Un análisis crítico de los fármacos. Equivalencia Terapéutica de Psicofármacos.

Transcripción

1 Un análisis crítico de los fármacos. Equivalencia Terapéutica de Psicofármacos. Prof. Dr. Iván Saavedra S. QF. Centro de Bioequivalencia Programa de Farmacología Molecular y Clínica, ICBM Facultad de Medicina Universidad de Chile. Jornadas: Bienestar de las Personas y Salud Mental Sociedad Chilena de Salud Mental Instituto Psiquiátrico Dr. José Horwitz Barak Santiago, 22 y 23 de octubre de 2010

2 PRODUCTO FARMACÉUTICO INNOVADOR (PRODUCTO MONOFUENTE) Medicamento con el principio activo Inicial con patente, el que innova el mercado farmacéutico mundial y se registra en una Agencia con pruebas de calidad y estudios clínicos, farmacodinámicos, farmacocinéticos y farmacéuticos que avalen su seguridad y eficacia. Por lo general estos estudios son publicados en Revistas científicas de impacto. Son fabricado por Compañías Farmacéutica de Investigación, la que inventa la molécula y la patenta.

3 PRODUCTO FARMACÉUTICO SIMILAR Medicamento copia, equivalente farmacéutico con un innovador, que se autoriza y registra sin pruebas de seguridad y eficacia una vez caducada la patente del innovador. Es fabricado por una Compañía Nacional o Regional, una vez vencida la patente del innovador. Los aprueba una Comisión de productos similares de las Agencias nacionales con algunas pruebas de calidad, no le exigen control de procesos ni estudios de seguridad y eficacia y no ordenan visita de inspectores al lugar de fabricación si es en el extranjero.

4 Ojo: similar significa diferente.

5 PRODUCTO FARMACÉUTICO GENÉRICO (PRODUCTO MULTIFUENTES) De acuerdo a OMS y las Agencias: FDA, EMEA, ANVISA, etc. es el Medicamento equivalente farmacéutico que ha demostrado ser equivalente terapéutico o bioequivalente con el medicamento innovador a través de la investigación clínica y/o técnico-farmacéutica. Es fabricado por una Compañía de Investigación o una Nacional o Regional, una vez vencida la patente del innovador. Es producto de un Acuerdo OMS OMC.

6 PRODUCTOS GENÉRICOS EN EL MUNDO En 1984 el Congreso norteamericano estipuló que los genéricos bioequivalentes producen similar seguridad y eficacia que el innovador y tienen beneficios económicos. Enmienda Waxman - Hatch, proceso ANDA. La FDA aprueba 300 genéricos al año en el Departamento de Salud y Servicios Humanos sección ANDA (Centro de Evaluación e Investigación) sobre la base de los estudios clínicos de Bioequivalencia en humanos, clínicos controlados o in vitro, revisión de la manufactura, control de procesos y control de calidad in vitro, inspección de la planta, revisión del etiquetado, etc.

7 Productos genéricos en el mundo. En Europa, la Comunidad tiene leyes similares a las de USA, lo que se repite en Canadá, México, Centro América, Brasil, Israel y Japón. El resto de los países, incluyendo Chile, tienen avances parciales en la materia, considerando al medicamento más bien como elemento de consumo y no como un bien social elemental para la Salud Pública que es el criterio OMS. Muchas compañías de investigación, innovadoras, están fabricando Genéricos Bioequivalentes en filiales certificadas. Ejemplo Sandoz de Novartis, Teva (Lab. Chile), Sterm, Recalcine, etc.

8 PRODUCTO FARMACÉUTICO GENÉRICO EN ALGUNOS PAÍSES Y EN CHILE De acuerdo a las legislaciones, genérico es el medicamento similar con denominación genérica INN (International Nomination) que es la denominación común internacional, DCI. Esta definición es anterior a Se autoriza y registra sin pruebas científicas o técnicas de seguridad y eficacia.

9 Cuidado! Esto no es una guerra.

10 APROBACIÓN Y REGISTRO DE MEDICAMENTOS En muchos países los medicamentos innovadores y similares se aprueban y registran con los estudios clínicos, farmacodinámicos y farmacocinéticos realizados para el innovador. A los similares se les exigen además pruebas de calidad. No se registran medicamentos genéricos, a los similares no se les exigen pruebas de seguridad ni eficacia. Cuando se compra en el extranjero no se inspeccionan las plantas industriales.

