicine, Izumo, Shimane, Japón Abstract Because of the global health problems of tuberculosis (TB), the increasing rate of multidrugresistant TB and the high rate of a coinfection with HIV, the development of potent new antituberculous drugs without crossresistance with known antimycobacterial agents is urgently needed. This article deals with the following areas. First, the future development of new antituberculous drugs is discussed according to the potential pharmacological targets. Using new critical information on the whole genome of Mycobacterium tuberculosis, drug development using quantitative structureactivity relationship may be possible in the near future. Second, the usefulness of liposome and microsphere technologies that enable efficacious drug delivery to their target in TB patients is discussed. Third, I describe adjunctive immunotherapy for the management of TB patients by giving certain immunomodulators, such as immunopotentiating cytokines (IFNgamma, IL2 etc.), TNFalpha inhibitors, ATP, and heatkilled Mycobacterium vaccae, in combination with antituberculous drugs. Immunotherapy using these adjunctive agents is promising for development of new types of antitb regimens in combination with antimicrobial chemotherapy. Key words: antituberculous drugs, tuberculosis, Mycobacterium tuberculosis, drug targets, bioinformatics, drug delivery, immunotherapy Artículo completo en inglés (full text), bibliografía completa, especialidades médicas relacionadas, producción bibliográfica y referencias profesionales del autor. Resumen Debido a que la tuberculosis constituye un problema sanitario mundial, al aumento del tipo resistente a múltiples drogas y a la elevada tasa de coinfección por el VIH, urge la necesidad de crear nuevas y más potentes drogas antituberculosas sin resistencia cruzada con los antimicobacterianos conocidos. En este artículo se tratan los siguientes tópicos. En primer lugar, se discute la obtención de los nuevos fármacos antituberculosos en función de los blancos farmacológicos potenciales. A través de la información estratégica proveniente del estudio del genoma completo de Mycobacterium tuberculosis, en un futuro cercano se hará posible la creación de un fármaco que relacione cuantitativamente su estructura y actividad. En segundo lugar, se debate la utilidad de las nuevas tecnologías relacionadas con los liposomas y las microesferas, que permiten una provisión adecuada del fármaco a su sitio de acción en los pacientes tuberculosos. Tercero, describo la inmunoterapia complementaria para el tratamiento de la tuberculosis, a través de la administración de inmunomoduladores como las citoquinas potenciadoras del sistema inmune (interferón gamma, interleuquina 2, etc.), los inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa, ATP y Mycobacterium vaccae inactivado por calor en combinación con fármacos tuberculostáticos. La inmunoterapia es promisoria para el desarrollo de nuevos tipos de regímenes antituberculosos asociados a quimioterapias antimicrobianas. Palabras clave: drogas antituberculosas, tuberculosis, Mycobacterium tuberculosis, blancos farmacológicos, biodisponibilidad del fármaco, inmunoterapia Introducción La tuberculosis (TBC) persiste mundialmente como la enfermedad infecciosa más frecuente e importante que causa morbilidad y muerte. 1,2 La tercera parte de la población mundial está infectada por Mycobacterium tuberculosis (MTB); aproximadamente se producen entre 8 y 10 millones de nuevos casos anuales en todo el mundo, casi dos millones de muertes son atribuidas a la TBC Recepción: 27/4/2005 Aprobación: 10/1/2005 Primera edición, 2/2/2006 Segunda edición, ampliada y corregida: 19/3/2007 Enviar correspondencia a: Haruaki Tomioka. Department of Microbiology and Immunology, Shimane University School of Medicine, Enyacho 891, Izumo, Shimane , Japón. por año y su incidencia está en aumento. Además, la incidencia de la tuberculosis resistente a múltiples drogas (TBCMR), especialmente en las poblaciones infectadas por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), también está en aumento en muchas regiones del mundo. 3 Estos hechos, particularmente el resurgimiento global de la TBC y la rápida emergencia de la TBCMR, subrayan la importancia del desarrollo de drogas antituberculosas nuevas. 4,5 Desafortunadamente, y a excepción de rifabutina y rifapentina, no se aprobó ningún fármaco nuevo para el tratamiento de la TBC, ni en EE.UU. ni en otros países, durante los 35 años posteriores al lanzamiento de la rifampicina. Aunque algunos nuevos agentes antimicrobianos activos contra MTB (rifalazil, linezolida, nitroimidazopirán PA824, etc.) están en etapa de desarrollo, muy 819

7 ISSN Salud(i)Ciencia 15(5):819825, septiembre 2007 Revisiones pocos fueron evaluados en estudios clínicos quimioterapéuticos en pacientes con TBC. 5,6 Los puntos fundamentales de un régimen antituberculoso son: 1) la obtención de drogas de acción prolongada con intervalos de dosis amplios que permitan aumentar la adhesión del paciente; 2) evitar el surgimiento de cepas de MTB resistentes a drogas a través de la utilización de fármacos que tengan actividad microbicida temprana y 3) la erradicación de las poblaciones latentes de MTB que causan recaídas con nuevas clases de fármacos antituberculosos. Para lograr estos objetivos, urge crear nuevos fármacos a través del estudio de nuevos blancos en el MTB. Por otra parte, parece que la utilización de los protocolos de administración antimtb o antimac (Micobacterium avium complex) con las drogas comunes es más práctico que esperar la creación de nuevos fármacos antimicobacterianos. Por lo tanto, es aconsejable desarrollar nuevos protocolos para el control clínico eficaz de los pacientes con TBC con los fármacos ya existentes. Para este propósito es promisorio el perfeccionamiento de la farmacocinética de estas drogas respecto de su estabilidad in vivo, de su biodisponibilidad y de la ampliación de la respuesta inmune del huésped a la infección por MTB, a través de la inmunoterapia adyuvante. En esta revisión describo las últimas estrategias para identificar y establecer los nuevos y potenciales blancos terapéuticos en MTB y la mejoría de la eficacia terapéutica de las drogas antituberculosas ya existentes a través de la utilización de sistemas de administración más adecuados o de las inmunoterapias adyuvantes. Investigación y desarrollo de nuevas drogas Según lo descrito, el desarrollo de nuevas drogas antituberculosas ha sido muy lento. Por lo tanto, es necesario impulsar los estudios destinados al descubrimiento de nuevos medicamentos que actúen sobre nuevos blancos farmacológicos. Además, también es necesario crear agentes extremadamente activos que sean bactericidas contra cepas latentes de MTB, para eliminar de este modo los reservorios de MTB, especialmente en los países no industrializados. Con este objetivo, es racional diseñar compuestos capaces de interferir con blancos bacterianos específicos que participen de los mecanismos celulares de transporte y permeabilidad de membranas, los cuales están muy relacionados con el grado de virulencia micobacteriana sobre el huésped. Al respecto, la nueva información acerca del genoma completo del MTB, recientemente conocida, 7,8 y la mayor comprensión acerca de los genes de virulencia de varias micobacterias promueven actualmente el avance en la identificación de genes que codifiquen para los nuevos y potenciales blancos farmacológicos. 912 Con los hallazgos del genoma bacteriano y los factores de virulencia, quizá sea posible en un futuro cercano la creación de fármacos a través de la relación cuantitativa estructuraactividad. Además, esta información de la secuencia genética, junto con la tecnología del chip de ADN la cual permite el control simultáneo de la expresión de numerosos marcos de lectura provee un enfoque muy poderoso respecto de los análisis transcripcionales, los cuales tienen un impacto muy importante en la búsqueda de blancos potenciales para las nuevas drogas antituberculosas. 11,12 Como se observa en la Tabla 1, se clonaron varios genes de virulencia bacteriana del MTB y se evaluó su papel en la manifestación de la patogenia micobacteriana en huéspedes animales. 9,10 En la actualidad, están disponibles estructuras de alta resolución de los productos genéticos (generalmente enzimas micobacterianas) que son codificados por los mencionados genes de virulencia y se está diseñando un inhibidor basado en estas estructuras, con la posibilidad de obtener nuevas clases de fármacos que sean potencialmente activos contra las micobacterias, especialmente las cepas latentes de MTB. 9,1116 Estos enfoques bioinformáticos son muy promisorios como estrategia para descubrir nuevas clases de drogas antituberculosas. Los intentos más importantes llevados a cabo en cuanto a los nuevos blancos farmacológicos de MTB se exponen a continuación. Blancos farmacológicos en la infección por MTB persistente Se sabe que aproximadamente millones de personas han estado expuestas a cepas patógenas de MTB y que, por lo tanto, existe un aumento del riesgo de adquirir la enfermedad activa en estas poblaciones. Debido a que las cepas de MTB latentes sobreviven in vivo por períodos de hasta 10 años, las nuevas drogas efectivas contra esta clase de bacterias serán muy útiles para prevenir la reactivación bacteriológica de la enfermedad en esas personas. 13,17 La identificación de los mecanismos mediante los cuales MTB persiste dentro del huésped permitirá el diseño de tipos nuevos de drogas antituberculosas que impacten específicamente sobre las formas latentes (persistentes) de los bacilos tuberculosos, con lo que se podrán reducir los períodos de quimioterapia anti TBC sin aumentar la tasa de recaídas. La administración profiláctica de drogas antitbc efectivas contra MTB quiescente disminuirá notablemente la incidencia de la reactivación de la TBC en millones de personas en todo el mundo, las cuales alguna vez estuvieron infectadas por el bacilo de la tuberculosis. Las siguientes enzimas son blancos promisorios para la infección persistente por MTB. 11,12,14 En primer lugar, estos organismos muestran durante este tipo de infección un cambio metabólico en el cual la glucólisis bacteriana disminuye y aumenta la derivación hacia el glioxilato, lo que permite a las bacterias utilizar los sustratos C 2 generados por la betaoxidación de los ácidos grasos. Por lo tanto, las enzimas de esta derivación como (1) la isocitratoliasa codificada por el gen icl, (2) la isocitratoliasa codificada por el gen acea y (3) la malatosintetasa (la segunda enzima de la derivación glioxilato) codificada por el gen glcb, son necesarias para la persistencia de MTB. 18,19 Por lo tanto, estas enzimas son blancos farmacológicos atractivos para los nuevos antituberculosos. Por otra parte, una metiltransferasa (PcaA) recientemente descubierta, codificada por el gen pcaa, sintetiza un residuo ciclopropano único en los ácidos micólicos y en la bacteria esta modificación tiene lugar durante la transición desde el crecimiento activo a la fase estacionaria. 20 Por lo tanto se piensa que la PcaA será un blanco farmacológico adecuado para los nuevos agentes antitbc. Blancos farmacológicos de la biosíntesis de la pared celular micobacteriana Los componentes de la pared celular, ricos en lípidos complejos como lipoarabinomanano (LAM), dimicocerosato de ftiocerol (PDIM) y 6,6 dimicolato de trahalosa (TDM) son importantes para la expresión de la patogénesis de las cepas de MTB. Se sabe que el LAM, especialmente el LAM manosilado, suprime la activación de los macrófagos activada por el interferón gamma (IFNγ) y que remueve las moléculas intermedias reactivas de oxígeno (MIRO) derivadas de los macrófagos, uno de los efectores antimicrobianos principales de estas células. En este contexto, las sintasas del ciclopropano son fundamentales para la biosíntesis de la pared celular rígida rica en ácidos micólicos. En efecto, la ciclopropanación de los ácidos micólicos aumenta la resistencia de las micobacterias a los efectos antimicrobianos de las MIRO. 21 Por otra parte, la síntesis y el transporte del PDIM, un lípido complejo unido en forma no covalente a la membrana celular de MTB, son necesarios para la replicación in vivo de MTB en el pulmón del huésped. 22 Por lo tanto, las enzimas bacterianas y los transportadores de membrana que se necesitan para la biosíntesis del LAM [poliprenol monofosfomanosa sintasa (producto del gen ppm1), 23 manosiltranferasa (producto de los genes pimb y pimf), 24 etc.] y PDIM (productos de los genes ppsae, mas, fad26 y fadd28), así como para el transporte de éste a través de la membrana celular a la superficie celular (producto del gen mmpl7) 22 son considerados como blancos farmacológicos promisorios para las nuevas drogas antitbc. 11,12 En segundo lugar, un residuo Lrhamnosilo es fundamental para la unión de un conjugado arabinogalactano ácido al peptidoglucano para formar el complejo magp. Debido a que este complejo constituye una barrera rígida contra las lesiones químicas y las sustancias bactericidas, las enzimas glucosa1fosfato timidiltransferasa (rm1a), dtdpglucosa deshidratasa (Rm1B), dtdp 4deshidrorhamnosa 3,5 epimerasa (Rm1C) y dtdp4deshidrorhamnosa reductasa (Rm1D) que forman la dtdprhamnosa del dtdp y la glucosa1fosfato, también son blancos atractivos para el desarrollo de nuevos agentes antituberculosos

