Antiinflamatorios No Esteroides En Síndromes Coronarios Agudos

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1 Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Pág. 1 Universidad Nacional de Tucumán Facultad de Medicina Tesis Magíster en Trombosis Antiinflamatorios No Esteroides En Síndromes Coronarios Agudos Autor: Dr. Héctor Lucas Luciardi Director de Tesis: Dr. Enrique Pablo Gurfinkel Director Asociado: Dr. Pedro Wenceslao Lobo Magister en Trombosis Departamento de Posgrado Facultad de Medicina. UNT. Año 2002 Dr. Héctor L. Luciardi

2 Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Pág. 2 DEDICADA A: A mis padres: Héctor y Lila, que con su amor, dedicación, esfuerzo, sacrificio y ejemplo, me guiaron por el camino que he transitado. A mis hijas: Diana, Constanza, y Gabriela, motivo de mi preocupación por tratar de construirles un futuro sembrado de esperanzas. A mi tía Aída, que al lado de mis padres volcó en mi ser, toda su capacidad de amar. A Sofía, sin cuyo estímulo, compañía, y apoyo incondicional esta obra no hubiera sido posible. Dr. Héctor L. Luciardi

3 Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Pág. 3 AGRADECIMIENTOS A mi Amigo Juan A. Muntaner, Jefe de Unidad Coronaria del Centro Modelo de Cardiología, trascendente en la realización de este proyecto, quién con generosidad compartió el trabajo de investigación que sostiene esta tesis. A mi Maestro en Hemostasia y Trombosis el Profesor Doctor. Raúl Altman, Director del Magíster en Trombosis de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Tucumán, quien me brindó permanentemente su apoyo espiritual y científico, y propuso y sostuvo la idea de investigar y publicar en este área. A mi Maestro en Cardiología el Profesor Doctor Fernando de la Serna, Director del Curso Superior de Posgrado de Médico Cardiólogo de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Tucumán, que despertó en mí el interés por la especialidad y contribuye al progreso en mi formación cardiológica. Al Profesor Doctor Ramón Nicasio Herrera, Jefe de Sala de Clínica Médica del Hospital Centro de Salud, por su amistad, estímulo, y aportes, que me ayudaron a concretar este ambicionado anhelo. Al Doctor Fause Attie Director General del Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez, al Doctor Manuel Gil Moreno Coordinador Dirección General Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez, y al Doctor Costantino Costantini Director General de la Clínica Cardiológica C Costantini, referentes científicos y humanos, quienes me honran con su amistad y su enseñanza. A los Profesores del Magíster en Trombosis de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Tucumán, Doctora Alejandra Scazziota y Doctor Jorge Rouvier, que me enseñaron Hemostasia y Trombosis. A la Comisión de Supervisión de este Trabajo de Tesis, integrada por los Profesores Doctor Enrique Gurfinkel, Doctor Pedro W. Lobo, Doctor. Adolfo V Poliche, y Doctor Fernando Koch, por su apoyo y disponibilidad permanente. Al Doctor Rubén López, Jefe de Unidad Coronaria del Hospital Centro de Salud, cuya generosidad y apoyo me permitieron reunir gran parte de la casuística incluida en el presente trabajo. Al Doctor Mario I. Cámera, estímulo constante para el desarrollo de ambiciosos proyectos. A los Profesores Doctores Enrique del Pino y Mario Meuli, incondicionales amigos y colaboradores científicos. A los Profesores Doctores Elio Dilascio y Myriam Berman y a la Doctora María Isabel Klyver por su estímulo para completar esta Maestría en Trombosis. A la Facultad de Psicología y Ciencias de la Salud de la Universidad del Norte Santo Tomás de Aquino (UNSTA), en las personas de su Decano el Doctor Gustavo Marangoni y de su Subsecretario Académico el Doctor Pedro W. Lobo (h), por su comprensión y apoyo para la presentación de esta Tesis. Al Doctor Carlos Montenegro, por sus destacados aportes de diagramación e iconográficos. Dr. Héctor L. Luciardi

4 Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Pág. 4 ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES (I-COX 2) EN SÍNDROMES CORONARIOS AGUDOS Estudio Piloto Abierto para Evaluar la Eficacia de Meloxicam, un Inhibidor preferencial de la COX 2, en Síndromes Coronarios sin elevation del segmento ST (Estudio Piloto NUT-2) Dr. Héctor L. Luciardi Tesis del Magíster en Trombosis Facultad de Medicina UNT Dr. Héctor L. Luciardi

