LINFOMA NO HODGKIN. Curso clínico indolente Supervivencia prolongada No curable con quimioterapia

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1 1 LINFOMA NO HODGKIN Enfermedad neoplásica, también conocida como linfoma unicelular o linfoma maligno, tiene su origen en linfocitos anormales localizados en los ganglios linfáticos o el tejido linfoide extraganglionar. Son neoplasias originadas en células linfoides detenidas en diferentes estadíos madurativos, se caracterizan por presentar gran heterogeneidad biológica y clínica. La incidencia y prevalencia ha aumentado en los últimos años. 3 a 7 nuevos casos por habitantes / año Uno de los factores predisponentes para este padecimiento es la infección por virus de la inmunodefi ciencia humana (VIH). Los linfomas no Hodgkin tienen en los varones una incidencia 50% mayor que en las mujeres. Suelen afectar a cualquier grupo de edad, sobre todo a partir de los tres años; sin embargo, a mayor edad, mayor incidencia. La edad promedio de presentación es de 45 a 55 años, con una mediana de 60 a 65 años. En la infancia constituyen 10% de todos los cánceres, sólo por debajo de la leucemia aguda y los tumores cerebrales. Se consideran como factores predisponentes las infecciones por virus y bacterias (virus de Epstein-Barr, Helicobacter pylori, etc.), inmunosupresión natural o adquirida, antecedente familiar de linfoma, enfermedades malignas previas, enfermedades autoinmunes, exposición a algunos agentes químicos y a radiaciones, algunos factores nutricionales, así como haber recibido transfusiones sanguíneas. CLASIFICACIÓN La Clasificación Internacional para Uso Clínico (Working Formulation, 1982), que dividió a los linfomas según su morfología y comportamiento clínico, es decir, según su malignidad, en tres grados (cuadro 25-1). Esta clasificación permitió un tratamiento más racional y adecuado para cada caso, ya que se trata de un grupo heterogéneo de neoplasias. Las características clínicas que afectan el comportamiento de los linfomas se pueden resumir de la siguiente manera: Grado bajo de malignidad Curso clínico indolente Supervivencia prolongada No curable con quimioterapia Grado alto de malignidad Curso clínico activo Supervivencia corta Curable con quimioterapia En general, los linfomas foliculares tienen un curso más indolente que su contraparte de tipo difuso. Los linfomas con menor grado de diferenciación tienen un comportamiento clínico más activo. El comportamiento también varía según el origen inmune de la neoplasia; gran parte de los linfomas tiene su origen en el linfocito B (80%), en tanto que los linfomas tipo T comprenden 15 a 20% de los casos.

