Antirretrovirales en Pacientes con Tuberculosis. Néstor Sosa MD FACP Director General Instituto Conmemorativo Gorgas Panamá

Transcripción

1 Antirretrovirales en Pacientes con Tuberculosis Néstor Sosa MD FACP Director General Instituto Conmemorativo Gorgas Panamá

2 Indice Cuál es el impacto de la TAR en la incidencia de Tuberculosis? Qué antirretrovirales pueden y no pueden emplearse en combinación con Rifampicina? Cuándo debe darse la TAR con respecto al inicio del tratamiento antifímico Cuál es la Definición, Frecuencia, y Tratamiento del Síndrome de Reconstitución Inmunológica?

3 TB is the commonest illness among PLHIV on ART

4 TB y VIH en la era de TAR (HAART) TAR reduce la incidencia de TB en aproximadamente 80% Incidencia de TB en PVVIH recibiendo TAR aunque disminuye persiste ~ 10 veces mayor que la población general TAR puede desenmascarar Tuberculosis en pacientes con CD4 bajos Sin embargo, TARGA puede la clave para controlar epidemias de MDR-TB entre los pacientes VIH

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6 Changes in tuberculosis (TB) incidence during 3 years of HAART in Europe and North America with regression curve fitted. TB incidence rate is expressed as number of cases per 1000 person-years of follow-up Although the incidence tended to decrease with time, it was still 150 per 100,000 PYFU during the third year after starting HAART. Which is 10-fold higher than in HIV negative population Girardi E, Clin Infect Dis 2005, 41: 1772

7 Incidence of tuberculosis among HIV seropositive patients by timing after initiation of HAART During the initial months of HAART incident TB cases may arise as a consequence of unmasking of previously subclinical disease or the deterioration of a pre-existing disease due to the reconstitution of the immune system (Lawn, 2005) Dembele M, Int J Tub Lung Dis 2010, 14: 318

8 Selección del Esquema Antirretroviral

9 Tratamiento Antirretroviral Recomendado Primera Línea: 2 Inhibidores nucleósidos (nucleótido) TR+ 1 Inhibidor No-Nucleósido de la TR Ejemplo: Tenofovir/Emtricitabina + Efavirenz Segunda Línea: 2 Inhibidores nucleósidos(nucleótido) de la TR + Inhibidor de Proteasa potenciado Ejemplo: Zidovudina/Lamivudina+ Lopinavir/ritonavir

10 Drug Metabolism: Overview

11 CYP450 and Drug Metabolism CYP2C CYP2D6 CYP1A2 CYP2E1 Key points Majority of drugs metabolized by CYP3A4 and CYP2D6 CYP3A4 and CYP2D6 extensively involved with PI/NNRTI metabolism Enzymes can be induced or inhibited CYP3A4 Adapted from Goodman and Gilman s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9 th ed.

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13 TAR para pacientes coinfectados con TB/VIH Recomendación OMS: Usar Efavirenz como el inhibidor nonucleósido de la transcriptasa reversa (Recomendación fuerte-evidencia de alta calidad) WHO, 2010: Rapid Advice on ART

14 Ventajas del Efavirenz Es de primera línea Bajo Costo Permite Terapia Anti-tuberculosa estándar Número reducido de tabletas: Ej: Atripla Existen numerosos estudios clínicos hasta en países con recursos limitados

15 Controversia de la dosis del Efavirenz 600mg vs 800mg en Co-infección TB/VIH con Rifampicina Reducción de los niveles del 20-25% (Rif induce el metabolismo o eliminación hepática del EFV) Eliminación del EFV es menor en Afro-Americanos e Hispanos en comparación con individuos caucásicos En Caucásicos > 60 Kg EFV 800 mg + RIF produce un AUC similar a EFV 600mg Sin embargo los estudios realizados en Tailandia y Sudáfrica demostraron efectividad, clínica, inmunológica y virológica con la dosis convencional de 600mg

16 Qué hacemos si no podemos usar Efavirenz? Efectos de la Rifampicina (PI) y en los NNRTI PI NNRTI Saquinavir 80% Nevirapine 37-58% Ritonavir 35% Efavirenz 13-26% Indinavir 90% Nelfinavir 82% Amprenavir 81% Lopinavir/ritonavir 75% Atazanavir D/D

17 Rifabutina y los Inhibidores de Proteasa Los estudios farmacocinéticos disponibles avalan el uso de Rifabutina con LOPINAVIR, ATAZANAVIR, FOSAMPRENAVIR, DARUNAVIR, TIPRANAVIR siempre potencializados con RITONAVIR Los niveles de los IP son adecuados, sin embargo pocos estudios clínicos disponibles Ritonavir aumenta los niveles de Rifabutina por lo que se recomienda reducir la dosis de esta a 150mg qod