8 Tomioka H Estrategias innovadoras para obtener drogas antituberculosas Blancos farmacológicos de la biosíntesis de aminoácidos y proteínas El gen lysa del MTB codifica una mesodiaminopimelato descarboxilasa (DAPDC) que cataliza la conversión del ácido mesodiaminopimélico en Llisina. Debido a que esa enzima mostró ser crítica para la viabilidad in vivo de la bacteria, constituye un blanco farmacológico promisorio para el diseño de nuevos agentes antitbc. Recientemente se estableció la estructura de la enzima mediante rayos X 36 y en la actualidad se están llevando a cabo estudios estructurales bioinformáticos para la detección de inhibidores específicos de la DAPDC de MTB. 12 Por otra parte, el gen def de MTB codifica una desformilasa que cataliza la reacción de desformilación del extremo Nterminal de un residuo fmet de los péptidos recién sintetizados de las eubacterias. Ya que esta enzima es fundamental para el crecimiento bacteriano, también es considerado un blanco atractivo. 12,27 Estrategias para un aporte farmacológico Se utilizaron vehículos farmacológicos que permiten in vivo la llegada más efectiva de una droga al sitio de acción, y que también son promisorios para la quimioterapia eficaz de las infecciones micobacterianas. En el tratamiento de la TBC debería remarcarse que el agente etiológico MTB puede persistir en el ámbito intramacrofágico por períodos prolongados. Por lo tanto, el tratamiento ideal requiere la llegada de los antimicobacterianos a este ámbito por mucho tiempo. El aporte sostenido de una cantidad suficiente de drogas antitbc a los sitios de infección, especialmente a las vesículas fagosómicas de los macrófagos, en los cuales MTB sobrevive en forma latente, se hace necesario desde una perspectiva del control clínico de la TBC intratable como la TBCMR y del tratamiento profiláctico de los individuos infectados por MTB, portadores subclínicos que no presentan la enfermedad activa. Con este propósito, los sistemas de aporte de drogas como los que emplean liposomas 2832 o microesferas 3337 y la utilización de los sideróforos como vectores farmacológicos 38 son promisorios, como se detalla a continuación. En primer lugar, la tecnología liposómica permite que las drogas encapsuladas aporten las dosis requeridas por períodos prolongados, en un solo intento, sin causar toxicidad a la vez que se mantiene la capacidad de proveer la droga (molecularmente dirigida) a los macrófagos del huésped. En modelos animales de TBC, rifampicina, amikacina, clofamizina o isonizazida más rifampicina encapsuladas en vesículas liposómicas mostraron una eficacia terapéutica significativamente mayor que cada droga por separado Además, hubo intentos de asistir a los pacientes intratables con amikacina liposómica, demostrándose mejoría clínica en los enfermos con TBCMR, pero sin obtener respuesta microbiológica. 32 Segundo, la tecnología de las microesferas tiene la capacidad para obtener la quimioterapia efectiva de las TBC refractarias y la profilaxis del desarrollo de la TBC activa en individuos que portan MTB latentes y no muestran ningún síntoma. 33,37 Recientemente, Barrow y col. desarrollaron formulaciones microesféricas de láctidos poliméricos y copolímeros glucótidos [PLG: poli (DLlactidecoglucólido)] como excipientes biodegradables y biocompatibles para las drogas antituberculosas. 37 Las microesferas cargadas con la droga permiten el control programado de la liberación del fármaco por períodos muy prolongados. 33,34,37 El tratamiento de los ratones infectados por MTB con las microesferas cargadas de rifampicina resultó en la eliminación eficaz de los organismos de los sitios de infección (pulmón, bazo) y la eliminación completa se obtuvo con un tratamiento combinado de estas microesferas (días 0 y 7) e isoniazida una vez al día. 34 Khuller y col. 35 y Suárez y col. 36 comunicaron ventajas similares con la microesfera PLG encapsulada con drogas antitbc. Tercero, con la finalidad de vencer la impermeabilidad de la fuerte cubierta celular, resulta útil conjugar las drogas antimicobacterianas con ciertos vectores como los sideróforos, los cuales penetran la barrera celular hacia el interior del MTB, a través del auxilio de los sistemas de transporte. Las micobacterias producen dos clases de sideróforos, la micobactina y las exoquelinas. En este contexto, Schumann y Mollmann desarrollaron eficientes sistemas de detección de sideróforos que potencialmente pueden constitur la base para la síntesis de antibióticos conjugados con dichos vectores. 38 Su aprobación es promisoria para la obtención de nuevos tipos de sistemas de administración farmacológica en el tratamiento de la TBC. Inmunoterapia adyuvante Aunque en la actualidad se encuentran en etapas de investigación y desarrollo algunos de los nuevos agentes antimicrobianos activos contra MTB, pocos han sido objeto de estudios clínicos en la quimioterapia de las infecciones micobacterianas. Por lo tanto, hasta el momento, parece que el diseño de protocolos de administración con las drogas antituberculosas ya existentes es más práctico que aguardar la obtención nuevas drogas antituberculosas. Debido a que solo ocasionalmente la inmunidad antimicobacteriana disminuye significativamente en presencia de la tuberculosis activa, el aumento de la respuesta inmune del huésped a través de la inmunoterapia adyuvante puede reducir la duración de la quimioterapia de los pacientes con TBC o aumentar la eficacia global de los regímenes antimicobacterianos de aquellos con TBC intratable. Terapia con citoquinas Las respuestas inmunes Th1, especialmente aquellas que incluyen las citoquinas Th1 y las citoquinas proinflamatorias similares a las Th1, IFNγ, interleuquina 2 (IL2), IL12, IL18, IL23, IL27, factores estimulantes de las colonias de granulocitos y macrófagos (GMCSF) y factor de necrosis tumoral alfa (FNTα), que directa o indirectamente promueven la actividad antimicobacteriana de los macrófagos del huésped, son críticas para el establecimiento y expresión de la resistencia del huésped a las infecciones micobacterianas Se piensa que la inmunoterapia mediante estas citoquinas sería beneficiosa en la TBC intratable, como la TBC MR y la TBC susceptible a los fármacos en los pacientes inmunodeprimidos Sin embargo, existen limitaciones respecto de la utilización de las citoquinas como adyuvantes en el tratamiento de las infecciones micobacterianas debido a que: 1) estas citoquinas ocasionalmente provocan efectos colaterales de larga duración, a menudo sistémicos; 2) durante el curso de la terapia con citoquinas en el largo plazo, éstas pueden inducir la expresión de otras que desactivan los macrófagos (inmunosupresoras) como el factor transformante del crecimiento beta (TGFβ) e IL10, con lo cual disminuye la inmunidad antimicobacteriana del huésped; ) la inmunoterapia de las infecciones micobacterianas con estas citoquinas es muy costosa cuando se la utiliza por períodos prolongados. No obstante, la inmunoterapia adyuvante con estas moléculas puede ser muy útil para el enfoque de las micobacteriosis de difícil tratamiento o las de los huéspedes inmunodeficientes. Las citoquinas más prometedoras son las siguientes: IFNγ: Se utilizó en algunos ensayos clínicos de TBC intratable y en infecciones por el complejo Mycobacterium avium (MAC) Se comunicó que la terapia adyuvante con la asociación de IFNγ y GMCSF fue eficaz para el tratamiento de la TBCMR del cerebro y médula espinal, obteniéndose mejorías neurológicas y radiológicas significativas. Debido a los efectos colaterales sistémicos del IFNγ, quizá sea más adecuada su administración local a través de aerosoles. Condos y col. demostraron que el IFNγ en aerosol fue eficaz para controlar la TBCMR refractaria a través de una rápida conversión del esputo y la elevación de citoquinas. 45 IL2: Johnson y col. comunicaron que la IL2 fue eficaz contra la TBCMR cuando se la utilizó en combinación con regímenes de fármacos múltiples en pacientes con TBC. 46 La administración de IL2 aumentó las células NK, las células T y su activación, además de provocar una rápida conversión del esputo y una mejoría radiológica en los pacientes con TBC. 46 Sin embargo, debería remarcarse que un ensayo aleatorizado reciente con IL2 adyuvante asociada a quimioterapia estándar en adultos con TBC pulmonar sin infección por VIH, mostró que el IL2 no promovió la eliminación bacilar ni mejoró los síntomas clínicos. 47 GMCSF: Un estudio reciente de PedralSampaio y col. mostró que el GMCSF recombinante humano fue eficaz en algún grado para acelerar la conversión negativa del esputo en pacientes con TBC pulmonar, sin causar efectos adversos serios, cuando se lo administró dos veces por semana asociado a un curso breve de quimioterapia antitbc con isoniazida, rifampicina y pirazina 821

9 ISSN Salud(i)Ciencia 15(5):819825, septiembre 2007 Revisiones mida. 48 También se había comunicado que el tratamiento con GMCSF de pacientes con bacteriemia por MAC asociada al sida, en combinación con azitromicina, aumentó la capacidad de producir MIRO y la actividad antimicobacteriana de los macrófagos del huésped. 49 IL12: Se sabe que la administración de IL12 aumenta significativamente la producción de IFNγ inducido por MTB en las células mononucleares de la sangre periférica de los pacientes con TBC con o sin infección por VIH. 50 Además, la IL promueve la eliminación inducida por drogas (claritromicina y rifabutina) de la infección por MAC en los ratones inmunodeficientes combinados (SCID) y en los del tipo salvaje. 51 La actividad de la IL12 depende de la inducción del IFNγ endógeno. El principal inconveniente de este fármaco respecto de su utilización como adyuvante en el tratamiento de las infecciones micobacterianas está en relación con su toxicidad tisular y el mecanismo de acción inespecífico. Sin embargo, recientemente se informó que la claritromicina suprimió la toxicidad de la IL12, la cual provoca cuando se administra por separado la muerte de los ratones infectados con MAC, lo que demuestra que el antibiótico tiene una actividad sinérgicoaditiva al inhibir el crecimiento micobacteriano en los ratones. 52 Terapia adyuvante con inhibidores de las citoquinas Las terapias adyuvantes de la TBC con los inhibidores de las citoquinas pueden ser divididas en dos categorías. La primera está basada en la inhibición de citoquinas inmunosupresoras o desactivadoras de los macrófagos, como TGFb, IL10, IL4 e IL Por lo tanto, la remoción o la disminución del exceso en la expresión de estas citoquinas pueden ser eficaces para potenciar la resistencia del huésped a la infección por MTB. 43,44 Con este propósito, los inhibidores del TGFβ [(decorina, un pequeño proteoglucano natural) y el péptido asociado a la latencia (una parte de la forma latente del TGFβ)] y los inhibidores de la IL10 (anticuerpo contra el receptor de la IL10) son moléculas prometedoras. La segunda categoría está constituida por las terapias basadas en la modulación de ciertas citoquinas proinflamatorias, especialmente el FNTα. El aumento de la expresión de esta molécula y el de la IL1 se relacionan con el daño tisular de las lesiones TBC y, por lo tanto, provocan lesiones de los órganos. De esta manera, los agentes que se citan a continuación pueden ser útiles para mejorar los resultados clínicos de los quimioterapéuticos antitbc, especialmente en los pacientes con TBC grave. 