5 Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Pág. 5 RESUMEN El proceso de aterogénesis ha sido considerado fundamentalmente como la acumulación de lípidos dentro de la pared arterial, sin embargo es mucho más que eso. Las lesiones ateroescleróticas pueden describirse como correspondientes a una enfermedad inflamatoria. De hecho la más precoz de las lesiones, la llamada estría grasa, es una lesión puramente inflamatoria, constituida solo por macrófagos derivados de monocitos y linfocitos T. La mayoría de los síndromes coronarios agudos (SCA) son el resultado del desarrollo de un trombo oclusivo total o parcial sobre una placa ateromatosa fisurada (usualmente no oclusiva), un evento que expone sustancias altamente trombogénicas a la sangre circulante. La disrupción, fisura o ruptura de placa, complican el curso de la ateroesclerosis coronaria. El riesgo de disrupción de una placa, depende más de su composición, que del tamaño de la placa y de la severidad de la estenosis. Los determinantes mayores de la vulnerabilidad de la placa a la ruptura son: el tamaño y la consistencia del contenido lipídico del núcleo ateromatoso, el grosor de la capa fibrosa que la recubre y la inflamación aguda.el sitio de ruptura de la placa o su erosión, están siempre marcados por un proceso inflamatorio. Esto sugiere que la inflamación juega un rol desestabilizante en el tejido de la capa fibrosa, e incrementaría así el riesgo de trombosis coronaria. Sin embargo, aproximadamente un tercio de los SCA, se deben al desarrollo de un trombo sobre una erosión superficial del endotelio que cubre una placa marcadamente obstructiva expuesta al elevado estrés de roce de la sangre circulante. En este proceso, la formación del trombo está favorecida por la presencia en el torrente sanguíneo de factores trombogénicos. Trombosis e inflamación juegan un rol fundamental en la fisiopatología de los síndromes coronarios agudos. En esta presentación se describen los conceptos actuales sobre el rol de la inflamación en la patogénesis y la fisiopatología de los síndromes coronarios agudos, junto a los avances recientes del conocimiento sobre los factores responsables de la inestabilidad de la placa aterosclerótica. Se examina la evidencia que sostiene la aseveración de que la inflamación de la placa ateroesclerótica, puede jugar un rol clave en la patogénesis de la angina inestable, y también los mecanismos a través de los cuales la activación de las células inflamatorias en la placa ateroesclerótica pueden conducir a una oclusión transitoria o permanente. Se discute el uso de marcadores bioquímicos para la identificación y estratificación precoz de riesgo. La evaluación temprana del riesgo es esencial para la aplicación del tratamiento apropiado y el manejo futuro de pacientes con SCA. La proteína C reactiva, un reactante de fase aguda, es un marcador sensible de inflamación, sugerido como factor predictor de riesgo de futuros eventos cardiovasculares. La interacción adhesiva es un prerequisito para el normal funcionamiento de todos los componentes del sistema cardiovascular, sin embargo también está involucrada en la patogénesis de la enfermedad cardiovascular. Existe creciente evidencia de que las Dr. Héctor L. Luciardi

6 Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Pág. 6 moléculas de adhesión (integrinas, selectinas, y la superfamilia de las inmunoglobulinas) juegan un importante rol en la patología cardiovascular. Datos experimentales y epidemiológicos sugieren que la disfunción endotelial, luego de una infección o una inflamación, puede ser un factor de riesgo transitorio para enfermedad cardiovascular, que podría promover una respuesta vascular anormal. En el tratamiento de los pacientes con SCA, ya sea con o sin elevación del segmento ST, se indican agentes antiplaquetarios, sin considerar si se empleará tratamiento conservador o intervencionista. Entre los agentes antiplaquetarios, la aspirina se usa sistemáticamente para lograr inactivación plaquetaria, aún cuando también se empleen otras drogas antiplaquetarias como los inhibidores GP IIb/IIIa. A pesar de su amplio uso y eficacia probada, la aspirina tiene ciertas limitaciones que han motivado la búsqueda de otras drogas capaces de inhibir la vía de la COX más efectivamente y con menos efectos colaterales, especialmente en relación a síntomas gastrointestinales y a la probabilidad de hemorragia. Nuevos agentes terapéuticos, con propiedades antinflamatorias y antiplaquetarias podrían reducir la incidencia de eventos coronarios agudos en pacientes de alto riesgo. A pesar del reconocimiento del importante rol de la inflamación en la aterogénesis y en los eventos agudos de placa, aún no son completamente conocidos los efectos del tratamiento antinflamatorio en la prevención primaria y secundaria. En este trabajo de Tesis se presentan los resultados de dos estudios pilotos (NUT y NUT-2), realizados en Tucumán, en los que se agregó agentes antinflamatorios no esteroides -ibuprofeno y meloxicam- al tratamiento convencional de los SCA. Finalmente, se señalan las implicancias terapéuticas futuras del compromiso inflamatorio, en los síndromes coronarios agudos. Héctor L. Luciardi Dr. Héctor L. Luciardi