18 Otras Interacciones Importantes de la Rifampicina NNRTIs Rifampicina disminuye los niveles de Etravirina y su uso combinado no se recomienda Inhibidores del receptor CCR5: Rifampicina reduce el Maraviroc en 63%. En teoría pudiera doblarse la dosis del Maraviroc (pero no hay suficiente evidencia clínica) Inhibidores de la Integrasa: Rifampicina reduce el Raltegravir en 40-60%. Se recomienda dosis de Raltegravir 800 mg BID

19 En resumen Se debe utilizar Efavirenz como ARV de base Si no se puede emplear Efavirenz: - Usar un IP/r pero sustituir la Rifampicina por Rifabutina -Utilizar otros ARV: Raltegravir o Maraviroc (ajustando la dosis) pero hay poca experiencia clínica -Ultimo recurso: super boosting de los IP s con dosis altas de ritonavir (ie: 400mg)

20 Cuál es el mejor momento para iniciar la TAR en paciente con reciente diagnóstico de Tuberculosis?

21 SAPiT Trial: Initiating ART during TB treatment significantly increases survival HIV-pos with TB and CD4+ < 500 cells/mm 3 (N = 642) ART initiation during TB treatment (n = 429) ART initiation after TB treatment (n = 213) Median 67 days Median 261 days Primary Endpoint: mortality rate (any cause) Abdool Karim SS, N Engl J Med 2010; 362:

22 Timing of Initiation of Antiretroviral Drugs during Tuberculosis Therapy: the SAPiT trial Abdool Karim SS, N Engl J Med 2010; 362:

23 SAPiT: Early vs Late ART Initiation During Integrated TB/ART Therapy Early integrated: ART started within 4 wks of starting TB Rx Late integrated: ART started within 4 wks of completing TB Rx intensive phase 68% lower AIDS/death rate with early integrated Rx in patients with CD4+ counts < 50 cells/mm 3 Survival Probability Mos of Follow-up Early events/# at risk Late events/# at risk AIDS/Death in Patients With CD4+ < 50 cells/mm 3 Intensive phase of TB Rx Continuation phase of TB Rx Post-TB treatment /37 0/35 2/33 7/27 Early integrated therapy Late integrated therapy IRR: 0.32 (95% CI: ; P =.06) 4/31 9/ /29 10/21 Intensive phase of TB Rx Continuation phase of TB Rx Post-TB treatment /177 0/180 AIDS/Death in Patients With CD4+ 50 cells/mm 3 8/149 4/48 Late integrated therapy Early integrated therapy IRR: 1.51 (95% CI: ; P =.34) 10/137 7/ /121 9/121 IRIS (per 100 Person-Yrs) Early Integrated Rx Late Integrated Rx IRR (95% CI) P Value CD4+ < 50 cells/mm (n = 37) 9.9 (n = 35) 4.7 ( ).01 CD4+ 50 cells/mm (n = 177) 7.2 (n = 180) 2.2 ( ).02 Abdool Karim S, et al. CROI Abstract 39LB. Graphics used with permission.

24 Early (2 weeks) vs. late (8 weeks) initiation of HAART: the CAMELIA study (Blanc et al). Kaplan-Meier Survival curve CONCLUSION: Mortality was reduced by 34% when HAART was initiated 2 weeks vs 8 weeks after onset of TB treatment

25 STRIDE Study (ACTG 5221): Immediate vs Early ART Initiation in TB Patients HIV-infected patients, confirmed/suspected TB, CD4+ count < 250 cells/mm 3 (N = 806) Havlir D, et al. CROI Abstract 38. Stratified by CD4+ cell count < or 50 cells/mm 3 Wk 48 Immediate ART* Begun within 2 wks after TB therapy initiation (n = 405) Early ART* Begun 8-12 wks after TB therapy initiation (n = 401) *ART comprised EFV, FTC, and TDF. TB therapy comprised standard rifampicin-based regimen. Outcome, % Deaths or new AIDS-defining events by Wk 48 Immediate (n = 405) Early (n = 401) 95% CI for Difference P Value Overall population to CD4+ cell count < 50 cells/mm to CD4+ cell count 50 cells/mm to TB IRIS

26 Inicio de TAR en pacientes con HIV/tuberculosis Recomendación OMS: -Iniciar TAR en todos los pacientes VIH con tuberculosis activa (sin importar los CD4) (Recomendación Fuerte Calidad de Evidencia Baja) -Iniciar anti-tb primero seguido de TAR lo más pronto posible (Recomendación Fuerte-Calidad de Evidencia Moderada) WHO, 2010: Rapid Advice on ART Evidencia Nueva (CROI 2011): -Inicio temprano (<2 sem) asociado a menor mortalidad en pacientes con CD4 <50 cél/mm (SAPit, Stride y Camelia)