2 2 CLASIFICACIÓN REAL REAL (Revised European American Lymphoma classification, en inglés), basada en la combinación de cinco criterios: 1. Morfología (histología), 2. Inmunofenotipo, 3. Genotipo, 4. Equivalente celular normal 5. Características clínicas. Los cinco elementos que toma en consideración esta clasificación son: 1. Morfología o histología: es la piedra angular del diagnóstico, por ser expresión colectiva del inmunofenotipo, el genotipo y la contraparte celular normal. Cabe apuntar que linfomas con idéntica morfología, pero localizados en sitios anatómicos distintos, pueden ser entidades clínicas diferentes. Muchas variedades suelen transformarse de bajo a alto grado de malignidad como parte de su evolución natural. 2. Inmunofenotipo: primero se usó en la clasificación de Kiel, la cual distinguió entre linfomas de célula B y linfomas de célula T. En la clasificación REAL se mantiene el inmunofenotipo como un paso fundamental en la separación de los linfomas en estos dos grupos, e incluye el fenotipo NK (natural killer, en inglés), correspondiente al linfocito asesino natural. 3. Genotipo: en algunos linfomas es la característica que los define, por ejemplo, la translocación (14;18) [t(14;18)] en el linfoma folicular o la [t(11;14)] en el linfoma de las células de la zona del manto. La genotipificación se efectúa sólo en algunos laboratorios. Sin embargo, el genotipo se encuentra expresado de manera fidedigna en las características morfológicas, inmunofenotípicas, o ambas, de la célula, lo que permite un diagnóstico reproducible y confiable. 4. Equivalente celular normal: es posible caracterizar la morfología y el fenotipo del linfoma si se establece de qué célula se originó la degeneración maligna; esto contribuye a entender su comportamiento clínico, el cual puede evolucionar siguiendo las vías fi siológicas de la célula normal, sobre todo en las anomalías malignas de célula B. 5. Agresividad clínica: a) sitio de origen: en América, 25% de los linfomas es extraganglionar, lo que contrasta con 45% en Japón y 60% en Corea; algunos linfomas son característicos del sitio en que se originan, como los de la piel, el tubo digestivo o el bazo; b) actividad: establece una relación entre el grado histológico y el comportamiento clínico con base en características celulares como la proliferación (mitosis observadas), el tamaño del núcleo y la densidad de la cromatina; c) pronóstico: no debe confundirse con la agresividad clínica; por ejemplo, un linfoma de alto grado como el anaplásico de células grandes es clínicamente activo, pero responde muy bien al tratamiento, por lo que tiene buen pronóstico. Las características clínicas que inciden en la evolución están agrupadas en el Índice Pronóstico Internacional (IPI), un poderoso indicador de la evolución y respuesta final al tratamiento.

3 3 La clasificación REAL es compleja, pero es fácil de comprender si se toma en cuenta que primero divide los linfomas en B y T según su origen inmune. Luego, subdivide las neoplasias B en: 1) de células B precursoras, que incluyen leucemia linfoblástica aguda (LLA) y linfoma B linfoblástico, 2) de células B periféricas, con 10 subtipos definidos, En lo que respecta a las neoplasias T y NK, se dividen en: 1) de células T precursoras, que incluyen LLA-T y linfoma T linfoblástico, 2) de células T periféricas, con nueve subtipos, La clasificación REAL permite defi nir de manera confiable 95% de los casos, con una reproducibilidad entre patólogos mayor a 85%, comparada con 60% cuando se usan otras clasificaciones. Las nuevas entidades que surgen de manera constante se pueden ubicar en los subtipos provisionales. Es importante hacer notar que la clasificación REAL incluye en un grupo aparte a la enfermedad de Hodgkin, a la que divide en los cuatro subtipos clásicos y agrega uno provisional.

4 4 ASPECTOS PATOLÓGICOS A diferencia del linfoma de Hodgkin, en los linfomas malignos no hay pluricelularidad ni células de Reed-Sternberg. La estructura del ganglio enfermo está alterada y se observa sustitución del tejido normal por linfocitos neoplásicos. La infiltración puede presentarse de manera difusa o respetar la estructura folicular. Los linfocitos anormales pueden ser pequeños o grandes, con un núcleo hendido o sin hendidura; la infiltración puede ser de un solo tipo de célula o una combinación de células grandes y pequeñas. La clasificación internacional del linfoma los divide en grados de malignidad (cuadro 25-1), lo cual tiene implicaciones importantes para el pronóstico. El tipo de célula, su grado de diferenciación y la estructura difusa o folicular del ganglio son los datos a considerar por el patólogo. La calidad de la biopsia es muy importante y siempre se Prefiere una biopsia ganglionar grande a una pequeña muestra obtenida por aguja. Los tipos histológicos reconocidos se muestran en el cuadro 25-2.