7 Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Pág. 7 Endotelio Trombo en formación Ruptura de placa Plaquetas Células musculares lisas Células inflamatorias Core lipídico Dr. Héctor L. Luciardi

8 Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Pág. 8 INDICE 1 - Conceptos cambiantes en aterogénesis Aterotrombosis. 7 Disfunción endotelial y participación celular Aterosclerosis por qué una enfermedad inflamatoria? 10 Fundamentos 11 Marcadores de inflamación 13 Biología molecular 17 Trombosis e inflamación 29 Inflamación y síndromes coronarios agudos 31 Implicancias terapéuticas Coagulación e inflamación Enlaces entre coagulación e inflamación Progresión de la Aterosclerosis: Rol de la trombosis y de la coagulación 5 - Inflamación e infección en síndromes coronarios agudos El papel de la inflamación en los SCA Infecciones crónicas y eventos coronarios agudos 6 - Respuesta inflamatoria en los síndromes coronarios agudos La respuesta inflamatoria en los SCA sin elevación del segmento ST La respuesta inflamatoria en el infarto agudo de miocardio 7 - Inhibición de la COX y trombogenicidad 53 La vía de la COX 54 Rol cardiovascular del Tx.A2 55 Efecto antitrombótico de la prostaciclina 55 Rol de la COX-2 en la biosíntesis de la prostaciclina 56 Inhibición de la vía de la cicloxigenasa 56 Inhibición selectiva vs. no selectiva 58 Interacción entre los inhibidores de la COX Aumento de expresión de cicloxigenasas en aterosclerosis Antinflamatorios No Esteroides (AINES) Mecanismos de acción COX-1 y COX-2 Funciones de la COX-1 y de la COX-2 Fisiopatología de la COX-1 y de la COX-2 Inhibición selectiva de la COX-2 Ibuprofeno Meloxicam 10 - Estudio piloto NUT Ibuprofeno en SCA sin elevación del segmento ST. Resumen Dr. Héctor L. Luciardi

9 Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Pág. 9 Introducción Material y Métodos Resultados Discusión Limitaciones del Estudio Conclusiones 11 - Estudio piloto NUT-2 Eficacia de meloxicam, un inhibidor preferencial de la COX-2, en SCA sin elevación del segmento ST. Resumen Introducción Material y Métodos Resultados Discusión Limitaciones del estudio Conclusiones 12 - Perspectiva clínica en el año Inflamación e infección en la enfermedad arterial coronaria Asociación entre infección y aterosclerosis: Evidencia directa e indirecta CONCEPTOS CAMBIANTES EN ATEROGENESIS Dr. Héctor L. Luciardi

