ANTIRRETROVIRALES. Carlos A. Rodríguez J. MD, MSc Departamento de Farmacología y Toxicología Facultad de Medicina. U. de A.

Transcripción

1 ANTIRRETROVIRALES Carlos A. Rodríguez J. MD, MSc Departamento de Farmacología y Toxicología Facultad de Medicina. U. de A.

2 VIH Virus envueltos RNA, Lentiviridae Enzimas únicas: -Transcriptasa reversa -Proteasa -Integrasa Interacción gp120-gp41 con CD4 y co-receptores (CCR5, CXCR4)

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4 VIH: dinámica Producción diaria de viriones en pacientes no tratados: 10 9 Transcriptasa reversa carece de actividad exonucleasa 3 y su tasa de error es de 3.4 x 10-5 bp por cada ciclo de replicación Tamaño del genoma: 10 4 bp Múltiples mutaciones en cada nucleótido cada día

5 Infección por VIH Linfocitos T CD4+, macrófagos, células dendríticas Depleción continua de LT CD4 que lleva a inmunodeficiencia celular: infecciones oportunistas y neoplasias. Concentración de RNA (carga viral) predice la progresión a SIDA y muerte Número de linfocitos CD4, factor pronóstico independiente.

6 Carga viral y progresión

7 CD4 e infecciones oportunistas

8 ANTIRRETROVIRALES 1.INHIBIDORES DE LA FUSIÓN -Bloqueadores de la glicoproteína 41 -Antagonistas del correceptor CCR5 2. INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA REVERSA (ITR) -Análogos de nucleósidos o nucleótidos. -No análogos de nucleósidos. 3. INHIBIDORES DE LA INTEGRASA 4.INHIBIDORES DE LA PROTEASA (IP)

9 INHIBIDORES DE LA FUSIÓN 1. Bloqueadores de la glicoproteína gp41 2. Antagonistas de los correceptores CCR5

10 ENFUVIRTIDE (T-20) Péptido que interfiere con la glicoproteína gp41, impidiendo la interacción con el receptor CD4 en las células T, y por tanto la fusión. Terapia de rescate en pacientes con virus resistentes. Desventaja: aplicación subcutánea por ser un péptido.

11 CCR5 Maraviroc

12 MARAVIROC Antagonista alostérico CCR5 CCR5: receptor de quimiokinas Ligandos naturales: RANTES, MIP Inhibe el proceso de fusión de virus con tropismo R-5 Principales RA: hepatotoxicidad Aprobada para pacientes con virus multirresistentes.

13 INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA REVERSA ANÁLOGOS DE NUCLEÓSIDOS O NUCLEÓTIDOS NRTI

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15 ITR análogos de nucleósidos Fármacos sintéticos con estructura semejante a los nucleósidos endógenos que por enzimas celulares se convierten en nucleótidos trifosfatados e inhiben competitivamente la TR. Al carecer de grupo 3 OH su incorporación al DNA interrumpe la elongación de la cadena.

16 NRTI AZT ZIDOVUDINA ddi DIDANOSINA D4T ESTAVUDINA ddc ZALCITABINA 3TC - LAMIVUDINA ABACAVIR EMTRICITABINA

17 AZT (zidovudina) Primer NRTI Análogo de la timidina Requiere 3 fosforilaciones intracelulares para ser activo. Evita la infección de nuevas células. No es activa en células ya infectadas. Resistencia por mutaciones en la TR. Disminuye la transmisión vertical en un 66%

18 AZT (zidovudina): PK Se absorbe bien por vía oral, también disponible para uso IV Metabolismo hepático de primer paso Concentración en LCR 60% de la concentración plasmática Alcanza leche materna, semen y tejido fetal T1/2 sérica= 1 h T1/2 intracelular: 3h

19 AZT (zidovudina) EFECTOS ADVERSOS Anorexia, fatiga, cefalea, mialgias, náuseas e insomnio Anemia (7% de los pacientes con SIDA) Macrocitosis (90% de los pacientes) Neutropenia (hasta 37% en casos avanzados) Miopatía por inhibición de la DNA polimerasa gamma mitocondrial Toxicidad hepática, esteatosis, acidosis láctica

20 AZT (zidovudina) INTERACCIONES Potenciación de los efectos tóxicos sobre la médula ósea con agentes mielosupresores (ganciclovir, interferón alfa, dapsona, flucitosina, vincristina, vinblastina). Antagonismo con estavudina y ribavirina por interferencia con la fosforilación.

