EN EL CORAZÓN DE LA INNOVACIÓN. Arteriosclerosis: patología cardiaca y hallazgos clínicos

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1 CARDIO NEWS 2 CEVA SANTE ANIMALE EN EL CORAZÓN DE LA INNOVACIÓN Arteriosclerosis: patología cardiaca y hallazgos clínicos SumarIO: Introducción. Material & Métodos. Resultados. Discusión. Conclusión. Bibliografía En este segundo Cardionews, el Profesor Falk de la Veterinary University de Copenhagen ha aceptado amablemente explicarnos los datos que ha recopilado de los perros que padecían una insuficiencia cardiaca congestiva y sobre los que ha centrado su tesis sobre la arterioesclerosis canina. Las relaciones entre la insuficiencia cardiaca, la fibrosis y la esperanza de vida de los pacientes se han establecido con una mayor claridad. AUTOR: Pr T. Falk DVM PhD Department of Basic Animal and Veterinary Sciences, The Royal Veterinary and Agricultural University, Frederiksberg, Denmark Era una opinión generalizada entre los veterinarios, que la arteriosclerosis, los infartos y la fibrosis miocárdica tenían una importancia menor en los perros. En estudios tempranos de la enfermedad cardiaca natural especialmente en perros viejos, la arteriosclerosis y la fibrosis se describen como un hallazgo frecuente. La relevancia clínica de estos hallazgos no se había probado; pero muchos autores estaban de acuerdo en que estos cambios tenían importancia clínica. En un estudio previo, hemos demostrado que la arteriosclerosis/fibrosis es significativamente más frecuente y grave en perros con Enfermedad Mixomatosa de la Válvula Mitral severa (MMVD) e insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) que en perros control con edad sexo peso comparable sin MMVD o con la enfermedad en un menor grado. Los cambios en las arterias de estos perros, difieren sustancialmente de los vistos en humanos con arteriosclerosis. En primer lugar, los cambios no son depósitos grasos degenerativos como en humanos, sino que se caracterizan por hialinosis y proliferación de células musculares lisas en la pared de los vasos. En segundo lugar los cambios de la arteriosclerosis no se han encontrado prácticamente nunca en las arterias coronarias extramurales en los perros. Estos son los grandes vasos en el músculo cardiaco, de uno a varios milímetros de diámetro que nutren y oxigenan amplias zonas del miocardio. Los cambios en el perro se producen casi exclusivamente en los vasos sanguíneos intramiocárdicos pequeños, de un rango entre 100 y 500 micras de diámetro. Esto explica por qué los infartos agudos dramáticos debidos a un daño miocárdico grande, que se ven con frecuencia en humanos, ocurren muy de forma muy rara en perros con una enfermedad cardiaca natural. Nuestra hipótesis ha sido que, aunque diferente de la patología vascular presente en humanos, los cambios en los pequeños vasos, pueden provocar una relativa hipoxia y fibrosis, que a lo largo del tiempo, afecta a la función miocárdica y a la progresión de la insuficiencia cardiaca 1

2 Material y Métodos Para realizar este estudio se han estandarizado las autopsias en 58 perros que murieron o fueron eutanasiados con un diagnóstico de insuficiencia cardiaca crónica. Fue un estudio prospectivo, todos los perros se sometieron a un examen clínico estandarizado que incluía en la rutina un electrocardiograma, una radiografía y una ecocardiografía a intervalos regulares antes de la muerte. El protocolo en caso de patología fue muy amplio; pero de todas formas, de manera rutinaria, en la patología cardiaca se deben medir y estandarizar 4 parámetros: 1.- El estrechamiento de los vasos intramurales del miocardio en distintas localizaciones mediante la división del área luminal por el área total de los vasos (lumen area ratio LAR) 2.- La fibrosis miocárdica se puntuó de acuerdo con una escala de 5 grados en las mismas zonas. 