5 5 CLINICA La mayoría de los pacientes (60 a 80%) acude a consulta por adenomegalia asintomática. La adenomegalia es muy similar a la del linfoma de Hodgkin: se localiza con más frecuencia en cuello (37%), axilas (21%) región inguinal (18%). El o los ganglios no son dolorosos, son fi rmes y de consistencia ahulada. Los pacientes con enfermedad avanzada (25%) pueden presentarse con síntomas B: fiebre inexplicable > 38 C, sudación nocturna, y pérdida de peso corporal mayor a 10%. En esta etapa es común la hepatoesplenomegalia. Los linfomas activos invaden con mayor frecuencia sitios extraganglionares, como la piel o el sistema nervioso central (SNC). El linfoma primario del cerebro se puede observar en pacientes con sida, con datos neurológicos muy variados que incluyen hipertensión intracraneal, convulsiones y parálisis de nervios faciales, cambios cognitivos y de personalidad, o ambos, que pueden simular un trastorno psiquiátrico. El cuadro clínico varía según el tipo de linfoma, ya que a mayor grado de malignidad mayor velocidad en la instalación de los síntomas; es posible que los pacientes presenten molestias según el área del cuerpo afectada, debido a que la invasión de sitios extraganglionares es más frecuente que en la enfermedad de Hodgkin. El sitio inicial de presentación puede ser extraganglionar (en 25% de los casos en América), por lo que los síntomas y signos pueden variar; por ejemplo, un paciente con linfoma gástrico suele acudir a consulta por hemorragia de tubo digestivo y dolor epigástrico. Algunos tipos de linfoma tienen un comportamiento clínico predecible, como el linfoma de Burkitt, que es frecuente en niños y jóvenes y afecta el intestino, el maxilar inferior o el anillo de Waldeyer; el linfoma linfoblástico tipo T afecta sobre todo a los adolescentes y en un inicio al mediastino, para después invadir la médula ósea. Al igual que en la enfermedad de Hodgkin, conocer el avance de la enfermedad es importante. Sin embargo, al momento del diagnóstico de este tipo de linfomas, la mayoría de los individuos presenta enfermedad diseminada, con infiltración a otras áreas ganglionares y la médula ósea. El linfoma extraganglionar puede observarse al momento del diagnóstico o durante la evolución de la enfermedad; los sitios afectados con más frecuencia son el SNC, ojo, senos paranasales, piel, pulmones, tubo digestivo, testículo, hígado, bazo, hueso, médula ósea, aparato genitourinario, ovarios y glándula mamaria. Para conocer la etapa en que se encuentra el linfoma, se utiliza la clasifi cación de Ann Arbor, desarrollada en 1971 para la etapa clínica de la enfermedad de Hodgkin (cuadro 25-3).

6 6 DX Con excepción de la biopsia de médula ósea, no se recomiendan estudios cruentos para conocer la extensión de los linfomas unicelulares. Existe una clasificación de datos generales, clínicos y de laboratorio que permite efectuar un pronóstico con razonable grado de certeza (cuadro 25-4). El paciente con linfoma requiere estudios de laboratorio y gabinete para conocer mejor el grado de diseminación de la enfermedad. En un inicio, son sufi cientes biometría hemática,química sanguínea, pruebas de función hepática y examengeneral de orina, además de radiografía de tórax. Para investigar el grado de diseminación son necesarias la biopsiade médula ósea y la tomografía axial computarizada (TAC) de tórax y abdomen. También se pueden efectuar estudios de rastreo con radioisótopos como el galio, e incluso tomografía por emisión de positrones (PET). Es necesario realizar estudios de inmunohistoquímica en el tejido de la biopsia, para buscar antígenos específicos; esto ayuda a establecer el diagnóstico y a valorar el uso terapéutico de anticuerpos monoclonales, como el rituximab (anti-cd20), dirigidos contra este antígeno, presente en gran parte de los linfomas B.

7 7 PRONÓSTICO, ESTUDIOS DE LABORATORIO Y GABINETE En general, con fines pronósticos se puede dividir a los pacientes en tres grupos: Pacientes con enfermedad ganglionar localizada en un sitio o dos adyacentes, sin síntomas generales y con adenomegalias menores de 10 cm de diámetro. Pacientes con síntomas generales, diseminación de la enfermedad o grandes masas ganglionares, mayores de 1.0 cm de diámetro. Pacientes con etapa I o II y cualquier dato de mal pronóstico. Índice Pronóstico Internacional de factores de riesgo Edad > 60 años. Deshidrogenasa láctica > 2 veces lo normal. Estado funcional 2. Etapa III o IV. Participación extraganglionar > 1 sitio.