21 Lamivudina y Emtricitabina Análogos de la citidina Activas contra HIV y HBV Sinérgicas con zidovudina, estavudina y didanosina Antagonistas con zalcitabina PK Vida media larga, 15% LCR (3TC) Eliminación renal, efectos adversos significativos infrecuentes

22 ddi (didanosina) Análogo de la adenosina PK Se inactiva a ph ácido (formulación con buffer) Relación LCR/plasma: 0.20 Efectos adversos Diarrea Neuropatía periférica Pancreatitis aguda Acidosis láctica

23 d4t (estavudina) Análogo de la timidina Excelente biodisponibilidad Relación LCR/plasma: 0.40 Efectos adversos Neuropatía periférica Acidosis láctica

24 Abacavir Análogo de adenosina Forma activa: carbovir trifosfato Alta biodisponibilidad Relación LCR/plasma: 0.30 Efectos adversos Náuseas, vómito, diarrea Astenia, cefalea, mareos, insomnio Reacción de hipersensibilidad (2-5%)

25 INHIBIDORES NUCLEÓTIDOS TENOFOVIR Análogo del nucleótido monofosfatado de adenosina Sólo requieren dos fosforilaciones adicionales Vida media larga: una dosis diaria EFECTOS ADVERSOS Alteraciones gastrointestinales, osteomalacia (sólo en estudios con animales), potencial de causar acidosis láctica y hepatitis.

26 INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA REVERSA NO ANALOGOS DE NUCLEÓSIDOS NNRTI

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28 NNRTI Se unen cerca del sitio activo de la transcriptasa reversa induciendo alteraciones en la estructura tridimensional (inhibición alostérica) Activos contra HIV-1, no contra HIV-2 Metabolismo por el citocromo P450 (especialmente CYP3A4, con numerosas interacciones).

29 EFAVIRENZ La biodisponibilidad aumenta con los alimentos ricos en grasa. Vida media larga que permite una sola dosis diaria. Efectos adversos Cefalea, mareos, sueños anormales, problemas de concentración (52%), brote cutáneo (27%), hiperlipidemia. Teratogénico

30 EFAVIRENZ Interacciones: Disminuye niveles de fenobarbital, fenitoína, carbamazepina y metadona Disminuye niveles de indinavir, saquinavir y amprenavir Aumenta niveles de ritonavir y nelfinavir Rifampicina disminuye niveles de efavirenz.

31 NEVIRAPINA Cruza la placenta y llega a leche materna Efectiva en prevención de la transmisión perinatal Reacciones adversas Erupciones cutáneas (16%), fiebre, fatiga, cefalea, somnolencia, aumento de enzimas hepáticas

32 INHIBIDORES DE LA INTEGRASA

33 RALTEGRAVIR Inhibe selectivamente la transferencia del DNA viral al DNA de la célula hospedera (paso esencial en el ciclo viral). Activo por vía oral (bid). Aprobado para pacientes con virus multirresistentes Efectos adversos más comunes: náuseas, diarrea.