43 Los corticosteroides son inhibidores potentes de la expresión de las citoquinas proinflamatorias y se los utiliza generalmente para el tratamiento de meningitis y pericarditis tuberculosas y en la TBC pulmonar avanzada. 53 Aunque los corticoides se han utilizado asociados a la quimioterapia antitbc en un intento por disminuir las reacciones inflamatorias, esta estrategia ha tenido un éxito limitado. 54 Sin embargo, con relación al uso clínico de los corticosteroides en el tratamiento de la TBC, recientemente se comunicó que la deshidroepiandrosterona y su derivado 16αbromoepiandrosterona, con propiedades antiglucocorticoideas, fueron muy eficaces para inhibir el crecimiento de MTB en los sitios de infección y para prolongar la supervivencia de los ratones infectados, presumiblemente debido a que restauran la respuesta Th1 del huésped que intenta ser suprimida en los estadios avanzados de la TBC. 55 La talidomida es conocida por disminuir la producción de FNTα por las células mononucleares de la sangre periférica. 43,56 La administración de talidomida asociada a la quimioterapia antitbc resulta en un rápido aumento de peso y mejoría sintomática en los pacientes con TBC, además de promover una recuperación neurológica completa, especialmente en los niños con meningitis tuberculosa. 56,57 También se demostró en modelos experimentales de meningitis tuberculosa de conejos que un nuevo análogo de la talidomida, la droga inmunorreguladora 3 (IMiD3) en asociación con drogas antitbc (isoniazida más rifampicina) fue más efectiva para limitar los cambios neurológicos patológicos y aumentar la supervivencia de los animales infectados en comparación con los que recibieron talidomida. 58 El infliximab, un anticuerpo quimérico antifntα, que se utiliza en el tratamiento de la enfermedad de Crohn y la artritis reumatoidea, puede ser útil para reducir la expresión aumentada del FNTα en los pacientes con TBC. 59 Sin embargo, Keane y col. Tabla 1. Genes de virulencia de Mycobacterium tuberculosis. Genes (productos) y funciones Contribución a la virulencia Especies de micobacterias Genes fopa, B, C: proteína fijadora de FN (antígeno 85) Gen fap, proteína de unión Gen rns, cfad: adhesina Gen mcs Gen dev Gen Mramp: transportador de iones metálicos Gen erp: proteína repetitiva exportada Gen icl: isocitrato liasa Gen zod: superóxido dismutasa Gen katg: catalasa peroxidasa Gen noxr1: proteína NoxR1 Gen noxr3: proteína NoxR3 Gen ider: proteína reguladora dependiente de hierro Gen urn: ureasa Gen tlya: hemólisis, citolisina Genes plaabcd: fosfolipasa C Gen acr2: alfacristalina 2 Gen mbtb: síntesis de micobactina Genes pps, fadd28, mnpl7 Gen pks: fenolftiocerol sintetasa Genes fabd, acpm, hasa,b, accd6: ácidos grasos sintasa Genes mmaa4, pca: metiltransferasas Genes pgsa, pimb: aciltransferasa, manosiltransferasa Genes lip, gcp, htr, map, pep Gen sigf: factor sigma Gen virs: proteína similar a VirF Adherencia a las células del huésped? Biosíntesis de complejo magp Adherencia a células epiteliales del huésped Adherencia a las células del huésped Invasión y crecimiento intracelular Crecimiento intramacrofágico Crecimiento intramacrofágico Crecimiento intramacrofágico Crecimiento intramacrofágico Crecimiento intramacrofágico (eliminación de ROI) Crecimiento intramacrofágico (eliminación de ROI) Crecimiento intramacrofágico (eliminación de ROI y RNI) Crecimiento intramacrofágico (eliminación de ROI y RNI) Crecimiento intramacrofágico (eliminación de ROI) Crecimiento intramacrofágico (inhibición de la fusión fagosomalisosoma) Crecimiento intramacrofágico (escape al citoplasma) Crecimiento intramacrofágico (escape al citoplasma) Crecimiento intramacrofágico (resistencia a ROI y estrés anaerobio) Crecimiento extracelular e intracelular Biosíntesis de lípidos de la pared celular (PDIM) Síntesis de PDIM Biosíntesis de ácido micólico Biosíntesis de ácido micólico Biosíntesis de PIM, LM y LAM Invasividad (lesión tisular) Resistencia a ROI y estrés anaerobio Regulación de la expresión genética de virulencia MTB, MAC, MLR MTB, MAC, MLR MTB MTB, MAC, MSG MTB MTB MTB, MSG, MLR MTB MTB, MAC, MSG MTB, MAC MTB, MSG MTB MTB, MBV, MLR MTB, MBV MTB, (MAC) MTB MTB, (MLR) MTB MTB, MBV MTB, MLR MTB, MLR MTB MTB, MSG MTB MTB, MBV, MAC MTB, MBV BV: M. bovis; MSG: M. smegmatis; MLR: M. leprae; FN: fibronectina; magp: micolilarabinogalactán peptidoglicano; MIRO: moléculas intermedias reactivas de oxígeno; INR: intermediarios de nitrógeno reactivo; PDIM: dimicocerosato de ftiocerol; PIM: fosfatidilinositol manósido; LM: lipomanano; LAM: lipoarabinomanano. 822

10 Tomioka H Estrategias innovadoras para obtener drogas antituberculosas Tabla 2. Agentes inmunomoduladores promisorios en la inmunoterapia auxiliar de las infecciones por Mycobacterium tuberculosis y otras micobacterias. Agentes M. vaccae destruido por calor (SRL 172) 1α,25dihidroxivitamina D 3 (calcitriol) Glucosaminil MDP ATP y sus análogos Inhibidores de glucocorticoides: Deshidroepiandrosterona, 16αbromoepiandrosterona Vacuna de ADN que expresa MTB HSP65 o IL12 Poloxamer CRL1072 Derivado de imidazoquinolina S28463 αgalactosilceramida Factor de transferencia ADN de plásmido que codifica HSP65 Observaciones Eficaz para aumentar el efecto terapéutico de la quimioterapia estándar en pacientes con tuberculosis, presumiblemente al convertir una forma patogénica de respuesta inmunitaria a una respuesta protectora y al cambiar la inmunidad del huésped contra las micobacterias hacia las respuestas Th1 Potenciación de la actividad antimtb MF y de la capacidad de producir INR in vitro e in vivo Potenciación de la resistencia del huésped a la infección por MTB en ratones y reducción de la recaída espontánea luego de la quimioterapia Potenciación de la actividad de MF contra MTB y BCG de M. bovis a través de receptores P2X o P2Y Recuperación de la respuesta TH1 del huésped en los estadios avanzados de la infección por MTB. Aumento de la eliminación de bacterias en ratones infectados por MTB Potenciación de la resistencia del huésped a la infección por MTB en ratones, la eliminación de microorganismos MTB después de la quimioterapia, y el cambio de la respuesta inmunitaria del huésped del tipo Th2 al tipo Th1 Potenciación de la actividad antimtbx y antimac de MF y de la capacidad de producir INR Potenciación de la resistencia del huésped a la infección con BCG de M. bovis en ratones y aumento de la producción de INR de MF en colaboración con IFNγ Potenciación de la resistencia antimtb del huésped a través de la activación de células NKT limitadas a CD1d, las cuales a su vez inhiben el crecimiento de MTB dentro de los macrófagos Recuperación de la respuesta TH1 de ratones infectados por MTB en estadios avanzados de infección. Mayor supervivencia de los ratones infectados Referencias Stanford 1990, 1994, 1995, 2001, 2004; Dlugovitzky 1999; Johnson 2000 Denis 1991, Rockett 1998, Waters 2004 Venkataprasad 1997 Lammas 1997; Sikora 1999; Kusner 2000, 2001; Stober 2001; Fairbairn 2001; Saunders 2003 HernandezPando 1998, 2005 Lowrie 1999 Jagannath 1999, 2000 Moisan 2001 Chackerian 2002; Gansert 2003 Fabre 2004 MDP: muramil dipeptidasa; INR: intermediarios de nitrógeno reactivo. Eficaz para acortar la duración del régimen de drogas antifímicas en los pacientes con tuberculosis y para prevenir la recaída de la infección latente por MTB Silva 2005 indicaron recientemente la desventaja potencialmente seria respecto del infliximab para activar la TBC, en especial la enfermedad extrapulmonar, la que podría desarrollarse poco después del inicio del tratamiento con este agente. 60 Esto adjudica una función crítica al FNTα en cuanto a la resistencia del huésped a MTB en los humanos, aunque el exceso en la expresión de esta citoquina induce daños tisulares serios en los pacientes con TBC. Por lo tanto, en circunstancias especiales, es probable que la reducción significativa de los niveles de FNTα debida al tratamiento con infliximab y presumiblemente otros inhibidores del FNTα, como los corticosteroides, puedan provocar una respuesta no deseada en los pacientes con infecciones micobacterianas. Agentes inmunomoduladores útiles como adyuvantes en el tratamiento de la TBC La obtención de nuevas clases de inmunomoduladores distintos de las citoquinas, particularmente aquellos que no presentan efectos adversos serios y de bajo costo, constituye un objetivo deseado. Los modificadores de la respuesta inmune, que parecen ser útiles para potenciar la resistencia del huésped a la infección del complejo MTB, se detallan en la Tabla Recientemente se comunicó que el tratamiento de macrófagos humanos con ATP (ATP 4 ) causa la potenciación de la actividad macrofágica para destruir los organismos micobacterianos, incluidos MTB, Mycobacterium bovis, BCG y MAC. 61,62 La eliminación de estos microorganismos inducida por el ATP dentro de los macrófagos está mediada principalmente por los receptores P2X 7, 61,63 aunque también se vio que las señales purinérgicas regulan la actividad del macrófago para destruir los organismos BCG, a través de un mecanismo independiente de los P2X Notablemente, los mecanismos dependientes del ATP también son me diados por la fosfolipasa D, la cual ha sido vinculada a los componentes antimicrobianos de los leucocitos dependientes de la movilización intracelular de Ca, con la consiguiente fusión lisosómica y acidificación de los fagosomas que contienen micobacterias. 65,66 La ventaja del ATP como adyuvante en la quimioterapia anti TBC es que este agente es un compuesto esencial de todas las células y, por lo tanto, seguro para los seres humanos. Además, el ATP actúa directamente sobre los macrófagos y provoca rápidamente no sólo la potenciación de la actividad antimicobacteriana macrofágica sino también la apoptosis de esta célula. Por lo tanto, los macrófagos estimulados por el ATP no parecen ser capaces de servir como fuente celular de citoquinas inmunosupresoras (IL10, IL13, TGFβ), las cuales anulan las funciones antimicobacterianas macrofágicas en forma autocrina o paracrina. El ATP, ventajosamente una molécula barata, constituye entonces una alternativa adecuada como agente adyuvante en combinación con las drogas antituberculosas para el tratamiento clínico de MTB intratable. La αgalactosilceramida (αgalcer) es un glucolípido derivado de la esponja marina conocida por promover la activación de las células NKT. 67 La administración in vivo de αgalcer provoca la movilización tanto de la inmunidad innata como de la adaptativa dependiente de las células NKT limitada a las Cd11d, las cuales producen IFNγ en respuesta a las señales estimulantes de la αgalcer. 68 Curiosamente, hace poco tiempo se vio que la activación de las células NKT con este glucolípido redujo la carga bacteriana en los pulmones, disminuyó la lesión tisular y prolongó la supervivencia de ratones infectados. 67 Por lo tanto, la αgalcer parece ser un agente promisorio en la inmunoterapia adyuvante de la TBC. El déficit de 1α,25dihidroxivitamina D 3 (vitamina D3; calcitriol) se asocia con aumento del riesgo de TBC. 69 Se sabe que el meta 823