10 Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Pág. 10 CONCEPTOS CAMBIANTES EN ATEROGÉNESIS En el pasado, se consideraba que la aterosclerosis, en forma gradual y progresiva, provocaba la oclusión completa de una arteria, desencadenando así un evento coronario agudo. Sin embargo actualmente se acepta que la ruptura de una placa aterosclerótica vulnerable no estenótica, frecuentemente lleva al desarrollo de un síndrome coronario agudo (SCA) (1), destacándose la importancia, en esta situación, de la composición de la placa aterotrombótica como un factor de riesgo mayor (2). En la historia natural del ateroma pueden considerarse 3 estadíos: la iniciación, la progresión, y las complicaciones (3) Figura 1. La inflamación ha sido identificada en los últimos años como un mecanismo clave en la aterogénesis. Se ha demostrado su rol en la progresión crónica de las lesiones obstructivas, y las rupturas y protrombosis relacionadas con la cardiopatía isquémica aguda (4). El reclutamiento de los leucocitos mononucleares en la íntima caracteriza a la iniciación de la lesión ateroesclerótica. Las moléculas específicas de adhesión: selectinas y miembros de las superfamilias de las inmunoglobulinas como la molécula 1 de adhesión celular vascular (VCAM-1), expresadas en la superficie de las células endoteliales vasculares, median la adhesión leucocitaria. Luego de adheridos, los leucocitos penetran en la pared arterial dirigidos por quimiocinas quimiotácticas, como la proteína 1 quimiotáctica de los macrófagos (MCP-1). Las lipoproteínas modificadas contienen fosfolípidos oxidados, los cuales pueden estimular la expresión de moléculas de adhesión y de citocinas implicadas en la aterogénesis temprana. La progresión del ateroma involucra a la acumulación de células musculares lisas, que elaboran macromoléculas de la matriz extracelular. Estos procesos ocurrirían debido a un eventual balance neto positivo de los estímulos del crecimiento versus los inhibitorios, incluyendo proteínas (citocinas y factores de crecimiento) y pequeñas moléculas (prostanoides y óxido nítrico). El mecanismo de la progresión de la aterosclerosis se inicia tras la rotura de una placa con formación de un trombo, seguido por invasión de monocitos que liberan factor tisular induciéndose formación de un segundo trombo sobreimpuesto al primero. Posteriormente, se activan células musculares lisas de la pared arterial y se sintetiza tejido conectivo que invade el trombo (5). La hipótesis actual sobre la progresión de la aterosclerosis se basa en la aparición de un cambio agudo en la geometría de la placa de ateroma. Este cambio se realizaría como consecuencia de la organización del trombo formado tras la rotura de una placa coronaria relativamente pequeña. Ello se basa en observaciones realizadas en determinadas situaciones clínicas. Así, tras administrar tratamiento fibrinolítico en pacientes con infarto agudo de miocardio y lograr la reperfusión coronaria, puede observarse mediante angioscopia coronaria la existencia de un trombo residual superpuesto a la placa coronaria (5,6). En etapas posteriores este trombo se organiza Las complicaciones clínicamente importantes del ateroma involucran a la trombosis. La estenosis arterial por sí misma raramente causa angina inestable o Dr. Héctor L. Luciardi

11 Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Pág. 11 infarto agudo de miocardio. Un ateroma de tamaño considerable puede permanecer silencioso por décadas, o producir sólo síntomas estables como angor precipitado por aumento de las demandas. Las investigaciones actuales destacan los mecanismos moleculares que provocan la transición de la fase crónica a la fase aguda de la aterosclerosis. La formación del trombo se relaciona con la disrupción física de la placa aterosclerótica. La mayoría de las trombosis coronarias resultan de la ruptura de la capa fibrosa protectora de la placa, lo cual permite el contacto entre la sangre y el material altamente trombogénico localizado en el core lipídico de la lesión, por ejemplo el factor tisular. El colágeno intersticial es el mayor responsable de la fuerza de tensión de la capa fibrosa de la placa. La cantidad de colágeno en la capa fibrosa de la lesión depende de su velocidad de biosíntesis, estimulada por factores derivados de las plaquetas (el factor beta transformador del crecimiento, o el factor de crecimiento derivado de las plaquetas) pero inhibida por el interferon gamma, un producto de las células T activadas hallado en las placas. La degradación por enzimas especializadas (metaloproteinasas de la matriz) influye sobre el nivel de colágeno en la capa fibrosa de la placa (3). Las placas predispuestas a la ruptura tienen tipicamente una capa fibrosa delgada, numerosas células inflamatorias, un core lipídico sustancial, y sorprendentemente pocas células musculares lisas. Figura 2. La disrupción física de una placa con estas características facilita que los factores de coagulación sanguínea circulantes contacten con el material altamente trombogénico presente en el core lipídico de la placa, favoreciendo la formación de un trombo potencialmente oclusivo. Evidencia creciente implica a la inflamación en el adelgazamiento de la capa fibrosa y en la disrupción de la placa aterosclerótica vulnerable (1). La evaluación de las placas aterotrombóticas con técnicas de diagnóstico por imágenes es esencial para la identificación de placas vulnerables. La resonancia magnética nuclear (RMN) multicontrastada, de alta resolución, es un método no invasivo altamente promisorio para valorar las placas vulnerables y caracterizar sus diferentes componentes (core lipídico, fibrosis, calcificaciones y depósitos de trombos) en todas las arterias incluyendo las arterias coronarias. La RMN permite la evaluación seriada de la progresión y de la regresión temporal de la aterosclerosis. El uso de agentes de contraste específicos para las placas aterotrombóticas podría mejorar la caracterización de la placa (7). La aplicación de la RMN abre nuevas áreas de diagnostico, prevención y tratamiento de la aterotrombosis en todas las localizaciones arteriales (8). Las agrupaciones de células espumosas son la consecuencia del reclutamiento de monocitos en la pared vascular, inducido por la hiperlipidemia y por la acumulación desproporcionada de lípidos en el citoplasma de los macrófagos derivados de los monocitos. Finalmente, cada fuerza molecular y cada vía que modula el desarrollo de la lesión deberá actuar sobre un punto de convergencia mediante factores que regulen el balance del colesterol en el macrófago. Las citocinas, como el factor alfa de necrosis tumoral, pueden influenciar la expresión de receptores de barredores, mientras que el interferon gamma puede inhibir al transportador-1 ligado al adenosin Dr. Héctor L. Luciardi