34 INHIBIDORES DE LA PROTEASA IP

35 Inhibidores de Proteasa (IPs) Proteasa viral: dímero compuesto por 2 subunidades de 99 aa. Cada monómero aporta un ácido aspártico para formar el sitio activo. Los IPs son sustancias peptidomiméticas del estado de transición. Los IP se unen reversiblemente al sitio activo, evitando el clivaje del polipéptido precursor gag-pol y bloqueando la maduración de los viriones

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37 IPs: PK Baja biodisponibilidad Metabolismo hepático e intestinal por CYP3A4 Alta unión a proteínas Sustrato de glicoproteína P (eflujo activo) Baja penetración a LCR

38 Efectos adversos IPs Náuseas, vómito, diarrea, parestesias Intolerancia a la glucosa, diabetes, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia Lipodistrofia (redistribución de grasa)

39 Interacciones IPs Sustratos e inhibidores de CYP3A4 ritonavir>(indinavir, nelfinavir)>saquinavir Aumentan niveles de cisaprida, derivados del ergot, midazolam, rifabutina

40 RITONAVIR Potente inhibidor de CYP3A4, actúa como potenciador farmacocinético de otros IPs, especialmente de aquellos con baja biodisponibilidad. Hierba de San Juan (Saint John s wort) disminuye niveles de ritonavir. Metronidazol, disulfiram: efecto antabuse

41 LOPINAVIR Coformulación fija con ritonavir en dosis bajas. Altos niveles séricos disminuyen probabilidad de resistencia. Efectos adversos Intolerancia gastrointestinal Alteraciones de colesterol y TG

42 INDINAVIR Los alimentos ricos en grasa disminuyen su absorción. Puede potenciarse con ritonavir. Unión a proteínas 60%, relación LCR/plasma: hasta 0.75 Efecto adverso propio: cristaluria y nefrolitiasis, mínimo 2 litros de líquido al día

43 OTROS IPs ATAZANAVIR: Mínimos efectos sobre el perfil lipídico NELFINAVIR AMPRENAVIR, FOSAMPRENAVIR SAQUINAVIR TIPRANAVIR DARUNAVIR

44 ANTIRRETROVIRALES EN DESARROLLO Inhibidores no peptídicos de la fusión Nuevos inhibidores de integrasa Antagonistas del CXCR4 Antagonistas de proteínas reguladoras

45 TERAPIA ANTIRRETROVIRAL ALTAMENTE EFECTIVA (HAART)

46 PRINCIPIOS HAART Lograr supresión máxima de la carga viral de manera sostenible, lo cual permite restaurar la función inmunológica, disminuir la morbimortadlidad y mejorar la calidad de vida de los pacientes. Minimizar la resistencia. Minimizar los efectos adversos.

47 Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Adults and Adolescents. November

48 Initial Treatment: NNRTI Option Efavirenz* OR PI Options Atazanavir + ritonavir Fosamprenavir + ritonavir Lopinavir/ritonavir + NRTI Options Tenofovir + emtricitabine** Abacabir+ lamivudine** *Avoid in pregnant women and women with significant pregnancy potential. **Emtricitabine can be used in place of lamivudine and vice versa. Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Adults and Adolescents. November

49 Antiretroviral Components in Initial Therapy: NNRTIs ADVANTAGES Less dyslipidemia and fat maldistribution than in PI-based regimens PI options preserved for future use DISADVANTAGES Resistance - single mutation Cross-resistance among NNRTIs Rash; hepatotoxicity Potential drug interactions (CYP450) Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Adults and Adolescents. November

50 Antiretroviral Components in Initial Therapy: PIs ADVANTAGES Longest prospective data NNRTI options preserved for future use DISADVANTAGES Metabolic complications (fat maldistribution, dyslipidemia, insulin resistance) Greater potential for drug interactions (CYP450), especially with ritonavir Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Adults and Adolescents. November

51 Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Adults and Adolescents. November

52 Fuentes Katzung B. Basic and clinical pharmacology. 10th edition 2007, 11th edition McGraw-Hill Brunton L et al (Ed). Goodman & Gilman s the pharmacological basis of therapeutics. 11th edition McGraw-Hill Mandell, Bennett, Dolin (Ed). Principles and practice of infectious diseases. 7th edition 2009, Churchill Livingston. Fauci A et al (Ed). Harrison s Principles of Internal Medicine. 17th edition, McGraw-Hill