11 ISSN Salud(i)Ciencia 15(5):819825, septiembre 2007 Revisiones bolismo de la vitamina D 3 promueve la activación de los macrófagos y restringe el crecimiento intracelular de MTB. 69 La vitamina D 3 aumenta los intermediarios de nitrógeno reactivo (INR) que potencian la actividad antimicrobiana de los macrófagos contra los organismos MTB intracelulares. 70 En un modelo de infección experimental en ratones con M. bovis, inducida con aerosoles, la progresión de la enfermedad en términos de colonización bacteriana fue más rápida en los ratones carecientes de vitamina D 3 que en los no carecientes. 71 Este efecto del calcitriol sobre la colonización micobacteriana fue más pronunciado en los ratones del tipo salvaje (NOS2 / ) que los deficientes de la óxido nítrico sintasa inducible (NOS2 / ), lo que reafirma el concepto de que la vitamina D 3 aumenta la eliminación micobacteriana mediada por los macrófagos a través de un mecanismo dependiente del INR. 71 Los preparados inactivados por calor de M. vaccae, una de las micobacterias saprófitas no tuberculosas, llamaron recientemente la atención como adyuvantes de la quimioterapia antitbc. 72,73 De acuerdo con los resultados de muchos estudios no cegados de inmunización con M. vaccae de pacientes con TBC activa, la administración intradérmica de este microorganismo sumada a los regímenes antituberculosos mejora los resultados de la quimioterapia en los pacientes con TBC, según lo observado a través de parámetros clínicos, radiológicos y bacteriológicos, sin provocar toxicidad. 72,73 Sin embargo, un estudio aleatorizado controlado con placebo mostró que la inmunoterapia con una dosis única de M. vaccae como adyuvante del tratamiento antituberculoso estándar en adultos positivos para VIH y tuberculosis pulmonar no tuvo efectos significativos sobre la supervivencia ni sobre los parámetros bacteriológicos. 74 En efecto, una búsqueda reciente en las bases de datos Cochrane, Medline, Embase y otras listas de referencia de artículos concernientes a estudios aleatorizados y cuasi aleatorizados que usaron M. vaccae inactivado por calor en pacientes con TBC sustentó la conclusión de que M. vaccae no beneficia a estos pacientes. 75 En la actualidad se está llevando a cabo en Vietnam un estudio importante con inyecciones múltiples de M. vaccae asociado a un tratamiento quimioterapéutico antitbc de corta duración. 73 Suplementos nutricionales como terapia adyuvante de la TBC Aunque el apoyo nutricional se recomienda como parte del régimen terapéutico de la TBC, la importancia de éste en los pacientes con TBC nunca fue estudiada. Recientemente se comunicó que, en pacientes de la India, el suplemento con multivitaminas y oligoelementos resultó significativamente eficaz en el acortamiento de los regímenes quimioterapéuticos antitbc estándar. 76 En ese contexto también se indicó que la intervención nutricional temprana en estos pacientes incrementó su peso corporal, masa magra y funciones físicas, en términos de aumento de la fuerza y de la recuperación del estado de emaciación. 77 Por lo tanto, el suplemento nutricional en los pacientes con TBC puede ser considerado como un tratamiento adyuvante, especialmente en los países en desarrollo. Conclusiones Hasta el momento, el manejo clínico de los pacientes con TBC plantea problemas de difícil resolución, como la emergencia mundial y el aumento de la prevalencia de las cepas TBCMR, además del cumplimiento terapéutico insuficiente, especialmente en los países en desarrollo. Aunque se realizan muchos esfuerzos para utilizar las nuevas quinolonas y los derivados de la rifampicina como parte de los regímenes con drogas múltiples para la TBC intratable, especialmente la TBCMR, los médicos no están satisfechos con los resultados terapéuticos de estos fármacos, en virtud de los efectos relativamente débiles debidos a la resistencia cruzada con las drogas madre y la emergencia rápida de cepas resistentes. 5 Además, aunque se sintetizó y descartó cierto número de agentes antituberculosos candidatos, solamente una cantidad limitada de estas drogas está siendo evaluada a través de ensayos clínicos. 6 Esto también se aplica a las drogas antimac, actualmente en desarrollo. 78 Para enfrentar estos problemas urge crear nuevas clases de agentes con potente actividad antitbc sin resistencia cruzada con los fármacos ya existentes. Con este propósito, es necesario diseñar medicamentos antitbc sobre la base de nuevos blancos farmacológicos. En la actualidad, con la secuenciación del genoma de MTB, 7,8 se pueden implementar radicalmente nuevos métodos para suprimir el crecimiento de las micobacterias. Por ejemplo, los nuevos blancos como las proteínas codificadas por los genes icl, pcaa, mmaa4, mmpl7 y rml resultan prometedores. 11,12 Además, también se dispone de las estructuras de alta resolución de los productos génicos codificados por los genes de virulencia y se está diseñando un inhibidor basado en estas estructuras, lo que promovería el descubrimiento de nuevos fármacos potentes contra los bacilos tuberculosos, especialmente las cepas latentes de MTB. Estos enfoques bioinformáticos estructurales son muy prometedores en tal sentido. Otra estrategia promisoria es la implementación de regímenes más efectivos para el tratamiento de los pacientes con TBC mediante fármacos antitbc ya existentes. En primer lugar, el perfeccionamiento de los sistemas de provisión farmacológica de los agentes antitbc a través de liposomas o de micoresferas. 28,37 Esto puede aumentar significativamente la adhesión al tratamiento. En segundo lugar, los regímenes de drogas antituberculosas actuales, en asociación con los inmunomoduladores adyuvantes apropiados (citoquinas inmunopotenciadoras, inhibidores de las citoquinas que desactivan macrófagos, inhibidores del FNTα, ATP, αgalcer, M. vaccae, etc.), son muy esperanzadores. 40,43,44 Sin embargo, parece que la inmunoterapia adyuvante con estos agentes en asociación con la quimioterapia antituberculosa actualmente enfrenta serios problemas, como sus costos elevados, efectos adversos serios ocasionales y, en muchos casos, la baja eficacia para potenciar los mecanismos de defensa del huésped contra los bacilos tuberculosos, especialmente por la inducción de citoquinas que desactivan macrófagos a través de la administración a largo plazo. 40 Como se describió, los agentes que se sintetizaron y descartaron, además de los que están actualmente en investigación, son la nueva generación de fármacos antituberculosos. Es más, se están haciendo intentos significativos para descubrir nuevos medicamentos sobre la base de los nuevos blancos farmacológicos. En cualquier caso, el objetivo más urgente de la quimioterapia de la TBC, especialmente la asociada a la infección con VIH, es obtener drogas muy activas pero de bajo costo, las cuales no sólo puedan ser utilizadas en los países industrializados, sino también por los que están en vías de desarrollo, en donde está aumentando rápidamente la incidencia de la TBC intratable asociada al sida. Copyright Sociedad Iberoamericana de Información Científica (SIIC), El autor manifiesta que no existen conflictos de intereses ni vínculos financieros reales o potenciales ni patrocinio alguno en relación con este trabajo que puedan motivar parcialidad o conflicto de intereses. 824

12 Tomioka H Estrategias innovadoras para obtener drogas antituberculosas Bibliografía 1. Tiruviluamala P, Reichman LB. Tuberculosis. Annu Rev Public Health 23:403426, Frieden TR, Sterling TR, Munsiff SS, Watt CJ, Dye C. Tuberculosis. Lancet 362:887899, Iseman MD. Treatment and implications of multidrugresistant tuberculosis for the 21st century. Chemotherapy 45(Suppl 2):3440, Schraufnagel DE. Tuberculosis treatment for the beginning of the next century. Int J Tuberc Lung Dis 3:651662, Tomioka H. Prospects for development of new antimycobacterial drugs. J Infect Chemother 6:820, Tomioka H. Type II pneumocytes in the evaluation of drug antimycobacterial activity. Expert Opin Pharmacother 4:127139, Cole ST, Brosch R, Parkhill J, et al. Deciphering the biology of Mycobacterium tuberculosis from the complete genome sequence. Nature 393:537544, Fleischmann RD, Alland D, Eisen JA, et al. Wholegenome comparison of Mycobacterium tuberculosis clinical and laboratory strains. 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13 ISSN Salud(i)Ciencia 15(5):826829, septiembre 2007 Revisiones Interrelaciones entre hipertrofia ventricular izquierda y progresión de la enfermedad renal en la nefropatía diabética Interrelationship between left ventricular hypertrophy and progression of renal disease in diabetic nephropathy Geoffrey Boner, Columnista Experto de SIIC Associated Professor (Retired). Nephrology Department of Medicine, Sackler Medical Faculty, Tel Aviv University, Tel Aviv, Israel Abstract Diabetes mellitus (DM) and its many complications are major causes of morbidity and mortality. The purpose of this review is to examine the relationships between left ventricular hypertrophy (LVH) and diabetic nephropathy (DN). LVH is a component of the insulin resistance syndrome even in the absence of hypertension. DM is a strong predictor of cardiovascular (CV) disease and may be associated with LVH even in the absence of hypertension. In a large study of hypertensive subjects with LVH there was an increased risk for microalbuminuria and overt proteinuria. This was also evident in those subjects with DM. In patients with DN there is a positive association between LVH and albuminuria. A new analysis of data from the Reduction of Endpoints in MIDDM with Angiotensin II Antagonist (RENAAL) study has shown that in patients with DN the presence of LVH was a significant risk factor for CV and mortality and for the progression of DN. Antihypertensive therapy with different agents has caused a regression in LVH. Moreover, in the RENAAL study treatment with a angiotensin receptor blocker was associated with a significant improvement in both the cardiac and renal risk. The presence of DN Key words: LVH, diabetic nephropathy, angiotensin receptor blocker, progression of renal disease, RENAAL Artículo completo en inglés (full text), especialidades médicas relacionadas, producción bibliográfica y referencias profesionales del autor. Resumen La diabetes mellitus (DM) y sus muchas complicaciones son causas importantes de morbimortalidad. El propósito de esta revisión es examinar las relaciones entre hipertrofia ventricular izquierda (HVI) y nefropatía diabética (ND). La HVI es un componente del síndrome de resistencia a la insulina aun en ausencia de hipertensión. La DM es un fuerte factor de predicción de enfermedad cardiovascular y puede asociarse con HVI incluso en ausencia de hipertensión. En un estudio de gran tamaño de sujetos hipertensos con HVI se observó un aumento del riesgo de microalbuminuria y proteinuria franca. Esto también se puso en evidencia en personas con DM. En los pacientes con ND existe una asociación positiva entre HVI y albuminuria. Un nuevo análisis de los datos del estudio Reduction of Endpoints in NIDDM with Angiotensin II Antagonist (RENAAL) mostró que en los pacientes con ND, la presencia de HVI era un factor de riesgo importante de enfermedad cardiovascular y mortalidad y de la progresión de la ND. El tratamiento antihipertensivo con diferentes agentes produjo regresión de la HVI. Además, en el estudio RENAAL el tratamiento con un bloqueante del receptor de angiotensina se asoció con una disminución importante del riesgo, tanto cardíaco como renal. Por lo tanto, la presencia de ND e HVI se asocia con un aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular y renal, que puede reducirse con el tratamiento apropiado. Palabras clave: hipertorfia ventricular izquierda, nefropatía diabética, bloqueante del receptor de angiotensina, progresión de la enfermedad renal, RENAAL Introducción La presencia de diabetes mellitus (DM) es un fuerte elemento de predicción de cardiopatía coronaria. De hecho, el riesgo de un infarto agudo de miocardio en las personas con DM tipo 2 sin Recepción: 8/1/2007 Aprobación: 23/6/2007 Primera edición, 8/8/2007 Enviar correspondencia a: Geoffrey Boner. 81 Kochav Hayam, 40295, Tel Aviv, Israel. Agradecimiento: Al Profesor Mark E. Cooper, del Baker Research Institute, Melbourne, Australia, quien me inspiró y ayudó en la investigación de la asociación entre hipertrofia ventricular izquierda y nefropatía diabética. La investigación inicial y la revisión de la bibliografía se realizaron durante un año sabático en su departamento. infarto de miocardio previo es similar al de los no diabéticos con antecedentes de infarto de miocardio. 1 La DM y, más especialmente, la nefropatía diabética (ND) se asocian con una prevalencia mayor de hipertrofia ventricular izquierda (HVI), hipertensión y morbimortalidad de causa cardiovascular. 25 La HVI aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares y en presencia de DM se asocia con mayor prevalencia de isquemia miocárdica asintomática y estenosis de las arterias coronarias. 6,7 En una cohorte del estudio Framingham se demostró que el aumento de la masa ventricular izquierda y del espesor de la pared del ventrículo izquierdo se asocian con un deterioro de la tolerancia a la glucosa. 8 También 826