3.- las lesiones valvulares se midieron según la escala Whitney de 5 grados 4.- la atrofia miocárdica se midió según una escala de 5 grados dependiendo de lo extenso que fueran los cambios. La atrofia miocárdica o atenuación, donde las fibras miocárdicas están por debajo de 6 micras de grosor, es el distintivo histopatológico de muchos casos de cardiomiopatía dilatada en el perro. Nuestro estudio es el primero en el que un diagnóstico clínico prospectivo de la insuficiencia cardiaca congestiva se confirma con un extenso trabajo de patología. Resultados En el estudio se trabajó con 23 razas diferentes (n=58), las dos razas más frecuentes fueron el Cavalier King Charles Spaniel (n=19) y el Dóberman (n=10) ambas razas con una predisposición conocida a la MMVD. Los perros eran principalmente de razas pequeñas (el peso medio fue de 10,9 kg) y de edad avanzada (la media de edad era 9,8 años) representando equitativamente los perros que de forma habitual se presentan en la consulta con insuficiencia cardiaca. Los perros del estudio se dividieron en diferentes grupos según la patología diagnosticada. Clasificación de la patología cardiaca: Figura 1: Clasificación clínica basada en la medida ecocardiográfica de la función sistólica. Los perros se agruparon en DCM o MMVD, basándonos en la fracción de acortamiento >25 (MMVD) o <25 (DCM) DCM 32.7% MMVD 67.3% Porcentaje de perros con cardiomiopatía dilatada: 67,3% Porcentaje de perros con enfermedad mixomatosa de la válvula mitral: 32,7% 2

3 Grado de fibrosis asociado a la función sistólica y la supervivencia El mayor grupo con diferencia, y de ese modo posible de analizar más correctamente con un análisis estadístico, fueron los perros con MMVD entre moderada y severa (grados 2 4) y con una mínima o sin atrofia (grados 0 1) representado con 47 perros. Eran perros de tamaño pequeño (peso medio 10,2 kg) y de edad avanzada (media de edad 9,8 años). En estos perros los índices de función diastólica (contractilidad) medida con ecocardiografía (fracción de acortamiento y fracción de eyección) estaba significativamente asociada con la función sistólica y la fibrosis. Por ejemplo, en un análisis multivarianza el estrechamiento de los vasos fue un predictor fuerte de la fracción de acortamiento (p= 0,002) y la fibrosis fue otro predictor fuerte (p< 0,0001). Hay también una tendencia para la interacción entre la atrofia y el estrechamiento de los vasos (p= 0,03 el límite para la significancia estadística en este estudio se estableció en p<0,01) lo que significa que, perros sin atrofia tienen una más fuerte relación lineal entre contractilidad y estrechamiento de los vasos / fibrosis que los perros con una atrofia moderada. Dos cosas también interesantes, aparecieron en este estudio como estadísticamente significativas. Hay una tendencia para el grado de la fibrosis del músculo papilar a ser asociado a índices de regurgitación en la válvula mitral (PISA radius, p=0,03) y había una asociación significativa entre la fibrosis general en el miocardio y el tiempo de supervivencia (el tiempo que transcurre desde el comienzo de la medicación a la muerte p=0,002) Los otros grupos constituidos por pocos animales como para alcanzar datos significativos estadísticamente, son interesantes desde el punto de vista descriptivo. 11 de los perros tenían una atrofia miocárdica severa (grado 2 4) Pueden subdividirse en dos grupos separados: 6 perros sin MMDV (Whitney grado 1) y 5 perros con una severa MMVD (grado 3) Aspectos macroscópicos y microscópicos Photo Torkel Falk Figura 2: Corazón de un perro con una historia clínica de MMVD natural. La válvula mitral está engrosada con cambios nodulares y el corazón está dilatado con volumen sobrecargado Figura 3: Arteriosclerosis severa en las arterias intramiocárdicas del músculo papilar. Photo Torkel Falk 3

