Novartis International AG Novartis Global Communications CH-4002 Basilea Suiza COMUNICADO DE PRENSA

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1 Novartis International AG Novartis Global Communications CH-4002 Basilea Suiza COMUNICADO DE PRENSA Los datos de Fase III publicados en The Lancet muestran un beneficio significativo del fármaco Votubia de Novartis en pacientes con tumores no cancerosos asociados con CET Más de un 40% de los pacientes con CET que recibieron everolimus vieron reducido el volumen del tumor como mínimo a la mitad, sin progresión del tumor 1 Los datos independientes muestran que el 35% de los pacientes con CET tratados con everolimus vieron reducido el volumen del tumor cerebral SEGA a la mitad o más 2 El complejo de esclerosis tuberosa (CET), un trastorno genético que predispone a la aparición de tumores no cancerosos en órganos vitales, incluyendo los riñones y el cerebro 3 Basilea, 10 de enero de 2013 Los datos publicados el pasado 10 de enero en The Lancet reflejaron que los pacientes que recibieron comprimidos de Votubia (everolimus) con tumores renales no cancerosos, conocidos como angiomiolipomas asociados con complejo de esclerosis tuberosa (CET) experimentaron una reducción significativa del tamaño del tumor y la ausencia de progresión del mismo 1. Además, The Lancet publicó recientemente resultados de un ensayo independiente que reflejaron cómo el tratamiento con everolimus se asoció a una reducción significativa del tamaño de los tumores cerebrales no cancerosos conocidos como astrocitomas subependimarios de células gigantes (SEGA, por sus siglas en inglés) asociados con CET 2. El CET es un trastorno genético que afecta a entre uno y dos millones de personas en todo el mundo y que predispone a la aparición de tumores no cancerosos en los órganos vitales, incluyendo los riñones y el cerebro 3. Conocido como Votubia en la Unión Europea (UE) y Suiza para el tratamiento de determinados pacientes con CET, everolimus es el primer y único medicamento para pacientes adultos con estos tumores renales asociados con CET que presentan riesgo de complicaciones (basado en factores como el tamaño del tumor o la presencia de aneurisma, o la presencia de tumores múltiples o bilaterales) pero que no requieren cirugía inmediata y, además, para pacientes adultos y pediátricos con SEGA que necesitan intervención terapéutica, pero que no son susceptibles a cirugía 4,5. Los hallazgos positivos de estos dos ensayos publicados en The Lancet representan un avance significativo para las personas que conviven con el CET, según afirmó el Dr. John Bissler, autor principal del estudio EXIST-2 y Clark D. West, catedrático de Nefrología en el Cincinnati Children's Hospital Medical Center de Cincinnati, Ohio (EE.UU.). Las enfermedades raras como el CET son, con frecuencia, ignoradas, lo cual hace que la publicación de estos estudios sea importante para ayudar a aumentar la conciencia entre la comunidad médica, así como para reforzar la importancia de la monitorización de los pacientes para controlar esta enfermedad grave y de difícil tratamiento. 1/6

2 El estudio de Fase III EXIST-2 publicado en The Lancet informó que el 42% de los pacientes que tomaron everolimus experimentaron una respuesta del angiomiolipoma en comparación con el 0% de los pacientes del grupo de placebo (p<0,0001). Everolimus también demostró una superioridad en comparación con placebo en ambos criterios de valoración secundarios analizados. El tiempo hasta la progresión del angiomiolipoma fue estadística y significativamente más prolongado en pacientes con everolimus en comparación con placebo (p<0,0001). En pacientes con lesiones cutáneas, una de las principales preocupaciones para las personas con CET, se observó una tasa de respuesta del 26% con everolimus en comparación con el 0% con placebo (p=0,0002) 1. Los resultados de un ensayo independiente de Fase III realizado con pacientes con CET denominado EXIST-1, también publicados en un número reciente de The Lancet, reflejaron que el 35% de los pacientes con SEGA asociados con CET tratados con everolimus experimentaron una reducción del 50% o superior en el volumen del SEGA en comparación con el 0% de los pacientes con placebo (p<0,0001) 2. Los angiomiolipomas renales, o los tumores renales que pueden suponer una potencial amenaza para la vida de los pacientes, se producen en el 80% de los pacientes con CET, con una aparición habitual observada entre los 15 y los 30 años y una prevalencia que aumenta con la edad 3. Los SEGA se producen en hasta un 20% de los niños y adultos con CET y podrían plantear un riesgo médico significativo, incluyendo la posibilidad de inflamación cerebral (hidrocefalia) 