14 Boner G Hipertorfia ventricular izquierda y nefropatía diabética se demostró que la microalbuminuria es un factor de riesgo independiente para un aumento de la masa ventricular izquierda en los pacientes con hipertensión esencial. 9 Por lo tanto, parece existir cierta asociación entre deterioro de la tolerancia a la glucosa y diabetes, HVI y ND con un aumento resultante en el riesgo de enfermedad cardiovascular. Asociación entre resistencia a la insulina e HVI La presencia de HVI siempre es indicadora de hipertensión? De hecho, se demostró que la HVI se asocia con distintos factores de riesgo metabólicos (obesidad central, DM e hipercolesterolemia), independientes de la hipertensión. 10 Más aun, Davis y col. mostraron que la insulina sérica y la circunferencia de la cintura eran factores importantes en el aumento del índice de la masa ventricular izquierda. 11 Existen pruebas sustanciales que muestran que la HVI es parte del síndrome de resistencia a la insulina y puede aparecer incluso antes que la glucosa en ayunas anormal y la hipertensión En un estudio diseñado para investigar la relación entre disfunción sistólica incipiente e HVI en pacientes diabéticos, Anderson y col. mostraron que el espesor de la pared del ventrículo izquierdo estaba relacionado con un deterioro del flujo sanguíneo en las piernas inducido por la insulina. Más aun, el tratamiento con fosinopril condujo a un aumento del flujo sanguíneo en las extremidades inducido por la insulina y una disminución en el espesor de la pared del ventrículo izquierdo, lo que sugiere que el deterioro del flujo sanguíneo y por lo tanto el aumento de la poscarga pueden explicar la relación entre resistencia a la insulina e hipertrofia cardiaca. 14 La relación entre hiperinsulinemia, hipertensión y enfermedad renal progresiva fue revisada recientemente por ElAtat y col. 15 HVI en la diabetes mellitus Se describió que la aparición de HVI y cardiopatía en sujetos con DM es dependiente de la hipertensión. 16,17 Sin embargo, la HVI también se describió en diabéticos sin hipertensión. 18 Sachs y col. sugirieron que la patogenia de la HVI difiere según la presencia o ausencia de un infarto de miocardio asintomático, 19 y los factores patogénicos son la carga de volumen en ausencia de un infarto de miocardio asintomático, los trastornos microcirculatorios en presencia de un infarto de miocardio asintomático sin estenosis coronaria y la presión arterial en aquellas personas con estenosis de la arterias coronarias. En el Strong Heart Study in American Indians, tanto la DM como la hipertensión se asociaron con un aumento del espesor de la pared del ventrículo izquierdo, en el cual la DM tuvo el máximo impacto sobre el espesor relativo de la pared del ventrículo izquierdo y la combinación de diabetes e hipertensión lo tuvieron sobre la masa del ventrículo izquierdo. 20 Cuando se comparó un subgrupo de los diabéticos en este estudio con no diabéticos, se observó que los primeros tenían más edad, mayor índice de masa corporal (IMC) y mayor presión arterial sistólica. 21 También fue más probable que fueran mujeres y que tuvieran un aumento de la masa ventricular izquierda. De hecho, la DM se asoció de forma independiente con un aumento absoluto y relativo del espesor de la pared del ventrículo izquierdo y mayor masa ventricular izquierda absoluta y relativa. La edad avanzada y la presión arterial sistólica también se asociaron con el espesor y la masa del ventrículo izquierdo. Estos hallazgos demuestran la importancia de la DM en la hipertrofia ventricular izquierda de forma independiente de otros factores. Se demostró que los niveles de insulina plasmática en ayunas se asocian con la masa del ventrículo izquierdo en personas con DM tipo 2 tanto normotensas como hipertensas. 22 Fang y col. estudiaron tres grupos de pacientes sin cardiopatía franca (DM sola, HVI sola y DM con HVI). 23 Estos autores pudieron demostrar signos de disfunción sistólica en el grupo diabético, que fueron similares a los hallados en pacientes con HVI. Estos cambios fueron independientes y se sumaron a los efectos de la hipertrofia ventricular. El estudio Losartan Intervention for Endpoint reduction in Hypertension (LIFE) fue diseñado para estudiar los efectos de un bloqueante de los receptores de angiotensina II sobre la morbimortalidad en hipertensos con HVI. 24 La población en estudio incluyó tanto sujetos diabéticos como no diabéticos. Como se demostró que la HVI está asociada con mayor excreción urinaria de albúmina, examinaron la relación entre HVI, albuminuria y otros parámetros al final del período de 14 días de uso de placebo. 25 Se observó que el 23% de los pacientes (n = 8 029) tenía microalbuminuria y el 4% macroalbuminuria. El aumento de albuminuria multiplicado por la creatinina se asoció positivamente con edad avanzada, diabetes, hipertensión arterial, creatinina en suero, tabaquismo e HVI. De hecho, la HVI se asoció con un aumento de 1.6 veces en la microalbuminuria y un aumento de 2.6 veces en la macroalbuminuria. Se observó que el 13% del grupo total en estudio tenía DM y estos pacientes diabéticos tenían mayor IMC, mayor puntaje de riesgo de Framingham, mayor prevalencia de enfermedad cardiovascular basal y una presión sistólica más alta que aquellos sin DM. 26 HVI en la nefropatía diabética Nielsen y col. comunicaron una prevalencia de HVI del 71% en un grupo de pacientes con DM tipo 2 y ND comparado con el 51% en los sujetos con DM sin nefropatía y el 9% en controles de edad similar. 27 En un estudio posterior de sujetos con DM tipo 2 normotensos y no albuminúricos, los mismos investigadores pudieron mostrar que el tratamiento con ramipril producía una regresión de la HVI independiente de la reducción en la presión arterial. 28 También pudieron documentar mayor prevalencia de HVI en pacientes con DM tipo 1, a pesar de que sólo se observó una pequeña diferencia en la presión arterial. 29 Mehler y col. afirmaron que en el ensayo ABCD, en pacientes con DM tipo 2, hubo una asociación entre presión arterial sistólica y diastólica y ND, y una relación importante entre hipertensión e HVI. 30 Rutter y col. mostraron que la HVI es más prevalente y más grave en los pacientes con DM tipo 2 y microalbuminuria que en aquellos sin microalbuminuria y que esto puede estar relacionado con la presencia de un cociente aumentado día/noche de la presión arterial sistólica. 8 En el estudio de gran tamaño Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) se investigó la prevalencia y los determinantes de microalbuminuria en diabéticos y no diabéticos. 31 Se observó que la microalbuminuria estaba asociada con HVI tanto en diabéticos como no diabéticos. En otro estudio se demostró que todos los pacientes con DM tipo 2 y microalbuminuria tenían HVI, al comparar con una prevalencia del 58% en presencia de microalbuminuria y del 24% en la normoalbuminuria. En estos sujetos el índice de masa corporal y la presión arterial sistólica fueron importantes elementos de predicción del índice de masa ventricular izquierda. 32 En un nuevo análisis de los datos del estudio Reduction of Endpoints in NIDDM with Angiotensin II Antagonist Losartan (RENAAL), 33 que utilizó los criterios LIFE para HVI (basados en los hallazgos del electrocardiograma), 24 se observó que el 12% de los pacientes diabéticos tipo 2 con proteinuria franca tenía HVI. Los pacientes con HVI tuvieron una presión arterial sistólica media aumentada y mayor presión arterial media que aquellos sin HVI. Más aun, se demostró que la asociación de HVI y nefropatía diabética era un factor de riesgo importante para el criterio de valoración primario (muerte, enfermedad renal terminal [ERT] o duplicación de la creatinina en suero) [índice de riesgos instantáneos (HR) de 1.42], para la progresión de la enfermedad renal (ERT o duplicación de la creatinina en suero) (HR de 1.41) o morbimortalidad de causa cardiovascular (HR de 1.42). Por lo tanto, en los sujetos con DM la afección renal se asocia con mayor prevalencia de HVI. Aún no está claro si la hipertensión es un requisito para la aparición de HVI en este grupo de pacientes. Es importante la demostración de que en este grupo de pacientes de alto riesgo (DM, afección renal, proteinuria franca e hipertensión), la presencia de HVI es un factor de riesgo adicional para la progresión de la enfermedad renal y para los eventos cardiovasculares. En otro análisis de los datos del estudio RENAAL, Bakris y col. mostraron que la presión arterial sistólica y la presión de pulso basales son fuertes elementos de predicción de la progresión de la enfermedad renal. 34 Recientemente Weinrach y col. mostraron que en la DM tipo 1 la regresión de la HVI se asocia con mejor función renal. 35 Sin embargo, el estudio LIFE mostró que los diabéticos tenían menor regresión de la HVI en respuesta al tratamiento antihipertensivo que los no diabéticos. 36 Tratamiento La presencia de HVI en los pacientes diabéticos con hipertensión o sin ella y con nefropatía o sin ella, es una indicación de medi 827

15 ISSN Salud(i)Ciencia 15(5):826829, septiembre 2007 Revisiones das terapéuticas específicas? Varios grupos investigaron el tratamiento en estos pacientes. En uno de los primeros estudios se observó que el inhibidor de la enzima convertidora enalapril era superior a un diurético para revertir la HVI en un grupo de hipertensos no tratados. 37 Los mismos investigadores realizaron un metanálisis de 109 estudios de hipertensos no tratados y pudieron mostrar que los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), los diuréticos y los betabloqueantes revierten la HVI, pero que los inhibidores de la ECA son los más eficientes. 38 Por otro lado, en un estudio de seguimiento de cuatro años de duración en sujetos con DM tipo 2 con hipertensión, Gerritsen y col. demostraron que el tratamiento con nitrendipina producía una disminución del 5% en el índice de masa ventricular izquierda, mientras que en los pacientes que recibieron enalapril no se observó ninguna modificación y en los que recibieron placebo el índice de masa aumentó en un 9%. 39 Este estudio mostró que el bloqueante de los canales del calcio era superior al inhibidor de la ECA, a pesar de la reducción similar en la presión arterial. Sin embargo, Scognamiglio y col. mostraron que la nitrendipina y el captopril eran igualmente eficaces para reducir la presión arterial y la HVI en pacientes con DM tipo Según Tarnow y col., en un estudio de un año de duración en pacientes con DM tipo 1 hipertensos, el tratamiento con nisoldipina o lisinopril condujo a una reducción en la presión arterial diastólica hasta el intervalo blanco pero no previno un aumento del índice de masa ventricular izquierda. 41 En un estudio corto de sujetos con DM tipo 1 e hipertensión, Gerdts y col. mostraron que tanto el captopril como la doxazosina reducían la masa ventricular izquierda en aquellos sujetos que tenían HVI al inicio del estudio. 42 Malmqvist y col., quienes citan la participación de la angiotensina II en el desarrollo de HVI, planificaron un estudio de irbesartán, un bloqueante del receptor de la angiotensina II AT1 en hipertensos con HVI. 43 Ciento quince sujetos fueron asignados aleatoriamente a recibir atenolol o irbesartán durante un período de 48 semanas. Se agregaron otros agentes antihipertensivos para mantener la presión arterial diastólica por debajo de 90 mm Hg. La reducción de la presión arterial fue similar en ambos grupos. El índice de masa ventricular izquierdo disminuyó progresivamente en ambos grupos con una reducción mayor en el grupo con irbesartán, lo que muestra la importancia del bloqueo de la acción de la angiontensina II en el tratamiento de la HVI. En otro estudio, algunos de los autores anteriores intentaron relacionar los cambios en la HVI con cambios en la sensibilidad a la insulina. 44 Asignaron aleatoriamente a 51 pacientes hipertensos sin tratamiento previo a recibir captopril o metoprolol durante un período de un año. Se utilizaron otras medicaciones, diuréticos o bloqueantes de los canales del calcio, para mantener la presión arterial diastólica por debajo de 95 mm Hg. La reducción de la presión arterial fue similar en ambos grupos. El índice de masa ventricular izquierda disminuyó significativamente en ambos grupos. La disminución fue mayor en el grupo con captopril. El índice de sensibilidad a la insulina se redujo en ambos grupos, pero no se observó ninguna relación entre los cambios en la sensibilidad a la insulina y los cambios en el índice de masa ventricular izquierda. En el estudio HOPE y en el subestudio MICROHOPE, el ramipril se asoció con una reducción importante del riesgo de eventos cardiovasculares y nefropatía franca en los sujetos con DM. 45 En el estudio LIFE, se comparó el tratamiento con losartán respecto del atenolol en pacientes con hipertensión e HVI. Los resultados al concluir el estudio mostraron que la presión arterial estaba reducida sustancialmente en ambos grupos de tratamiento. 