8 8 TRATAMIENTO El tratamiento de los linfomas se basa en la quimioterapia. La radioterapia puede estar indicada en casos seleccionados, cuando la enfermedad está localizada y con poco volumen o masa. Casos particulares, como el linfoma primario de cerebro, estómago o piel, requieren un tratamiento especial. La mayor parte de los linfomas inicia en los ganglios y se puede tratar con un procedimiento similar al de la quimioterapia combinada general. Por lo regular, los linfomas de grado bajo de malignidad se tratan con quimioterapia basada en un solo medicamento, como clorambucilo o ciclofosfamida, en ciclos cortos, cada cuatro a seis semanas; por lo general, este tratamiento dura seis a 12 meses. Si se logra la remisión (mejoría de los parámetros de laboratorio y desaparición o reducción considerable de adenomegalias), el tratamiento puede suspenderse y dejar al paciente en observación, para reanudarlo en caso de reactivación de la enfermedad. En estos enfermos, puede ser útil la terapia con interferón o la radioterapia localizada en zonas ganglionares con gran masa tumoral. En pacientes jóvenes, el trasplante de médula ósea puede ser una opción curativa, ya que en general la enfermedad de grado bajo de malignidad no es curable con otras medidas. En particular, ha mostrado gran utilidad el trasplante de intensidad reducida o no

9 9 mieloablativo, el cual tiene menor toxicidad y es menos costoso, por lo que se puede efectuar en pacientes de mayor edad y en países con menor infraestructura médica. En los linfomas de grado alto, está indicada la quimioterapia combinada, que también parece ser la mejor opción para los linfomas de grado intermedio. Hay numerosas combinaciones de medicamentos; sin embargo, la conocida como CHOP (ciclofosfamida, adriamicina, vincristina y prednisona) es la más fácil y económica, y da resultados similares a los de otras combinaciones más recientes. El CHOP (cuadro 25-5) se aplica cada 21 días por ocho a 10 ciclos, con lo que se logra la remisión en 50% de los pacientes y una supervivencia a cinco años, o curación en 40 a 45% de los casos. Los anticuerpos monoclonales que actualmente se usan en el tratamiento de linfomas, sobre todo de bajo grado de malignidad, tienen afinidad por antígenos específicos que se encuentran en la superficie de los linfocitos neoplásicos; los más utilizados son el rituximab (anticuerpo anti-cd20+) y el alemtuzumab (anti-cd52+). Muchos otros anticuerpos monoclonales con acción contra linfocitos neoplásicos (anti-cd22, anti-cd80, etc.) están ahora en fase de investigación. Otra opción terapéutica es la quimioterapia en dosis altas, seguida del rescate con las propias células hematopoyéticas del enfermo, previamente recolectadas por leucoféresis y criopreservadas (autotrasplante de células madre o progenitoras), o bien con factor estimulante de colonias de granulocitos (GCSF). El trasplante autólogo es una opción potencialmente curativa para individuos con linfoma de grado intermedio y por lo general se realiza después de la primera recaída, aunque algunos autores recomiendan utilizarlo como parte del tratamiento inicial en pacientes con alto riesgo de recaída. El trasplante alogénico de células hematopoyéticas (células de un donador HLA compatible) tiene los benefi cios de enfermedad injerto contra linfoma, menor índice de recaída y menor riesgo de transformación a leucemia aguda o mielodisplasia, pero tiene la desventaja de la enfermedad de injerto contra hospedador y un mayor costo. En general, el trasplante de médula ósea, autólogo o alogénico, es una buena opción en pacientes jóvenes con mal pronóstico.

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