2. Everolimus actúa inhibiendo la mtor, una proteína implicada en muchas vías causantes de tumores 6. El CET está provocado por un defecto en los genes TSC1 y/o TSC2 3. Cuando estos genes son defectuosos, la actividad de la mtor aumenta y puede provocar un crecimiento y una proliferación tumoral incontrolados, el crecimiento de los vasos sanguíneos y una alteración del metabolismo celular 6,7. Novartis tiene un compromiso continuado para cubrir las necesidades de los pacientes afectados por enfermedades raras como el CET, con un enfoque en el conocimiento de los mecanismos de la enfermedad subyacente, afirmó Alessandro Riva, Director Global de Desarrollo Oncológico y Asuntos Médicos de Novartis Oncology. Nos esforzamos por mejorar las vidas de estos pacientes, con el objetivo de proporcionar el tratamiento adecuado para el paciente adecuado en un amplio abanico de enfermedades, en base a las necesidades del paciente y no al tamaño de la población. Novartis se compromete a prestar apoyo a los individuos afectados por el CET mediante innovación terapéutica, asistencia al paciente, formación para la enfermedad y apoyo a las organizaciones de defensa. Acerca de EXIST-2 El EXIST-2 (EXamining everolimus In a Study of TSC) es el primer ensayo clínico doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, internacional, multicéntrico de Fase III del tratamiento de pacientes con angiomiolipoma renal asociado con CET. Los pacientes del ensayo (mediana de edad = 31, rango 18-61) fueron aleatorizados en una proporción 2:1 para recibir everolimus (n=79) o placebo (n=39), a una dosis diaria inicial de 10 mg. La duración media del tratamiento en el período doble ciego fue de 38 semanas en el grupo de everolimus y de 34 semanas en el grupo de placebo 1. En el ensayo, el 42% de los pacientes tratados con everolimus (33 de 79; intervalo de confianza [IC] del 95 % 31-53%) mostraron una respuesta del angiomiolipoma frente al 0% que recibieron placebo (0 de 39; IC 95%: 0,0 9,0%; p < 0,0001), definida como una reducción mínima del 50% en el volumen total del angiomiolipoma (suma de los volúmenes de todos los angiomiolipomas diana identificados al inicio) en relación con los valores de referencia y ausencia de progresión del angiomiolipoma 1. Everolimus mostró una mejora en comparación con el placebo en los dos criterios de evaluación secundarios analizados: el tiempo hasta la progresión del angiomiolipoma y 2/6

3 el índice de respuesta de las lesiones cutáneas. En el grupo de everolimus (tres pacientes) y en el de placebo (ocho), presentaron progresión del angiomiolipoma documentada por un escáner radiográfico centralizado. El tiempo hasta la progresión del angiomiolipoma fue mayor en el caso de los pacientes que recibieron everolimus (coeficiente de riesgo [CR] 0.08; IC 95% 0,02-0,37; p < 0,0001). La tasa de respuesta de las lesiones cutáneas fue mayor en el grupo de everolimus, siendo del 26 % en los pacientes que recibieron everolimus, en comparación con 0 % en los que fueron tratados con placebo (p = 0,0002) 2. Los acontecimientos adversos fueron mayormente consistentes con el perfil de seguridad de everolimus. Entre los acontecimientos adversos más comunes en el grupo de everolimus (cada uno de ellos documentado en 20% de los pacientes) se encontraron estomatitis, nasofaringitis, acné, cefalea, tos e hipercolesterolemia, y fueron principalmente de grados 1-2. Las infecciones (con mayor frecuencia infecciones del tracto urinario y de tracto respiratorio superior) se produjeron en el 65% (51 de 79) de los pacientes con everolimus y el 72% (28 de 39) con placebo. No se observaron infecciones de Grado 4. Los acontecimientos adversos que provocaron el abandono se produjeron en el 4% de los pacientes con everolimus y el 10% (4 pacientes) de los pacientes con placebo 1. Acerca de EXIST-1 EXIST-1 es el primer ensayo clínico doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo, internacional, multicéntrico de Fase III que ha examinado la eficacia y la seguridad de everolimus para el tratamiento de pacientes con SEGA y CET, con independencia de la edad. Un total de 117 pacientes (mediana de edad=9,5 años, rango 0,8-26,6) fueron asignados aleatoriamente para recibir everolimus (n=78) o placebo (n=39) en una dosis diaria inicial de 4,5 mg/m 2 y ajustada una concentración valle entre 5-15 ng/ml. La duración mediana del tratamiento del estudio fue de 41,9 semanas (rango 24,0 78,9) en el grupo de everolimus y de 36,1 semanas (13,9 79,7) en el grupo de placebo 2. En el ensayo, el 35% de los pacientes tratados con everolimus (27 de 78) mostraron una respuesta del SEGA en comparación con el 0% con placebo (0 de 39; p<0,0001), definida como una