11 MARCO REGULATORIO EN CHILE Norma Técnica T que define criterios para el establecimiento de los estudios de bioequivalencia, resolución n N N 727 de 2005 Asegurar el acceso de la población a productos farmacéuticos que sean de calidad aceptable

12 CARACTERÍSTICAS DE LOS MEDICAMENTOS DE LA NEUROPSIQUIATRÍA Farmacocinética: Las drogas poseen características farmacocinéticas diversas. La mayoría sufre una biotransformación importante (P450), presenta cinéticas lineales, poseen vidas medias que exceden la vida media de la actividad biológica e interaccionar con otros fármacos. De toda forma, son necesarios los estudios FK (NP, BD/BE) por los rangos terapéuticos estrechos y su dosificación de por vida. Metabolismo: Las enzimas polimórficas CYP2C19, CYP2C9 y CYP2C8 contribuyen parcialmente con el metabolismo de diazepam y ácido valproico. Para la mayoría, especialmente las más nuevas, el metabolismo es irrelevante, dado que la vía principal de eliminación es la renal y presentan cinéticas dependientes del tiempo. La caracterización de las propiedades farmacocinéticas es importante para establecer el régimen terapéutico apropiado, calcular el tiempo que debe transcurrir hasta alcanzar concentraciones séricas en el equilibrio y predecir el riesgo de interacciones con otras drogas. Como han aparecido muchas copias son indispensables los estudios de BE. Algunos antiepilépticos presentan el fenómeno de resistencia, problema poco estudiado y controversial.

13 Los genéricos verdaderos Se registran y aprueban Con estudios científicos Estos estudios científicos son publicables Ejemplo:

14 Consecuencias Clínicas y económicas de la inequivalencia C oncen trac iones plas m á tica s de C a rbam a zep ina de 3 sim ila res res pec to a l in novador 5 Cmáx concentración ( g/ml) ABC Genéric o-1 Innovador Genéric o-2 Genéric o tiempo (hr)

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16 CONSECUENCIAS CLÍNICAS DE LA INEQUIVALENCIA paciente con niveles plasmáticos Subterapéuticos o tóxicos. Dilema 1 fracaso de tratamiento?, Dilema 2 se cambia el tratamiento?, El paciente está descompensado, Dilema 3 idiosincrasia genética? Dilema 4 si aumento la dosis hay peligro de intoxicación? En fin: meses de pérdida en la recuperación de la salud que en un esquizofrénico es peligroso.

17 CONSECUENCIAS ECONÓMICAS DE LA INEQUIVALENCIA del paciente: días no trabajados, alteración familiar, gasto de bolsillo. de la Institución de Salud: mayor gasto en horas médicas y en personal, posible hospitalización, días cama, y postergación de otros pacientes. En suma: la decisión n de adquirir el similar inequivalente es poco eficiente lo barato cuesta caro.

18 CONSECUENCIAS ECONÓMICAS DE LA INEQUIVALENCIA La base de la Economía señala: Los recursos son escasos y las necesidades múltiples. Para hacer durar los recursos se deben tomar decisiones eficientes. En suma: la decisión de adquirir el similar inequivalente, por ahorrarse unos pesos es poco eficiente lo barato cuesta caro al paciente y a la Institución de Salud. Esta es una norma de la Farmacoeconomía, su estrategia se denomina costo minimización. En los países que han aplicado políticas de Genéricos equivalentes, han bajado los precios de los innovadores.

19 Estudios de Bioequivalencia in vivo de drogas neurosiquiátricas realizadas en el Centro IFT de la Universidad de Chile. Estudios en voluntarios (as) sanos (as), cruzados, ramdomizados, doble ciego, con Comité de Ética (consentimiento informado), técnicas analíticas validadas, una sola dosis (la menor). Programas farmacocinéticos y estadísticos certificados y validados. Realizados en el único Centro multiprofesional, certificado y autorizado por el ISP, Agencia chilena de medicamentos. Ácido Valproico, Atemperator. Clonazepam, Valpax /Clonopin. Divalproato de Sodio, Neuractin. Escitalopram, Ipran /Lexapro. Gabapentina, Dineurin /Neurontin Lamotrigina, Lafigin DT /Lagmital. Levetiracetam, Kopodex /Keppra. Oxcarbazepina, Oxicodal /Trileptal. Pregabalina, Pregobin TM /Lyrica. Quetiapina, Quetidin /Seroquel Topiramato, Toprel /Topamax. Divalproato. Neuractin /Depakote Concentración( g/ml) Niveles plasmáticos de oxcarbazepina en voluntarios sanos (N=24) tie mpo (horas) Formulación A Formulación B