46 De hecho, casi el 50% de los pacientes logró una presión arterial menor o iagual de 140/90 mm Hg. Comparando los dos grupos de tratamiento, hubo una reducción del riesgo del 13% para el criterio combinado primario de valoración (morbilidad y muerte de causa cardiovascular), una reducción del riesgo de 11.4% para la mortalidad de causa cardiovascular, una reducción del 24.0% para el accidente cerebrovascular y una disminución del inicio reciente de DM en los pacientes que recibieron losartán. Al examinar el subgrupo de sujetos con DM en el momento de la aleatorización, estos autores observaron un riesgo relativo de 0.76 para el criterio primario de valoración, de 0.63 para la muerte de causa cardiovascular y del 0.61 para la mortalidad por todas las causas en los pacientes asignados a losartán comparados con los que recibieron atenolol. 26 La reducción en la presión arterial fue similar en ambos grupos. La notable reducción en la morbimortalidad de causa cardiovascular en los diabéticos con HVI sugiere que el losartán tiene beneficios más allá de la reducción de la presión arterial. En el estudio RENAAL, el tratamiento con losartán condujo a una reducción significativamente mayor en los parámetros de tamaño cardíaco en todos los pacientes y en aquellos con HVI comparados con el placebo. 33 El tratamiento con losartán de los sujetos con HVI o sin ella produjo una reducción importante del riesgo para el criterio primario de valoración, ERT o duplicación de la creatinina en suero, ERT o muerte, ERT y duplicación de la creatinina en suero. Las comparaciones de los grupos mostraron que los pacientes con HVI que recibieron placebo tuvieron un riesgo significativamente mayor para el criterio primario de valoración (HR de 1.44), ERT o duplicación de la creatinina en suero (HR de 1.42), muerte (HR de 1.59) y eventos cardiovasculares (HR de 1.68) comparados con los sujetos del grupo placebo sin HVI. En los sujetos con HVI, que recibieron losartán, el riesgo cardiorrenal (criterio primario de valoración, HR de 1.04; ERT/muerte HR de 0.84; eventos cardiovasculares HR de 1.07) fue similar al observado en los pacientes con placebo y sin HVI (HR de 1.0). Conclusión La tríada DM, ND e HVI se asocia con consecuencias tan desfavorables para el paciente que es necesario realizar todos los esfuerzos posibles por revertir la situación o disminuir su progresión. La interrelación de estos trastornos con la afección cardiovascular resultante y la enfermedad renal progresiva sugieren algún tipo de conexión entre los sistemas cardíaco y renal que posiblemente involucra distintas citoquinas y factores de crecimiento, que son activados en presencia de DM. La presencia de enfermedad cardiovascular y renal muy probablemente indica disfunción endotelial. Por lo tanto, se debe controlar estrechamente al paciente con DM y en especial a aquellos con HVI para detectar signos de enfermedad cardiovascular y renal. El tratamiento debe dirigirse a reducir la HVI y prevenir la progresión de la enfermedad cardíaca y renal. Algunos estudios clínicos grandes mostraron que los bloqueantes del receptor de angiotensina pueden reducir la presión arterial, causar una disminución del tamaño cardíaco y prevenir la progresión de la enfermedad cardíaca y renal. También existen algunas pruebas en estudios más pequeños que muestran la eficacia de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y otros agentes antihipertensivos en la regresión de la HVI. Las pruebas existentes parecen sugerir que los pacientes con DM, con hipertensión o sin ella, que muestran signos de HVI con signos de ND o sin ellos, deben ser tratados activamente con un bloqueante del receptor de angiotensina. Copyright Sociedad Iberoamericana de Información Científica (SIIC), El autor manifiesta que no existen conflictos de intereses ni vínculos financieros reales o potenciales ni patrocinio alguno en relación con este trabajo que puedan motivar parcialidad o conflicto de intereses. 828

16 Boner G Hipertorfia ventricular izquierda y nefropatía diabética Bibliografía 1. Haffner SM, Lehto S, Ronnemaa T, Pyorala K, Lasko M. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. N Engl J Med 339(4):229234, Hypertension in Diabetes Study (HDS): I. Prevalence of hypertension in newly presenting type 2 diabetic patients and the association with risk factors for cardiovascular and diabetic complications. J Hypertens 11(3):309317, Hypertension in Diabetes Study (HDS): II. Increased risk of cardiovascular complications in hypertensive type 2 diabetic patients. J Hypertens 11(3): , Butler R, MacDonald TM, Struthers AD, Morris AD. The clinical implications of diabetic heart disease. Eur Heart J 19(11): , Struthers AD, Morris AD. Screening for and treating leftventricular abnormalities in diabetes mellitus: a new way of reducing cardiac deaths. 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17 ISSN Salud(i)Ciencia 15(5):830835, septiembre 2007 Revisiones Mitoxantrona: cuál es el siguiente paso? Nuevos agentes inmunosupresores potenciales para la esclerosis múltiple Mitoxantrone: What comes next? New potential immunosuppressants in multiple sclerosis Richard E. Gonsette, Columnista Experto de SIIC Honorary Medical Director, National Center for Multiple Sclerosis, Melsbroek, Bélgica Artículo completo en inglés (full text), bibliografía completa, especialidades médicas relacionadas, producción bibliográfica y referencias profesionales del autor. Abstract Since the approval of mitoxantrone for the treatment of aggressive multiple sclerosis, an interesting amount has been learned about its mechanisms of action, its efficacy and its longterm toxicities. On the other hand, recent observations strongly suggest that early administration of potent immunosuppressants such as mitoxantrone and alemtuzumab are definitely more efficacious than interferons beta and copaxone to delay the development of irreversible disability. The potential efficacy in multiple sclerosis of recent immunosuppressants used in other autoimmune diseases, organ transplantation and cancer therapy has thus received increasing attention. Those agents encompass monoclonal antibodies targeting B cells, lymphocytes and monocytes, IL2 receptor, a4 integrin as well as new molecules (pixantrone, isoxazole derivatives) and a new generation immunosuppressants (fingolimod) targeting the sphingosine 1 phosphate 1 receptor which modulates lymphocyte recirculation. In addition, the benefit of immunosuppressants previously used as offlabel treatments of multiple sclerosis such as cyclophosphamide and cladribine has been revisited. This review addresses the most recent data concerning the efficacy and safety of mitoxantrone and those new experimental therapies currently in progress. Key words: multiple sclerosis, immunosuppression, mitoxantrone, natalizumab, fingolimod Resumen Desde que la mitoxantrona fuera autorizada para tratar la esclerosis múltiple de rápida evolución se ha adquirido una cantidad notable de conocimientos acerca de sus mecanismos de acción, su eficacia y su toxicidad a largo plazo. Por otra parte, observaciones recientes sugieren firmemente que la administración temprana de fármacos inmunosupresores como la mitoxantrona y el alemtuzumab es concluyentemente más eficaz que la de interferón beta y acetato de glatiramer para retrasar la aparición de discapacidad irreversible. Por consiguiente, la posible eficacia de agentes inmunosupresores novedosos, usados en otras enfermedades autoinmunes, el trasplante de órganos y la terapia del cáncer para tratar la esclerosis múltiple, ha recibido atención creciente. Esos agentes incluyen anticuerpos monoclonales dirigidos contra células B, linfocitos, monocitos, receptores de interleuquina2 (IL2) e integrina alfa 4, así como moléculas originales (pixantrona, derivados del isoxazol) y una nueva generación de fármacos inmunosupresores (fingolimod), con acción sobre el receptor para esfingosina1fosfato, el cual modula la recirculación linfocitaria. Además, se han actualizado los beneficios de inmunosupresores previamente usados como tratamiento no autorizado para la esclerosis múltiple, tales como la ciclofosfamida y la cladribina. Esta revisión considera la información más reciente acerca de la eficacia y la seguridad de la mitoxantrona y de las nuevas terapias experimentales, actualmente en evolución. Palabras clave: fingolimod, esclerosis múltiple, inmunosupresión, mitoxantrona, natalizumab Introducción Luego de que la Food and Drug Administration (FDA) autorizara el uso de la mitoxantrona (MX) para el tratamiento de la esclerosis múltiple (EM), el posible papel de los agentes inmunosupresores usados en otras enfermedades autoinmunes y en el trasplante de órganos ha recibido atención creciente. Dichos agentes incluyen anticuerpos monoclonales, así como moléculas originales y una nueva generación de inmunosupresores que modulan la recirculación linfocitaria (Tabla 1). Además, se han reconsiderado los beneficios de compuestos usados previamente como tratamiento no autorizado para la EM, como la ciclofosfamida y la cladribina. Ultimamente se ha adquirido una cantidad importante de conocimientos, especialmente respecto de la eficacia y la incidencia de eventos adversos graves, debido al uso difundido de la MX en pacientes con esa enfermedad. La presente revisión describe los enfoques terapéuticos más promisorios y recientes, basados en los nuevos fármacos inmunosupresores para la EM. Recepción: 2/10/2006 Aprobación: 10/7/2006 Primera edición, 24/8/2007 Enviar correspondencia a: Richard E. Gonsette, National Center for Multiple Sclerosis, 1820, Melsbroek, Bélgica. Inmunosupresores con acción sobre ligandos intracelulares Agentes inmunosupresores antiproliferativos 1. Mitoxantrona Varias propiedades únicas de la MX pueden explicar la observación de beneficio clínico considerable, incluso cuando se la administra con frecuencia tan reducida como cada 3 meses: 1) tiene una vida media terminal inusualmente prolongada (aproximadamente 9 días); 2) un volumen importante del fármaco es secuestrado en compartimientos tisulares profundos y lentamente liberado, durante hasta 3 meses, y 3) el efecto inmunitario que produce es notable, incluso en concentraciones muy bajas. 1 Ultimamente se ha obtenido información considerable acerca de los efectos de la MX sobre diferentes subpoblaciones de linfocitos, la producción de citoquinas y la expresión de quimioquinas en los pacientes con EM. Se encontró una reducción significativa de las poblaciones de linfocitos B, T colaboradores/inductores (CD4) y T citotóxicos/supresores (CD8). Se observó que la disminución de los linfocitos B es selectiva y prolongada. 2,3 También se informó la inhibición de la proliferación de los linfocitos B y T, específica o no específica para antígenos, así como de las células dendríticas. 4 Como dato interesante, la MX induce necrosis de los monocitos, aun en concentraciones bajas, hecho que confirma la sensibilidad selectiva de los precursores de los macrófagos a este fármaco, notificada con anterioridad. 5 La inhibición de la respuesta proliferativa inducida por la MX se mantiene durante 3 meses. No se hallaron cambios en la activación de marcadores de superficie ni en la expresión de ARN para citoquinas, quimioquinas y metaloproteinasas (MMP). 6 Sin embargo, se informó una reducción significativa de los niveles plasmáticos de interleuquina 6 (IL6) mediante pruebas de inmunoabsorción ligada a enzimas. Los valores de IL10 y de factor beta transformador del crecimiento (TGFβ) no mostraron variación. 7 En los pacientes con respuesta 830