reducción del volumen total de todos los SEGA diana del 50% o superior en comparación con los valores iniciales, en ausencia de empeoramiento de los SEGA no diana, -nuevos tumores de 1 o más centímetros de diámetro y una nueva hidrocefalia o el empeoramiento de una ya existente 2. Los criterios de valoración secundarios clave, tal y como se informó en The Lancet, incluyeron el cambio absoluto de la frecuencia de crisis entre el valor inicial y las 24 semanas, el tiempo hasta la progresión del SEGA y la tasa de respuesta de las lesiones cutáneas en pacientes con un mínimo de una lesión cutánea al inicio. En este estudio no se demostró el impacto en la frecuencia de crisis. El análisis de los cambios en la frecuencia de crisis no fue concluyente, dado que la mayoría de pacientes no presentaron crisis iniciales o durante el seguimiento. La frecuencia de las crisis se evaluó únicamente como criterio de valoración secundario y los pacientes fueron seleccionados para el ensayo en base a su necesidad de intervención para la progresión del SEGA, más que por la presencia de crisis. Dados los resultados del primer criterio de valoración secundario, el plan estadístico no proporcionó un análisis formal de los posteriores criterios de valoración secundarios. De los pacientes que recibieron everolimus, un 0% (0 de 78) experimentaron progresión de la enfermedad, mientras que el 15% de los pacientes (6 de 39) con placebo, progresaron. Se observó una respuesta de lesión cutánea en un 42% de los pacientes (30 de 72) que recibieron everolimus, en comparación con el 11% de los pacientes (4 de 38) que recibieron placebo (p=0,0004). No se observaron respuestas completas 2. El perfil de acontecimientos adversos fue consistente con el perfil de seguridad conocido de everolimus. La mayoría de acontecimientos adversos fueron de Grados 1 ó 2. Los acontecimientos más frecuentes fueron úlceras bucales, estomatitis, convulsiones y 3/6

4 pirexia. Los acontecimientos más frecuentes de Grado 3 fueron estomatitis, pirexia y convulsiones. Los acontecimientos de Grado 4 fueron poco frecuentes. Las infecciones, principalmente del tracto respiratorio superior, se documentaron en 56 pacientes (72%) del grupo de everolimus y en 26 pacientes (67%) en el grupo de placebo. Con excepción de un (1%) caso de herpes zoster de Grado 1 en el grupo de everolimus, no se documentaron infecciones oportunistas; una infección (1%) (gastroenteritis en el grupo de everolimus) se clasificó de Grado 4 2. Acerca de everolimus Everolimus está aprobado en la Unión Europea (UE) como Votubia (everolimus) en comprimidos para el tratamiento de pacientes adultos con angiomiolipoma renal asociado con el complejo de esclerosis tuberculosa (CET) con riesgo de presentar complicaciones (en base a factores como el tamaño del tumor o la presencia de aneurisma o de tumores múltiples o bilaterales) que sin embargo no requieren ser operados de inmediato. La evidencia se basa en los análisis sobre el cambio del total del volumen del angiomiolipoma. Everolimus también está aprobado en Estados Unidos como Afinitor (everolimus) comprimidos para el tratamiento de pacientes con angiomiolipomas renales y CET que no requieren ser sometidos a una cirugía inmediata. La eficacia de Votubia en el tratamiento del angiomiolipoma renal se basa en un análisis de las respuestas objetivas duraderas en pacientes tratados durante una mediana de tiempo de 8,3 meses. No obstante, se necesita un mayor seguimiento de los pacientes que ofrezca resultados a largo plazo. Everolimus está también aprobado en la Unión Europea (UE) como Votubia para el tratamiento de pacientes mayores de 3 años con astrocitoma subependimario de células gigantes (SEGA, por sus siglas en inglés) asociado con CET que precisan de una intervención terapéutica pero que no pueden ser sometidos a una cirugía. La evidencia se basa en los análisis sobre el cambio del total del volumen del SEGA. No se han demostrado otros beneficios clínicos como la mejora en los síntomas relacionados con la enfermedad. En Estados Unidos, everolimus ha sido aprobado como Afinitor y Afinitor Disperz en pacientes tanto adultos como pediátricos con CET para el tratamiento de SEGA que necesiten de una intervención terapéutica pero no puedan ser sometidos a una resección como tratamiento curativo. La eficacia se basa en la demostración de una respuesta objetiva duradera, tal y como pone de manifiesto la reducción del volumen del tumor SEGA. No se ha demostrado ninguna mejora de los síntomas relacionados con la enfermedad ni de la supervivencia global de los pacientes con SEGA o CET. Everolimus también está disponible a través de Novartis para su uso en poblaciones de pacientes