12 Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Pág. 12 TIPO I-II TIPO III-IV TIPO III-IV Figura Lesiones Tipos Figura Ruptura de placa Estrias grasas Injuria endoteliai Células espumosas Lípidos intracelulares Lesiones intermedias Proliferación de células de músculo liso y macrófagos Lipidos extracelulares Core lipídico Lesión fibrótica Formación de capa fibrotica Necrosis celular Depósito de cristales de colesterol Figura 1: Evolución incial de las lesiones ateroescleroticas Figura 2: Ruptura de placa Dr. Héctor L. Luciardi

13 Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Pág. 13 trifosfato (ABC-1), el efector principal del eflujo de colesterol en la célula periférica. A su vez, existen datos de que las alteraciones primarias en el balance del colesterol en el macrófago, como las producidas por la ausencia total de la acilcoenzima A: colesterol acetil transferasa-1 pueden determinar cambios locales compatibles con la activación de vías inflamatorias. Así, a pesar de que existe consenso acerca de la importancia de la inflamación en la aterosclerosis, aún es limitado el conocimiento acerca de los puentes moleculares entre el balance de los mediadores inflamatorios en la pared vascular y el balance del colesterol en los macrófagos. Recientemente, se acumuló evidencia acerca del rol del transportador- 1 ligado al adenosin trifosfato (ABC-1) y de las vías de eflujo del colesterol, como el sistema de transducción a través del cual las citocinas y los receptores nucleares ejercen sus efectos sobre la aterogénesis. Actualmente se explora la posibilidad de que la acumulación de lípidos en los macrófagos afecte la producción de citocinas y de otros mediadores de la inflamación, activando así un ciclo de retroalimentación molecular que mantiene y potencia la aterogenesis (9) Figura / Esquema 1. El avance del conocimiento de los mecanismos básicos permitirá entender el modo de acción de la terapia actual aplicada a la aterosclerosis, y desarrollar nuevos tratamientos para disminuir la carga de morbilidad y mortalidad de esta patología, y también reducir el costo de la tecnología dirigida más a tratar los síntomas que la causa de la aterosclerosis. INFLAMACIÓN IFN- y otras citokinas Expresión alterada de los patrones de citokinas Downregulation de ABC1 (eflujo de colesterol reducido) Upregulation de receptores barredores Incremento de captación de colesterol Alteración del balance de colesterol ACUMULACIÓN DE LIPIDOS Figura 3: Propuesta del bucle de retroalimentación que liga los mediadores inflamatorios con los factores que controlan el balance de colesterol en los macrófagos de la pared vascular. ABC 1 = Transportador 1 ligado al ATP ; IFN-g =Interferón-g Dr. Héctor L. Luciardi

14 Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Pág. 14 BIBLIOGRAFIA 1. Libby P. Changing concepts of atherogenesis. J Intern Med 2000; 247 (3): Fuster V, Fayad Z, Badimon J. Acute coronary syndromes: biology. Lancet 1999; 353 (suppl 2): S115-S Libby P.What have we learned about the biology of atherosclerosis?. The role of inflammation. Am J Cardiol 2001; 88 (7B): 3J-6J. 4. Garcia-Moll X, Kaski J. Inflamación, proteina C reactiva y riesgo cariovascular. Rev Argent Cardiol 1999; 67: Fuster V. Remodelado del trombo: punto clave en la formación de la aterosclerosis coronaria. Rev Esp Cardiol 2000; 53 (supl.1): Yokoya K, Takatsu H, Suzuki T, et al. Process of progression of coronary artery lesions from mild or moderate stenosis to maoderate or severe stenosis: a study besed on four serial coronary arteriograms per year. Circulation 1999; 100: Flacke S, Fisher S, Scott M, et al. Novel MRI contrast agent for molecular imaging of fibrin: implications for detecting vulnerable plaques. Circulation 2001; 104: Fayad Z, Fuster V. Clinical imaging of the high-risk or vulnerable atherosclerotic plaque. Circ Res 2001; 89: Fazio S, Linton M. The inflamed plaque: cytokine production and cellular cholesterol balance in the vessel wall. Am J Cardiol 2001; 88 (2, S1): Dr. Héctor L. Luciardi