4 Grupos de perros según las lesiones Basándose en estos hallazgos podemos proponer que los grupos de perros con ICC ocurrida de forma natural se agrupen según los cambios en la válvula, arteriosclerosis/ fibrosis y atrofia miocárdica: Grupo 1: (n=47 perros) Perros sin o con una mínima atrofia (grado 0 1) y con severa MMVD (grado 2-4) el grupo más numeroso como se comentó anteriormente, principalmente perros de razas pequeñas de edad avanzada. Este grupo puede subdividirse en perros con arteriosclerosis más o menos pronunciada y fibrosis. Si miramos al grupo completo, la media de la fracción de acortamiento es 33,2, contractilidad media y la supervivencia media es 272,8 días. Si miramos al grupo de perros con una arteriosclerosis y fibrosis más severa, (LAR con cut off de 0,15) la media de la fracción de acortamiento es 22,1 y la media de supervivencia es de 156,1 días. Discusión La relación entre fibrosis y supervivencia Grupo 2: (n=5 perros) Perros con atrofia moderada y entre moderada a severa MMVD (grado 2 4) Este es un grupo heterogéneo de diferentes tamaños y edades. (peso medio 21,6 kg y media de edad 7 años) y con una contractilidad disminuida de forma moderada (la media de la fracción de acortamiento es de 22) el pronóstico es sorprendentemente bueno (media de supervivencia 332,6 días) Este dato puede estar afectado por el tamaño de la muestra, que ha hecho que subdividir este grupo según arteriosclerosis / fibrosis no aporte más información. Grupo 3: (n= 6 perros) Perros con una atrofia severa y una mínima MMVD (grado 1). Este grupo lo constituyen principalmente, perros de razas grandes (media de peso 37,7) de edad más joven (media de edad 5,6 años) y con un pronóstico pobre (supervivencia media 83,6 días) lo que desde un punto de vista clínico denominaríamos una cardiomiopatía dilatada clásica Un importante hallazgo en este material es el grado de arteriosclerosis/fibrosis está asociado a una disminución en la función sistólica o contractilidad en perros con insuficiencia cardiaca congestiva natural. Esto puede afectar la progresión de la ICC, pero también es importante desde el punto del diagnóstico diferencial, los cambios en un estado avanzado de arteriosclerosis/ fibrosis pueden simular una DCM debido a una atrofia ecocardiográfica. El hecho de que perros con un alto grado de fibrosis miocárdica tuvieran una supervivencia significativamente más corta como se muestra en la figura 4 es interesante, teniendo en cuenta que este estudio no se diseñó inicialmente para evaluar la supervivencia y siempre es debatible desde que punto se comienza a medir la supervivencia Medición de la fibrosis comparada a la supervivencia Figura 4: Nótese que los casos con una puntuación por encima de 2 no sobreviven más de 200 días. 10 Survival time (days) ,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 Fibrosis score 4

5 Relación entre la fibrosis y la incompetencia mitral Otro aspecto interesante es, si la patología miocárdica puede influir la regurgitación mitral en sí, creando de este modo un círculo vicioso en la progresión de la insuficiencia cardiaca congestiva. Hemos demostrado en investigaciones previas que la arteriosclerosis / fibrosis es significativamente más pronunciada en los músculos papilares en perros con insuficiencia cardiaca congestiva que en los perros control. Que la infartación del miocardio puede causar o empeorar la regurgitación mitral en humanos, está bien establecido, con frecuencia se refieren a este hecho como regurgitación mitral isquémica (IMR). La disfunción del músculo papilar se cree que es uno de los mayores cofactores en la IMR, especialmente cuando el músculo papilar se desplaza por la dilatación ventricular. Como la dilatación ventricular es un cambio temprano en el desarrollo de la MMVD en los perros debido al volumen de sobrecarga, es probablemente también importante