oncológicos y no oncológicos, con las marcas Afinitor o Votubia, Certican y Zortress, dispone de una licencia exclusiva de Abbott y ha concedido una sublicencia a Boston Scientific para su uso en stents liberadores de fármacos. No todas las indicaciones se encuentran disponibles en todos los países. Importante información de seguridad de Votubia/Afinitor Votubia/Afinitor puede provocar importantes efectos secundarios como problemas pulmonares o respiratorios, infecciones y fallo renal, que pueden provocar la muerte. Las úlceras y llagas bucales son efectos secundarios frecuentes. Votubia/Afinitor puede afectar al recuento de células sanguíneas, a la función renal y hepática, así como a los niveles de azúcar y colesterol en sangre. Votubia/Afinitor podría causar daños al feto en mujeres embarazadas. Se recomiendan medidas anticonceptivas muy efectivas en mujeres en edad fértil mientras reciben Afinitor/Votubia y hasta ocho semanas después de finalizar el tratamiento. Las mujeres que reciban Afinitor/Votubia deberían evitar la lactancia materna. 4/6

5 Las reacciones adversas más comunes causadas por el fármaco (incidencia 15 por ciento) son las úlceras bucales, diarrea, sensación de fatiga o debilidad, problemas cutáneos (erupciones o acné), infecciones, nauseas, inflamación de las extremidades o de otras partes del cuerpo, pérdida de apetito, dolor de cabeza, neumonitis, anomalías en el gusto, hemorragias nasales, inflamación de la mucosa que recubre el aparato digestivo, pérdida de peso y vómitos. Las reacciones adversas al fármaco de grados 3-4 que se producen con mayor frecuencia (incidencia 2 por ciento) son las úlceras bucales, sensación de cansancio, disminución de glóbulos blancos (un tipo de células sanguíneas que ayudan a combatir la infección), diarrea, infecciones, neumonitis, diabetes y amenorrea. Se han documentado casos de reactivación de hepatitis B y coágulos sanguíneos en los pulmones y las piernas. Este comunicado contiene ciertas informaciones anticipadas sobre el futuro, concernientes al negocio de la Compañía. Hay factores que podrían modificar los resultados actuales. Acerca de Novartis Novartis AG (NYSE: NVS) proporciona soluciones para el cuidado de la salud acordes con las necesidades de pacientes y sociedades. Enfocada exclusivamente al área de la salud, dispone de una amplia cartera de productos para responder a estas necesidades: medicamentos innovadores; cuidado de la visión; medicamentos genéricos de alta calidad que ayudan al ahorro de costes; vacunas humanas y herramientas de diagnóstico; OTC; y Sanidad Animal. Novartis es la única compañía que ha logrado una posición de liderazgo en estas áreas. En 2011 el Grupo logró una cifra de ventas de millones de dólares USD e invirtió, aproximadamente, millones de dólares (9.200 millones de dólares excluyendo deterioro por depreciación de activos y amortización) en actividades de I+D. Con sede central en Basilea, Suiza, las compañías del Grupo Novartis cuentan con una plantilla aproximada de personas y están presentes en más de 140 países en todo el mundo. Para más información, pueden visitarse las webs y Novartis está presente en Twitter. Regístrate para seguir la en Referencias 1. Bissler J, et al. Everolimus for angiomyolipoma associated with tuberous sclerosis complex or sporadic lymphangioleiomyomatosis: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet 2012: Franz D, et al. Efficacy and safety of everolimus for subependymal giant cell astrocytomas associated with tuberous sclerosis complex (EXIST-1): a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. The Lancet 2012: National Institute of Neurological Disorders and Stroke. Tuberous Sclerosis Fact Sheet. Available at Accessed January Votubia (everolimus) tablets Summary of Product Characteristics. Basel, Switzerland: Novartis; January Afinitor US Prescribing Information. Accessed January Motzer, et al. Phase 3 Trial of Everolimus for Metastatic Renal Cell Carcinoma. Cancer Sep;116(18): Krueger D, et al. Everolimus for Subependymal Giant-Cell Astrocytomas in Tuberous Sclerosis. N Engl J Med Nov;363(19): Novartis Media Relations # # # Centralita de medios: Eric Althoff Novartis Global Media Relations (directo) Nicole Riley Novartis Oncology (directo) 5/6

6 (móvil) (móvil) Para acceder al contenido multimedia de Novartis, puede visitar: Para consultas relacionadas con la página web o el registro solicitado, puede contactar con: journalisthelp@thenewsmarket.com. Novartis Investor Relations Centralita: Samir Shah, MD Norteamérica: Pierre-Michel Bringer Helen Boudreau Thomas Hungerbuehler Jill Pozarek Isabella Zinck Edwin Valeriano investor.relations@novartis.com investor.relations@novartis.com 6/6