15 Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Pág. 15 ATEROTROMBOSIS Disfunción endotelial y participación celular Dr. Héctor L. Luciardi

16 Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Pág. 16 DISFUNCIÓN ENDOTELIAL PARTICIPACIÓN CELULAR La perspectiva de los mecanismos fisiopatológicos que subyacen en la génesis de las complicaciones agudas ligadas al proceso ateroesclerótico, principalmente angina inestable e infarto agudo de miocardio, ha experimentado un cambio considerable en los últimos años. Mientras que en épocas precedentes se asumía que la estenosis arterial era la principal responsable de las complicaciones isquémicas vasculares, en la actualidad se ha establecido la importancia que tienen los aspectos cualitativos y de remodelado dinámico de la placa aterosclerótica en la predisposición a la rotura y en la aparición de trombosis. Asimismo, emerge el papel decisivo de la inflamación en la fisiopatología de los eventos trombóticos agudos, lo que ha permitido comprender los mecanismos por los que una variedad de agentes terapéuticos (estatinas, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, antioxidantes, antinflamatorios, antibióticos, etc.) podrían reducir la aparición de dichas complicaciones (1). Uno de los aspectos mas importantes en la medicina vascular es la investigación de los complejos mecanismos celulares por los que una lesión aterosclerótica crónica estable se transforma en otra en la que se produce erosión o rotura que favorece la trombosis, sustrato para el desarrollo de los síndromes coronarios agudos. Los procesos inflamatorios locales en respuesta a diversos estímulos (alteraciones lipídicas, hipertensión arterial, diabetes mellitus, tabaquismo, estrés oxidativo, infecciones, etc.) inducen la activación del endotelio, de células musculares lisas, y de otras células residentes en la pared vascular como monocitos y linfocitos T, a su vez productores de una variedad de sustancias biológicamente activas, como citocinas, factores de crecimiento, enzimas proteolíticas, sustancias procoagulantes y proteínas apoptóticas, que influirán en el crecimiento y progresión de la placa aterosclerótica, así como en su vulnerabilidad y propensión a la rotura. Además de los fenómenos locales, existen evidencias que sugieren un papel importante de la inflamación sistémica, como se demuestra por la activación de plaquetas y monocitos circulantes y el aumento de marcadores séricos de inflamación, como la proteína C reactiva y la interleucina-6. Las consecuencias de la inflamación son el desequilibrio del balance protrombótico / antitrombótico endotelial, la alteración del metabolismo de la matriz extracelular y la hiperactividad de monocitos y células musculares lisas, hallazgos presentes en pacientes con SCA. Si bien los estadios iniciales de la lesión aterosclerótica conllevan la participación del endotelio y el reclutamiento y acumulación de leucocitos, la evolución subsiguiente del ateroma hacia una placa compleja resulta de la suma de procesos celulares que promueven la inestabilidad, interactuando con cambios hemorreológicos (1). La disrupción de la placa aterosclerótica, con la trombosis asociada, es responsable de la mayoría de los síndromes coronarios agudos. La inestabilidad de la placa se relaciona estrechamente con el grado de inflamación. Las células inflamatorias dentro de la placa producen citocinas que Dr. Héctor L. Luciardi