en la patogénesis de la insuficiencia cardiaca congestiva natural. La asociación de fibrosis en el músculo papilar al grado de incompetencia mitral medido por el área de superficie isovolumétrica proximal método PISA es interesante, aunque el hecho de que este método mida la incompetencia mitral tiene limitaciones debido a razones técnicas. Una observación pequeña pero interesante es que el único perro en este estudio con un Whitney grado 2 (todos los demás tenían grado 3 4) tenía un alto radio PISA y un extremadamente alto grado de arteriosclerosis / fibrosis en el músculo papilar. Los límites en la detección de la fibrosis En este estudio se demostraron cambios en los vasos y fibrosis en las muestras histopatológicas. Como pueden detectarse estos cambios antemortem, en un protocolo clínico, es una cuestión difícil que va a requerir seguir investigando. Durante este estudio se intentó dar respuesta midiendo la ecogenicidad miocárdica (densidad) mediante la densidad de pixeles, pero no se correspondía con la fibrosis hallada, seguramente debido a limitaciones técnicas. Tal vez haya otras técnicas de imagen o biomarcadores en suero de la fibrosis, que se puedan aplicar en el futuro. En estudios previos hemos demostrado que la arterioesclerosis /fibrosis en el miocardio tiene una mayor prevalencia en perros con MMVD y la hipótesis de la triada de cambios valvulares, arteriosclerosis y fibrosis parece encontrar su validación en este estudio. También es posible que este puzzle se vaya completando si se añade atrofia o atenuación de las células miocárdicas como cuarto factor en el proceso de la enfermedad. ConclusiÓn: La arteriosclerosis intramiocárdica y la fibrosis, es probablemente, un cambio patológico infra-diagnosticado en las insuficiencias cardiacas naturales en el perro. En este estudio se evidencia que esos cambios pueden afectar a la función sistólica, a la progresión de la enfermedad y tiene un impacto en el pronóstico de estos perros. 5

6 BIBLIOGRAFÍA: 1. Kittleson M.D. Myxomatous atrioventricular valve degeneration. In: Kittleson MD, Kienle R.D., eds. Small animal cardiovascular medicine. St Louis: Mosby, 1998; Detweiler DK, Patterson DF. The prevalence and types of cardiovascular disease in dogs. Ann N Y Acad Sci 1965;127(1): Detweiler DK, Ratcliffe HL, Luginbuhl H. The significance of naturally occurring coronary and cerebral arterial disease in animals. Ann N Y Acad Sci 1968;149(2): Jonsson L. Coronary arterial lesions and myocardial infarcts in the dog. A pathologic and microangiographic study. Acta Vet Scand Suppl 1972;38: Kelly DF. Classification of naturally occurring arterial disease in the dog. Toxicol Pathol 1989;17(1 Pt 2): Whitney JC. Some aspects of the pathogenesis of canine arteriosclerosis. J Small Anim Pract 1976;17(2): Falk T, Jonsson L, Olsen LH, et al. Arteriosclerotic changes in the myocardium, lung, and kidney in dogs with chronic congestive heart failure and myxomatous mitral valve disease. Cardiovasc Pathol 2006;15(4): Pomerance A, Whitney JC. Heart valve changes common to man and dog: a comparative study. Cardiovasc Res 1970;4(1): Tidholm A, Jonsson L. Histologic characterization of canine dilated cardiomyopathy. Vet Pathol 2005;42(1): Falk T. Canine arteriosclerosis occurrence and importance in different heart diseases. Ph. D.Thesis 2008; Burch GE, De Pasquale N, Phillips JH. The Syndrome of Papillary Muscle Dysfunction. American Heart Journal 1968;75(3): De Pasquale NP, Burch GE. Papillary Muscle Dysfunction in Coronary (Ischemic) Heart Disease. Annual Review of Medicine 1971;22: Choi H, Lee K, Lee H, et al. Quantification of mitral regurgitation using proximal isovelocity surface area method in dogs. J Vet Sci 2004;5(2): Detweiler DK. Spontaneous and induced arterial disease in the dog: pathology and pathogenesis. Toxicol Pathol 1989;17(1 Pt 2):