20 Ácido Valproico Test 1, Atemperator, equivalente a 500 mg de Ácido Valproico, comprimidos, fabricado y distribuido en Chile por Laboratorio Recalcine S.A., registrado en el Instituto de Salud Pública de Chile con el Nº F- 0437/03, serie , vence en 06/2010 Test 2, Ácido Valproico comprimidos de 500 mg de ác. Valproico fabricado por Laboratorio Andrómaco, sere K6494, vence en 11/2008. Patrón de comparación, Valcote Tablets de 500 mg Valproic Acid Activity, fabricado por Abbott Laboratories, North Chicago, IL 60064, USA, registrado en el FDA con el Nº NDC QA,adquirido en el mercado norteamericano. 4,5 21 voluntarios hombres y mujeres 4 3,5 sanos (as) de edad promedio 28 ± ,5 Ln A años; peso 73 ± 13 K; talla 170 ± 9 cm. 2 Ln B 1,5 Ln C En mayo de 2008 utilizando los 1 0,5 criterios de la FDA, ambas formulaciones 0 resultaron bioequivalentes e intercambiables. -0,5 0,00 2,00 4,00 6,00 8,00 10,00 12,00 Ln Conc Tiempo (hrs)

21 Clonazepam Test, Valpax comprimidos de 2 mg de Clonazepam, elaborado por Laboratorios Recalcine S.A. en Chile, lote Fecha de vencimiento 08 de Referencia, Clonopin, comprimidos de 2 mg de Clonazepam elaborados por Roche. Lote U Fecha de vencimiento 04 del voluntarios hombres sanos de edad promedio 26,26± 7,92 años; peso 75,09 ± 10,68 K; talla 172,91 ± 6,73 cm. Dosis 1 X 2 mg. oral En 2006 utilizando los criterios de la FDA, ambas formulaciones resultaron bioequivalentes e intercambiables. LN Conc. Curva Promedio Clonazepam. 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0, Tiempo (hrs) Serie1 Serie2

22 Divalproato de Sodio Test, Neuractin, Divalproato de Sodio equivalente a Ácido Valproico 250 mg, comprimidos con recubrimiento entérico, fabricado y distribuido en Chile por Laboratorio Recalcine S.A., por cuenta de Pharmafina Ltda., registrado en el Instituto de Salud Pública de Chile con el Nº F-2544/99, Patrón de comparación, Depakote Delayed-Realise Tablets de 250 mg Valproic Acid Activity, fabricado por Abbott Laboratories, North Chicago, IL 60064, USA, registrado en el FDA con el Nº NDC ,adquirido en el mercado norteamericano. 24 voluntarios hombres sanos de edad promedio 31,96 ± 10,43 años; peso 75,23 ± 9,36 K; talla 174,38 ± 7,94 cm. En 2006, utilizando los criterios de la FDA, ambas formulaciones resultaron bioequivalentes e intercambiables.

23 Escitalopram Test, Ipran, Escitalopram comprimidos de 20mg, fabricado y distribuído por Laboratorios Recalcine S.A. En representación de Neuroscience Serie: I 07721, fecha de vencimiento: 09/2010 Referencia, Lexapro, Lundbeck A/S comprimidos de escitalopran de 20 mg. Serie Fecha de vencimiento: 10/2009 Dosis 1 X 20 mg comprimido oral. 24 voluntarios hombres sanos de edad promedio 23,3 ± 6,42 años; peso 67,06 ± 14,04 K; talla 168,15 ± 11,24 cm., IMC 23,47 ± 2,52 En agosto de 2008, utilizando los criterios de la FDA, ambas formulaciones resultaron bioequivalentes e intercambiables. Además, Neopresol, comprimidos recubiertos de 10 mg, de Laboratorio Bagó de Chile S.A., presenta un estudio de BE in vitro. Ln Concentración (ng/ml) Ln Concentración Plasmática vs Tiempo Farmaco A Farmaco B tiempo (horas)

24 Lamotrigina Test, Lafigin DT comprimidos dispersables /masticables de 200 mg de Lamotrigina, elaborado por Laboratorios Recalcine S.A. en Chile, lote E 09652R. Fecha de vencimiento 05/2011 Referencia, Lamictal Dispersables, de GlaxoSmithKline, comprimidos dispersables /masticables de 200 mg de Lamotrigina elaborados en Reino Unido. Lote D. Fecha de vencimiento 01/ voluntarios hombres y mujeres sanos (as) de edad promedio 26,9± 7,6 años; peso 68,3 ± 11,0 K; talla 165,6 ± 9,8 cm., IMC Ln Concentración vs Tiempo - Promedio 24,8 ± 2, En noviembre de 2008 utilizando 7 6 los criterios de la FDA, 5 PI - A 4 PII - B ambas formulaciones resultaron 3 2 bioequivalentes e intercambiables Concentración plasmática de Lamotrigina (ng/ml) Tiempo (horas)