18 Gonsette RE Mitoxantrona e inmunosupresores para la esclerosis múltiple terapéutica a la MX se demostró un descenso significativo de la cantidad de células productoras de IL6, IL12 e interferón gamma, pero incremento de las células secretoras de IL10. 8 Régimen terapéutico Debe aún definirse el mejor régimen de tratamiento. Se ha propuesto que el esquema consistente en una fase de inducción de 3 meses, con la infusión mensual de 12 mg/m 2, seguida de otra de mantenimiento, con igual dosis cada 3 meses, durante 2 años, permite el tratamiento a largo plazo con una dosis acumulativa aceptable (120 mg/m 2 ). 9 El fundamento de la fase de inducción, con inmunosupresión intensiva breve, es lograr el control rápido de las reacciones inflamatorias agudas y de la actividad clínica de la enfermedad. Se observó la desaparición de las lesiones que muestran refuerzo con gadolinio (Gd), luego de las tres infusiones mensuales, 10 incluso cuando la dosis de las dos últimas se redujo a 5 mg/m 2 ; 11 por el contrario, no se constató efecto alguno sobre dichas lesiones antes de los 6 meses de tratamiento con la administración de MX cada 3 meses. 12 Recientemente se han propuesto otros regímenes terapéuticos. La infusión mensual de 10 mg/m 2 de MX, durante 3 meses, seguida de tratamiento de mantenimiento por 3 años, en intervalos crecientes de 4 a 6 meses, logró estabilizar la progresión clínica, con una dosis acumulativa máxima de 80 mg/m La ausencia de un grupo tratado con placebo dificulta la interpretación válida de tales resultados. Otro esquema de tratamiento evaluado incluyó tres infusiones mensuales, la primera de ellas con 12 mg/m 2 y las dos últimas con 5 mg/m 2. Esa fase de inducción fue seguida del mantenimiento con 5 mg/m 2, cada 3 meses. 11 Durante la extensión total del ensayo (9 meses) se administró IFNβ1b. Cinco meses después de la primera infusión de MX se constató disminución significativa de la tasa de recaídas y de las lesiones con refuerzo con Gd, beneficios que persistieron hasta el noveno mes. Este ensayo demostró que el agregado de MX al IFNβ mejoró notablemente el control de los eventos inflamatorios. Además, el seguimiento de este estudio podría confirmar la posible eficacia del tratamiento de mantenimiento durante más de 5 años, con una dosis acumulativa razonable. En un estudio diferente, 8 10 pacientes que no habían respondido a la administración de IFNβ, recibieron 12 mg/m 2 de MX por mes, durante 3 meses, y luego, nuevamente interferón. Siete participantes han permanecido estables durante 3 años. Tres pacientes mostraron signos clínicos y radiológicos de recaída de la enfermedad, dentro de los 6 meses posteriores a la infusión de MX; en dicho grupo, el cambio al tratamiento de mantenimiento con 12 mg/m 2 de MX, cada 3 meses permitió a los enfermos mantenerse asintomáticos durante 2.5 años. Este trabajo confirmó la eficacia de la MX para detener la evolución de la EM agresiva, aproximadamente en el 70% de los pacientes. En 30% de ellos, la enfermedad mostró reactivación luego de pocos meses, a pesar de la administración continuada de IFNβ, aunque hubo respuesta a la infusión adicional de MX cada 3 meses, como tratamiento de mantenimiento. La eficacia potencial de la MX administrada en dosis bajas (5 mg/m 2 ) cada 3 meses durante 1 año fue investigada en 31 pacientes con las formas progresiva con recurrencias (PR) o secundaria progresiva (SP) de EM. 14 A pesar de las limitaciones de ese ensayo, las dosis bajas de MX fueron efectivas para la enfermedad PR activa, pero no resultaron en beneficio alguno para la variante SP, hallazgos que confirmaron los datos del grupo del estudio MIMS, que recibió 5 mg del fármaco. 15 Recientemente se publicaron observaciones interesantes acerca de los efectos beneficiosos de diversas terapias de mantenimiento, posteriores al uso de MX. 16 Después de la administración de 6 ciclos mensuales de MX, en dosis de aproximadamente 12 mg/m 2, la tasa anual de recurrencia se mantuvo baja durante 2.5 años, tanto en los pacientes que no recibieron ningún fármaco adicional (0.43) como en aquellos con terapia de mantenimiento con IFNβ, azatioprina o metotrexato (0.39); por consiguiente, el uso de dichos agentes terapéuticos no proporcionó ninguna ventaja clara. En contraste, luego de la indicación de MX cada 3 meses, la tasa anual de recurrencia fue notablemente menor (0.09). Finalmente, los pacientes que mostraron la mejor respuesta terapéutica a la MX fueron aquellos que presentaban curso con recaídas y remisiones (RR), más de 3 recaídas en los 24 meses previos al tratamiento y al menos una lesión con refuerzo con Gd. 17 Cardiotoxicidad Aunque se comunicaron muy pocas instancias de insuficiencia cardíaca (IC) aguda grave o, incluso, la muerte, debidas a toxicidad cardíaca inducida por la MX, existen pruebas crecientes de que la disfunción del corazón se produce con dosis inferiores a las que se creía previamente. Se observó reducción asintomática de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI), por debajo del 50%, en cerca del 4% de los pacientes tratados con una dosis acumulativa inferior a 90 mg/m 2 de superficie corporal Por otra parte, existe actualmente amplio fundamento para sugerir que los enfermos con EM presentan mayor riesgo de cardiotoxicidad por antraciclina que los pacientes con cáncer. Un estudio en el cual se empleó la angiocardiografía con radionucleidos, demostró valores anormales, subclínicos, de la fracción de eyección de los ventrículos derecho, izquierdo o ambos, en 7.5%, 10% y 7.5% de las personas con EM activa. 21 Esas observaciones llevaron a la FDA a actualizar sus advertencias, en septiembre de 2005, y a recomendar el control de la FEVI antes de cada dosis de MX, además de su evaluación al inicio del tratamiento. Otra preocupación se relaciona con la cardiotoxicidad tardía, que ocurre años después de completar la quimioterapia y, principalmente, luego de la administración de una antraciclina. 22 Se comunicó una reducción importante de la FEVI e IC congestiva grave en tres pacientes, 24, 39 y 80 meses después de la última infusión de MX, 23 aunque debe mencionarse que dos sujetos habían recibido tratamiento previo con ciclofosfamida. Algunas técnicas con mayor sensibilidad que la ecocardiografía estándar podrían detectar disfunción cardíaca temprana. Mediante el índice de función miocárdica (IFM) se demostró una prolongación significativa de los tiempos de relajación isométrica y de contracción, así como reducción del tiempo de eyección, en 29 enfermos tratados con una dosis acumulativa promedio de 31 mg/m 2. Los cambios del IFM del ventrículo izquierdo se produjeron antes de que la dismunución de la FEVI fuera detectada por la ecocardiografía convencional. 24 También se ha sugerido monitorizar la función cardíaca con el nivel plasmático de troponina T cardíaca (ctnt). Los estudios experimentales en animales mostraron que el aumento de los valores plasmáticos de esa sustancia se relaciona directamente con la gravedad de la lesión miocárdica inducida por la MX. 25 Sin embargo, no se observó ningún cambio en los valores de ctnt en 19 pacientes tratados con una dosis acumulativa baja de MX (48 mg/m 2 ), a pesar del descenso > 10% de la FEVI, en 30% de los sujetos. 26 Por lo tanto, el papel del ctnt, como marcador biológico de lesión miocárdica asociada con la MX debe evaluarse en enfermos tratados con dosis mayores del fármaco. Se han realizado numerosos intentos para prevenir o reducir la cardiotoxicidad inducida por las antraciclinas. Una primera estrategia es reducir la concentración plasmática máxima del agente terapéutico, la cual se correlaciona claramente con la formación de radicales libres y la toxicidad cardíaca subsiguiente. 27 En pacientes tratadas con dosis elevadas de doxorrubicina debido a metástasis de cáncer de mama, la infusión continua resultó en marcado descenso (75%) de la frecuencia de IC congestiva, en comparación con la administración en bolo. 28 Por consiguiente, la administración lenta de la MX (> 1 hora) podría causar menos lesión miocárdica en los individuos con EM. El dexrazoxano (DRZ), un aceptor de radicales libres, ha sido autorizado como tratamiento preventivo de la cardiotoxicidad por doxorrubicina. En un primer ensayo clínico, en pacientes con EM tratados con MX, la adición de DRZ no proporcionó ningún beneficio en cuanto a cardioprotección. Luego de alcanzar una dosis acumulativa de MX de 164 mg/m 2, a los 24 meses de seguimiento, se observó reducción del 10% de la FEVI en los enfermos que recibieron DRZ, mientras que no se detectó ningún cambio en los participantes sin protección cardíaca. 29 Por el contrario, en otro estudio, en el que se emplearon dosis claramente inferiores de MX (48 mg/m 2 ), los pacientes que recibieron DRZ mostraron declinación significativamente menor de la FEVI, comparados con aquellos no protegidos. Además, no hubo descenso > 10% de ese parámetro en el grupo tratado con DRZ, que fue detectado en 30% de los individuos sin dicho agente protector. 831

19 ISSN Salud(i)Ciencia 15(5):830835, septiembre 2007 Revisiones La pixantrona (PIX), un análogo de la MX, fue diseñada para mejorar la actividad antineoplásica y reducir la cardiotoxicidad. 30 Se demostró que esta nueva molécula es efectiva e, indudablemente, menos tóxica que la MX, en modelos de encefalomielitis alérgica experimental (EAE) aguda y crónica, en ratones 31 y en ratas. 32 La actividad inmunosupresora in vitro e in vivo de la PIX sobre la respuesta inmune celular y humoral es igual a la de la MX. 33 Además, su enlace permanente más débil con el ADN, la menor estimulación de cambios en el ADN mediados por la topoisomerasa II y la especificidad de la intoxicación por esta última enzima, sugieren riesgo disminuido de leucemia secundaria al tratamiento (LST). La ausencia de cardiotoxicidad grave al emplear PIX ya fue confirmada en pacientes con cáncer, y este novedoso agente podría constituir una alternativa interesante a la MX para tratar la EM. Lamentablemente, la compañía farmacéutica poseedora de la patente para comercializar la PIX no ha acordado, hasta el presente, la realización de un ensayo clínico de fase II en personas con EM. Leucemia secundaria al tratamiento Otra preocupación fundamental referente a la toxicidad tardía de la MX, ha sido recientemente enfatizada por el número creciente de informes de LST en individuos con EM tratados con ese fármaco. Resulta difícil evaluar el riesgo de LST en los sujetos con EM, debido a que se desconoce la cantidad exacta de pacientes expuestos a la MX. Una evaluación inicial en 137 enfermos con EM, reveló una incidencia del 0.07% de la LST inducida por MX. 34 Dos recientes estudios de cohortes, uno con 802 pacientes, en Francia, 20 y otro con 509, en EE.UU., 18 notificaron una incidencia de 0.25% y 0.20%, respectivamente. La incidencia acumulada en los tres estudios correspondió a 0.15% (4 casos entre pacientes), cifra bastante tranquilizadora. Sin embargo, hasta la fecha, se comunicaron 17 casos en la literatura, 3543 y es posible que la incidencia de LST en los individuos con EM que reciben MX sea superior a la calculada, dado que la aparición de esa complicación puede ser subnotificada. No se observado correlación lineal alguna entre la manifestación de LST y la dosis acumulada de MX, ya que la primera puede presentarse luego de usar dosis tan bajas como 15 mg en total. El lapso entre el diagnóstico de esa complicación y la finalización del tratamiento con MX varía entre 5 meses y 5 años. La clase de leucemia fue establecida en 16 casos: 7 correspondieron al tipo promielocítico y 9 al mielocítico. La incidencia de leucemia promielocítica secundaria a la administración de MX no es tan infrecuente como se consideraba previamente. Se comunicó la muerte de 4/8 pacientes con leucemia mielocítica, y de 1/5 con la variante promielocítica, lo que confirmó el pronóstico más favorable de esta última complicación Ciclofosfamida La ciclofosfamida (CF) es un agente inmunosupresor general que produce depleción de los linfocitos T y B, además de cambios más selectivos en el sistema inmune, como la inhibición de la IL2 y la respuesta de los linfocitos Th1, y el aumento de la producción de IL4, IL10 y TGFβ. 45 La experiencia clínica de 30 años con el uso de la CF para tratar la EM sugiere que este fármaco es eficaz para los pacientes con signos clínicos y radiológicos de actividad inflamatoria. No existen pruebas acerca de la eficacia de la CF para la forma progresiva de EM, en la cual predominan los procesos degenerativos. Los beneficios clínicos de la CF y la MX fueron comparados en enfermos con la presentación SP activa de EM. 46 Los pacientes recibieron la infusión mensual de CF (600 mg/m 2 ), durante 1 año y luego, en meses alternos, durante el segundo año, o bien MX en dosis de 8 mg/m 2 cada 2 meses, durante 2 años. La tasa de recaída se redujo aproximadamente 85% con ambos fármacos, y la puntuación en la escala EDSS se mantuvo estable en 19/26, y en 23/25 participantes, en los grupos tratados con MX o CF, respectivamente. De acuerdo con esos datos, el tratamiento de la EM de rápida evolución con CF es tan efectivo y seguro como con MX, aunque menos costoso. Un pequeño ensayo clínico, basado en el tratamiento intensivo con CF (50 mg/kg), a corto plazo (4 días), en 8 casos de EM agresiva, demostró la desaparición de las lesiones con refuerzo con Gd y de las recaídas, así como reducción de la atrofia cerebral y de la puntuación en la EDSS. 47 En un estudio que comparó la infusión intravenosa de CF 1 vez por mes con MX (12 mg/m 2 ), cada 3 meses, durante 2 años, en individuos con EM PR, la primera fue más efectiva para reducir la discapacidad. 