17 Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Pág. 17 inhiben la producción de colágeno por las células nusculares lisas vasculares y aumentan la producción de metaloproteinasas, las cuales degradan a la matriz extracelular en la capa fibrosa. El reclutamiento de células inflamatorias en la pared vascular ocurre en una secuencia coordinada de eventos que comprometen la expresión de moléculas de adhesión celular sobre la superficie de las células endoteliales activadas y la producción de sustancias quimiotáctiles, y ocurre en parte en respuesta a la oxidación de lipoproteínas de baja densidad en la pared vascular. Las moléculas de adhesión celular son liberadas en la circulación sanguínea en diferentes estados patológicos, incluyendo la aterosclerosis clínicamente evidente. Los reactantes de fase aguda, como la proteína C reactiva y la interleucina-6, y los marcadores del estado fibrinolítico (el inhibidor del activador del plasminógeno-1 y el activadaor tisular del plasminógeno), están también elevados en los síndromes coronarios agudos y en individuos sanos con riesgo elevado para desarrollar enfermedad arterial coronaria. Estos marcadores pueden reflejar la inflamación vascular y por lo tanto la estabilidad de la placa aterosclerótica, Sus mediciones pueden resaltar los mecanismos de beneficio de las intervenciones diseñadas para reducir el riesgo coronario, y podrían potencialmente ofrecer un nuevo método para monitorear la reducción de los factores de riesgo coronario (2). Una respuesta inflamatoria e inmune que compromete al endotelio y a las celulas musculares lisas acompaña a la acumulación de lípidos y de material fibroso en las arterias ateromatosas. La respuesta inflamatoria involucra no sólo a las células intrínsecas de la pared arterial, sino también a los leucocitos circulantes. Los linfocitos y los macrófagos participan de manera importante en este proceso patológico. La composición de la placa y su vulnerabilidad han surgido como determinantes más críticos de la ruptura de placa que el grado de estenosis luminal. Así, la biología de la placa es más importante que su morfología para determinar las consecuencias clínicas de la enfermedad (3). La trombosis arterial ocurre más fácilmente en arterias dañadas o distorsionadas por el proceso aterosclerótico. Las consecuencias de la disrupción de una placa y la subsecuente formación de un trombo, dependerán de los determinantes sistémicos, o de la fase líquida, y de factores locales, o de la fase sólida. La compleja y heterogénea estructura del trombo incluye fibrina, plaquetas, eritrocitos, y leucocitos. El balance local de proteasas y de inhibidores sobre la fibrina y sobre la superficie endotelial determinará la estabilidad y la persistencia del trombo (3). La mejor comprensión de los procesos participantes en el desarrollo y progresión de la aterosclerosis y sus complicaciones determinará las áreas claves para el tratamiento de esta enfermedad. BIBLIOGRAFÍA 1. Páramo J, Santos M. Disfunción endotelial y participación celular en la aterotrombosis: implicancias clínicas. Rev Iberoamer Tromb Hemostasia 2001; 14 (supl.1): Kinlay S, Selwyn A, Libby P, et al. Inflammation, the endothelium and the acute coronary syndromes. J Cadiovasc Pharmacol 1998; 32 suppl 3: S62-S Robbie L, Libby P. Inflammation and atherotrombosis. Ann NY Acad Sci 2001; 947: [Medline] Dr. Héctor L. Luciardi

18 Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Pág. 18 ATEROESCLEROSIS Por qué una enfermedad inflamatoria? Fundamentos, Marcadores, Biologia Molecular

19 Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Pág. 19 FUNDAMENTOS La enfermedad ateroesclerótica comprende un espectro de desordenes clínicos que abarca desde la ateroesclerosis asintomática y la angina estable hasta los llamados sindromes coronarios agudos (SCA): angina inestable, infarto y muerte súbita. Se estima que el 30-40% de los eventos coronarios agudos ocurren en individuos sin síntomas previos o sin que tengan conocimiento de enfermedad ateroesclerótica (1). Estudios angiográficos, angioscopicos y de autopsia mostraron que la manifestación más letal de la ateroesclerosis, que induce un SCA, es la trombosis coronaria, que ocurre donde la placa sufrió una disrupción en el 60-80% de los casos, o en áreas con erosión endotelial, en el 20-40% restante. El 60-70% de los SCA involucran lesiones que son de leves a moderadas y que no producen limitaciones al flujo sanguineo (2). En 1992 Fuster y col. (3) clasificaron la progresión de la ateroesclerosis coronaria en 5 fases, relacionando los hallazgos de la patología macroscópica con la clínica. Esta progresión esquemática de la enfermedad coronaria se relaciona con la clasificación morfológica del comité de lesiones vasculares del AHA (American Heart Association) (4) basada en la clasificación de Stary (5), cuyos estadios iniciales (lesiones Tipo I, II y III) se correspoden con la fase asintomática de la clasificación de Fuster. Los factores de riesgo cardiovascular tradicionales, probablemente acontecen en no más de la mitad de los casos, en la patogénesis de la enfermedad ateroesclerótica y no explican plenamente las diferencias en la prevalencia y severidad de la enfermedad arterial coronaria (6). Diversas lineas de investigación básica indican que la inflamación y quizás también la infección crónica, por mecanismos directos o indirectos, pueden jugar roles de importancia en la iniciación y progresión de la ateroesclerosis (7), independientemente o junto a otros factores de riesgo (6). La ateroesclerosis es una enfermedad inflamatoria, porque es mucho más que la simple acumulación de lípidos en la pared arterial. Las lesiones de la enfermedad ateroesclerótica representan una serie de respuestas celulares y moleculares específicas, que corresponden a un proceso inflamatorio. De hecho la más precoz de las lesiones, la estria grasa, es una lesión inflamatoria pura, constituida sólo por macrófagos derivados de monocitos y linfocitos T (8). Existe creciente evidencia de que la inflamación arterial juega un rol crucial en la aterogénesis, y en la trombogénesis, en pacientes con sindromes coronarios agudos. En la angina inestable sería posible distinguir cinco diferentes causas no excluyentes entre sí: trombo no oclusivo sobre una placa preexistente, obstrucción dinámica, obstrucción mecánica progresiva, inflamación y/o infección, y angina inestable secundaria (9). Estudios clínicos y experimentales, basados en marcadores y mediadores de inflamación en plasma, como también muestras obtenidas de tejido ateroesclerótico, evidenciaron de manera categórica la presencia del proceso inflamatorio en la ateroesclerosis (10). Esto sugirió que la enfermedad ateroesclerotica coronaria pueda ser una