27 Mortalidad Esperada debe Indicar el Momento Apropiado para el Inicio de TAR Riesgo de Muerte mientras espera por TAR Riesgo de Muerte como consecuencia del TAR (IRIS)

28 Combinación TAR + Anti-TB Aumento de Reacciones Paradójicas (Reconstitución Inmunológica o IRIS) Toxicidad Aditiva Disminución de la Adherencia

29 Reacciones Adversas Comunes de los ARV y Antifímicos Reacción Adversa Antifímicos ARV Erupción PZA, RIF, INH NNRTIs, ABC, T/S Hepatotoxicidad INH, RIF, PZA PIs, NVP Nauseas RIF, PZA, INH RTV, AZT, APV Citopenias RBT, RIF AZT, T/S SNC INH EFV

30 Definicion del Síndrome de Reconstitución Inmunológica Criterios Clínicos: Inicio < 3 meses de haber iniciado TAR Más 1 Criterio Mayor o 2 Criterios Menores: Criterios Mayores 1) Adenopatía nueva en aumento o desarrollo de Abscesos fríos 2) Empeoramiento radiográfico (o infiltrado nuevo) 3) Empeoramiento de TB del SNC 4) Serositis nueva o emperamiento Criterios Menores 1) Síntomas Constitucionales nuevos o empeoramiento 2) Síntomas Respiratorios nuevos o empeoramiento 3) Dolor Abdominal nuevo o empeoramiento Descartar Otras causas para estos hallazgos Diagnóstico de Tuberculosis previo Meintjes G et al. Lancet ID 2008; 8-516

31 Caso Paciente masculino de 24años con CD4 inicial de 42 cél/mm3 y Carga Viral 245,000 copias, historia de Candidiasis orofaríngea y pérdida de peso reciente, inicia TAR (AZT+3tc+Efavirenz) 5 semanas después del inicio de la TAR desarrolla dolor y aumento de volumen del cuello y fiebre (no cuantificada)

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33 TB IRIS

34 Muller M, Lancet Infect Dis, : 251 (metanalysis) Qué tan frecuente es el IRIS? 3 2% ( ) de los pacidentes con IRIS asociado a tuberculosis mueren

35 Manejo del Síndrome de Reconstitución Inmunológica Verificar el Diagnóstico: Descartar MDR-TB u otra infección/tumor oportunista Continuar el Tratamiento de TB Continuar TAR Considerar Drenaje Quirúrgico Anti-inflamatorios No-esteroideos Esteroides : Prednisona 1.5 mg/kg prednisone

36 Corticosteroids and IRIS outcome 109 TB/HIV patients with clinical definition of IRIS in South Africa Randomised, placebo controlled trial of 1.5 mg/kg/day (2 weeks) mg/kg/day (2 weeks) Cumulative # hospital days 282 Vs. 463 Median # hospital stay 1 Vs. 3 (p=0.05) Meintjes G, AIDS, 2010

37 INH, rifampin, PZA, ethambutol, cotrimoxazole, AZT, 3TC, efavirenz (8 drugs, pills, 2-3 doses per day) Are you sure that I won t, like, blow up if I take all of these pills? Burman WJ. CFAR Symposium 2005, Boston

38 En resumen Considerar la similitud o sobreposición de las toxicidades de la TAR y Tx antitb. Recordar la posibilidad de IRIS en pacientes con TB que inician TAR Ofrecer el apoyo para mejorar la adherencia de los pacientes con Co-infección TB/VIH

39 Muchas Gracias Joe Caperna, MD, MPH University of California San Diego Alberto Matteelli Institute of Infectious and Tropical Diseases University of Brescia, Italy Omar Sued MD MPH OPS-Washington

40 Background: Timing of ART Initiation in Patients Initiating TB Treatment SAPiT: higher incidence of death in patients deferring ART therapy to end of TB treatment (sequential) vs initiation during TB therapy (integrated) [1] CAMELIA: significant reduction in mortality with ART initiation at Wk 2 vs Wk 8 of TB therapy in pts with CD4+ counts 200 cells/mm 3 [2] World Health Organization 2010 guidelines recommend [3] Initiate ART in all HIV-infected patients with TB, regardless of CD4+ count Initiate TB therapy before ART, with ART added as soon as possible, within 8 wks CROI: 2 new analyses suggest all pts with CD4+ counts < 50 cells/mm 3 should begin ART within 2-4 wks of TB therapy initiation 1. Abdool Karim SS, et al. N Engl J Med. 2010;362: Blanc FX, et al. IAC Abstract THLBB WHO antiretroviral guidelines 2010.