48 Debe mencionarse que, en ese trabajo, el modo de administración y la dosis total acumulada de ambos agentes podrían ser responsables de la diferencia en su eficacia. Agentes inmunosupresores antimetabolitos La cladribina (CdA) tiene efecto citotóxico específico sobre los linfocitos en las fases de reposo y de proliferación, lo que resulta en depleción notable de las células CD4 y, en menor grado, las CD8. El efecto inmunosupresor de la CdA persiste durante hasta 1 año. Los monocitos son menos afectados, y los linfocitos B sólo se reducen transitoriamente. Numerosos ensayos clínicos referentes a la EM indicaron que la CdA posee potente acción antiinflamatoria y reduce marcadamente el número de recaídas y de lesiones que muestran refuerzo con Gd. Las múltiples limitaciones de los ensayos sobre ese agente para la EM progresiva dificultan la valoración de sus posibles ventajas. 49 Un estudio minucioso acerca de los cambios en las imágenes por resonancia magnética, posteriores al tratamiento con CdA, demostró un efecto destacable sobre el volumen y el número de lesiones activas, un resultado moderado sobre la cantidad total de lesiones en las secuencias con ponderación en T 2 y ningún cambio en las imágenes con ponderación en T 1. De manera notable, el volumen cerebral no se modificó con el transcurso del tiempo. 50 Los eventos adversos presentes con mayor frecuencia, en los pacientes con cáncer tratados con CdA, son la toxicidad hematopoyética y las infecciones, incluidas las oportunistas. Un ensayo clínico de fase III, en curso, en el cual se emplea una formulación de CdA para administración oral, en sujetos con la forma RR de EM, proporcionará información adicional acerca de la eficacia y la seguridad de este agente. La linomida es el principal compuesto derivado del isoxazol. Esta clase de agentes inmunomoduladores tienen efecto antiinflamatorio, antiproliferativo e inmunosupresor. Dos ensayos clínicos de fase II acerca del uso de linomida en individuos con las formas de RR o SP de EM, fueron interrumpidos debido a eventos adversos cardiopulmonares graves. 51,52 La repercusión del tratamiento sobre la actividad de la enfermedad fue escasa, de acuerdo con las imágenes por resonancia magnética nuclear (RMN) y no hubo efecto alguno sobre el volumen de las lesiones con captación de gadolinio. Recientemente se publicaron los resultados de un ensayo clínico de fase II con teriflunomida, un derivado del isoxazol mejor tolerado, que incluyó 179 pacientes con EM RR o SP. 53 Los sujetos tratados con 7 mg/día o 14 mg/día del fármaco mostraron menor tasa de recaída que aquellos que recibieron un placebo (reducción del 32%), pero la diferencia no alcanzó significación estadística. A los 9 meses, el 7.4% de los pacientes del grupo tratado con 14 mg/día de teriflunomida mostró aumento de la puntuación en la escala EDSS, en comparación con 21.3% de los que recibieron placebo. Los individuos asignados a la teriflunomida mostraron reducción significativa (61%) de la mediana del número de lesiones activas, en conjunto. Se encuentra en curso otro estudio, de fase III, en el que participan 870 enfermos con EM con RR. El laquinimod, otro derivado de isoxazol, tiene un perfil de toxicidad superior al de la linomida. Un ensayo clínico de fase II, en el que participaron 209 pacientes con la forma de RR de EM, 54 halló reducción del 44% en la cantidad de lesiones activas en la RMN en el transcurso de 9 meses. No hubo ninguna diferencia en los criterios de valoración clínicos para las recaídas o la progresión, entre los grupos con tratamiento activo o con placebo, pero el período de seguimiento fue breve. Fármacos inmunosupresores con acción sobre ligandos de superficie Células inmunocompetentes 1. Rituximab Indudablemente, los linfocitos B desempeñan un papel importante en la patogénesis de la EM, en particular, en los casos en que predominan los mecanismos etiopatogénicos humorales, como en la neuromielitis óptica de Devic. Por consiguiente, los 832

20 Gonsette RE Mitoxantrona e inmunosupresores para la esclerosis múltiple agentes terapéuticos con acción específica sobre los linfocitos B podrían resultar de interés. El rituximab, un anticuerpo monoclonal con capacidad para unirse a las moléculas CD20, induce depleción prolongada de las células B periféricas, sólo restituidas parcialmente luego de 14 a 18 meses. La depleción de linfocitos B en el líquido cefalorraquídeo se logra con menos constancia en los pacientes con la forma primaria progresiva (PP), 55 mientras que puede ser completa en quienes presentan recaídas y remisiones. 56,57 El rituximab proporcionó mejoría sustancial a los enfermos con neuromielitis óptica idiopática y fue bien tolerado. 58 No obstante, hasta la fecha, el agente ha sido administrado muy ocasionalmente a los pacientes con EM. Un individuo que había presentado rápida evolución hacia la tetraplejía, a pesar del tratamiento intensivo con CF, se recuperó progresivamente luego de 4 ciclos con rituximab. Otro paciente, con recaídas graves y frecuentes y sin respuesta a la administración secuencial de IFNβ, plasmaféresis y MX, permaneció sin recaídas durante 17 meses, después de recibir 3 ciclos mensuales de rituximab. Además, las lesiones que habían presentado refuerzo con Gd no pudieron ser detectadas, hecho que reflejó el marcado efecto antiinflamatorio de la terapia con rituximab Alemtuzumab (Campath1H) El alemtuzumab, un anticuerpo monoclonal dirigido contra las moléculas CD52, provoca supresión completa de los linfocitos y monocitos en el término de pocas horas. El tiempo medio para la recuperación de los linfocitos es sumamente prolongado (5 años). La cantidad de monocitos retorna a valores normales en 3 meses. Los linfocitos B son claramente menos sensibles. Luego del tratamiento con alemtuzumab se produce inhibición de la inflamación a nivel cerebral durante varios años, tal como lo demuestra el cambio en las lesiones con refuerzo de Gd. 59 Inicialmente usado en la forma SP de EM, el alemtuzumab previno las recaídas pero no pudo evitar la progresión adicional de la discapacidad. 60 Un ensayo reciente acerca de la EM con RR 59 proporcionó datos novedosos importantes sobre la discrepancia entre los procesos inflamatorios y la progresión de la enfermedad. La administración temprana de alemtuzumab no sólo suprimió las recaídas, sino que resultó en una mejoría definida de la puntuación en la EDSS, con descenso de 1.4 puntos en el lapso de 2 años. Por primera vez se demostró una correlación clara entre el beneficio sobre las recaídas y la progresión de la afección a largo plazo. Lamentablemente, la inducción de hipertiroidismo es un factor grave, que limita la administración del alemtuzumab. 3. Daclizumab El daclizumab es un anticuerpo monoclonal específicamente dirigido contra la cadena alfa del receptor de IL2, expresado por los linfocitos activados. Se publicaron dos ensayos clínicos preliminares, 61,62 en los cuales el fármaco se administró a pacientes con EM activa que no habían respondido al tratamiento con IFNβ. El régimen terapéutico empleado fue el mismo: 2 dosis de 1 mg/kg, con intervalo de 14 días y, posteriormente, cada 4 semanas. El seguimiento tuvo duración promedio de 12 meses en el primer trabajo, y de 6 meses, en el segundo. En ambos ensayos, el uso de daclizumab se acompañó de una drástica reducción del número de recaídas y de lesiones con refuerzo con Gd, y hubo un descenso escaso o estabilización de la puntuación en la esacala EDSS. Los eventos adversos incluyeron infecciones, leucopenia y elevación de las enzimas hepáticas. Recirculación de linfocitos 1. Natalizumab El natalizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra la cadena α4 de integrina, del antígeno 4 de activación muy tardía (VLA4). El VLA4 es una de las principales moléculas de adhesión que participan en las sucesivas etapas de pasaje guiado de las células inmunocompetentes al SNC. Por consiguiente, el fundamento teórico para usar el natalizumab, en la EM, es prevenir el ingreso de células patógenas al tejido cerebral. Recientemente se describió el perfil de los linfocitos en la circulación general y en el LCR, en los enfermos con EM tratados con natalizumab. 63 En sangre periférica, el recuento de leucocitos y linfocitos no se modifica, mientras que en el LCR, el número de todos los subtipos celulares (linfocitos CD4, CD8, B y células Tabla 1. Inmunosupresores para la esclerosis múltiple. Con acción sobre ligandos intracelulares Antiproliferativos Mitoxantrona Ciclofosfamida Antimetabolitos Cladribina Derivados del isoxazol Con acción sobre ligandos de superficie Células inmunocompetentes Rituximab Alemtuzumab Daclizumab Circulación de leucocitos Natalizumab Fingolimod plasmáticas) se reduce significativamente, cambio que se mantiene durante al menos 6 meses. Tales cambios probablemente reflejan una notable disminución de la infiltración celular del parénquima cerebral. Otro estudio 64 halló que el natalizumab no bloquea completamente la expresión funcional del VLA4 sobre la superficie de las células inmunitarias circulantes. Luego de la administración del natalizumab se observó mayor inhibición de la expresión de alfa4beta1 en los linfocitos T, comparados con los linfocitos B y con los monocitos. No hubo diferencias al comparar las poblaciones CD4 con las CD8, y las células B o T, ya fueran de memoria o naïve. De manera notable, en el modelo de EAE, las imágenes por RMN obtenidas con un agente de contraste basado en partículas de óxido de hierro supermagnético mostraron que el tratamiento con anticuerpos antivla4 previene eficazmente el ingreso de los linfocitos T al parénquima cerebral, aunque el reclutamiento de los macrófagos no resulta afectado por completo. 65 El natalizumab fue administrado en dosis de 300 mg, cada 4 semanas, durante hasta 2.4 años, en un estudio que incluyó 942 sujetos con EM en su forma de RR (33% asignados a placebo y 66%, al fármaco). 66 La intervención en estudio redujo en 68% la tasa de recaídas. Este beneficio es claramente superior al obtenido con los inmunomoduladores autorizados (aproximadamente del 33%). El natalizumab ejerce un potente efecto antiinflamatorio y reduce la cantidad de lesiones con refuerzo con Gd en un 92%. Las ventajas sobre la progresión son menos destacables (41%), escasamente superiores que cuando se utiliza IFNβ o acetato de glatiramer (cercanas al 31%). En otro ensayo clínico, pacientes con EM con RR, quienes habían recibido IFNβ durante 1 año, a pesar de lo cual habían sufrido alguna recaída en ese lapso, continuaron con igual tratamiento solo o combinado con 300 mg de natalizumab, cada 4 semanas, durante hasta 2.4 años. 67 En comparación con el grupo que recibió sólo IFNβ, los individuos a los que se administró terapia combinada mostraron una reducción del 54% en el número de recaídas y del 21% en la progresión de la discapacidad. Esos resultados indican que el natalizumab y el IFNβ juntos son más efectivos que el IFNβ solo. Debe aún definirse si la combinación mencionada es más eficaz que el natalizumab como monoterapia. La cuestión ha adquirido suma importancia, dado que se diagnosticaron dos casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) en el grupo de enfermos que recibieron el tratamiento combinado. Hasta la fecha, no se publicó ningún caso similar en los pacientes con EM que recibieron agentes inmunosupresores. El riesgo de presentar LMP no parece mayor en los individuos con EM, ya que no se encontró diferencia alguna en la frecuencia de detección de ADN del virus JC, en plasma u orina, entre esa población de enfermos y las personas sanas. 68 El mecanismo a través del cual el natalizumab facilitaría la manifestación de LMP es incierto. Se planteó la hipótesis de que la afección podría ser consecuencia de deficiencias en la vigilancia inmunológica, debido a limitación del ingreso de las células inmunocompetentes al SNC. 2. Fingolimod (FTY720) Este compuesto internaliza el receptor para esfingosina1 fosfato (S1P1), expresado por los linfocitos, e interfiere con el reóstato molecular que regula el transporte de tales células entre 833

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