25 Levetiracetam Test, Kopodex comprimidos de 500 mg de Levetirazetam, elaborado por Laboratorios Recalcine S.A. en Chile, lote E 09652R. Fecha de vencimiento 05/2011 Referencia, Keppra UCB, comprimidos de 500 mg de Levetirazetam, elaborados en Pfizer. USA Lote D. Fecha de vencimiento 01/ voluntarios hombres y mujeres sanos (as) de edad promedio 23,5± 6,32 años; peso 72,68 ± 9,66 K; talla 175,27 ± 6,5 cm. Dosis1 X 500 mg comprimidos LEVETIRACETAM de dosis oral. 6 En agosto de 2006, utilizando 5 los criterios de la FDA, ambas 4 3 formulaciones resultaron 2 1 bioequivalentes e intercambiables Ln Cp tiempo (h) LnCpA LnCpB

26 Oxcarbacepina Test, Oxicodal, comprimidos con recubrimiento entérico, de 300 mg. de Oxcarbacepina, fabricado y distribuido en Chile por Laboratorio Recalcine S.A., por cuenta de Pharmafina Ltda., registro ISP Nº F /01, serie Nº , con fecha de vencimiento 07 de Referencia, Trileptal comprimidos con recubrimiento entérico con 300 mg Oxcarbacepina de Novartis (Inglaterra- USA) registrado en el FDA con el NDC , lote Nº F 0108 A, con fecha de vencimiento Julio de 2007, adquirido en el mercado farmacéutico norteamericano. 24 voluntarios hombres sanos de edad promedio 31,96± 10,42 años; peso 75,23 ± 9,35 K; talla 174,38 ± 7,94 cm. Dosis 1 X 300 mg comprimido oral. En 2005 utilizando los criterios de la FDA, ambas formulaciones resultaron bioequivalentes e intercambiables. Concentración( g/ml) Niveles plasmáticos de oxcarbazepina en voluntarios sanos (N=24) tie mpo (horas) Formulación A Formulación B

27 Pregabalina Test, Pregobin TM comprimidos de 300 mg de Pregabalina, elaborado por Laboratorios Recalcine S.A. en Chile, lote Fecha de vencimiento Referencia, LyricaTM, de Pfyzer, comprimidos dispersables /masticables de 200 mg de Lamotrigina elaborados en Reino Unido. Lote Fecha de vencimiento 22 voluntarios hombres y mujeres sanos (as) de edad promedio 28,5± 8,6 años; peso 69,5 ± 12,6 K; talla 164,6 ± 9,5 cm. Dosis 1 X 150 mg. 8 7 En 2009, utilizando los criterios 6 5 de la FDA, ambas formulaciones 4 3 resultaron bioequivalentes e 2 1 intercambiables LN (ng/ml) 0 0,00 0,08 0,16 0,3 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 4,0 6,0 8,0 12,0 Time (Hr) A B

28 Topiramato Test, TOPREL, Drugtech, Laboratorio Recalcine SA. Comprimidos de 100 mg. Referencia, TOPAMAX, Janssen-Cilag, comprimidos de 100 mg. 22 voluntarios hombres y mujeres sanos (as) de edad promedio 28,5± 9,94 años; peso 69,99 ± 11,7 K; talla 166,65 ± 9,23cm. Dosis 1 X 100 mg. En 2009, utilizando los criterios de la FDA, ambas formulaciones resultaron bioequivalentes e intercambiables

29 CONCLUSIONES Los genéricos bioequivalentes se fundamentan en estudios clínicos de equivalencia terapéutica y/o estudios in vitro. Aseguran eficacia y seguridad del medicamento similar y un costo menor. El cambio de la receta médica de un Medicamento original por un similar debe hacerse sobre la base de estudios de equivalencia terapéutica Intercambiabilidad. Este trabajo entrega un listado de AED del mercado nacional, bioequivalentes. Los estudios de BD/BE son recomendados para formas farmacéuticas extravasculares de genéricos o para drogas de gran toxicidad, de rango terapéutico estrecho y productos usados en enfermedades catastróficas.