20 Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Pág. 20 enfermedad inflamatoria autoinmune. El estímulo preciso que gatilla la inflamación es aún materia de investigación, pero nuevos datos sugieren que una infección viral, bacteriana o parasitaria puede iniciar el proceso inflamatorio (11). La infiltración de células inflamatorias, en y alrededor de regiones infartadas precozmente después del inicio del proceso isquémico, fue considerado originalmente como parte del proceso cicatrizante. No obstante existe amplia evidencia, de que el infiltrado de células inflamatorias contribuye a la expansión y extensión del infarto, y de que la inflamación es un componente clave en la injuria isquémica miocárdica (12). La inflamación refleja un epifenómeno de la enfermedad ateroesclerótica o es en sí misma el camino causal del evento cardiovascular? Los datos prospectivos existentes sostienen la posición de que la inflamación no es sólo una respuesta a la enfermedad subyacente, sino también parte integral de la misma (13); y proveen fuerte evidencia de que los marcadores de inflamación tienen valor como indicadores de riesgo independiente, como aditivos, para predecir eventos, aún en aquellos individuos de bajo riesgo (14). La morfología de la placa ateroesclerótica subyacente a lesiones arteriales coronarias complicadas, responsable de los SCA, es heterogenea, respecto a su arquitectura y a su composición celular. El sitio de ruptura o erosión de la placa, siempre está marcado por un proceso inflamatorio. Esto sugiere que la inflamación juega su rol de importancia en la desestabilización del tejido de la capa fibrosa, placa en riesgo de ruptura o con riesgo incremental de trombosis coronaria (15,16). Anatomicamente, el sitio más común de ruptura de la placa, en los SCA, ocurre en el llamado hombro de la placa, donde las celulas inflamatorias son más evidentes y pueden comprometer la integridad del tejido conectivo circundante. Histologicamente, las placas ateromatosas obtenidas de autopsia mostraron la presencia de celulas inflamatorias mononucleares, con focos de monocitos, macrófagos y linfocitos T, en la pared arterial (15,17). Puede la inflamación modificar la evolución de la placa ateroesclerótica? Una posibilidad sería que el incremento de la respuesta inflamatoria sistémica produzca una elevación de los factores de coagulación circulantes, como el fibrinógeno (18); por otro lado la función endotelial podría estar alterada, perdiendo su capacidad vasodilatadora y de tromboresistencia (19,20). La disfución endotelial aguda, mediada por la inflamación, puede ser un factor de riesgo transitorio para enfermedad cardiovascular (progresión de la enfermedad ateroesclerótica o inestabilidad de placa), susceptible de intervenciones farmacológicas (10,20). Desde una perspectiva epidemiológica, el rol de la inflamación y también el de la infección, como potenciales factores de riesgo cardiovascular, está lejos de ser una certeza (7). Es así que, para establecer si las relaciones entre inflamación, infección y ateroesclerosis son causales o grandemente debidas a asociaciones epidemiológicas, se requieren cuidadosas consideraciones (7). Los marcadores de inflamación sistémica están frecuentemente elevados y asociados con evolución clínica desfavorable en angina inestable, incluyendo eventos cardíacos mayores, isquemia recurrente, y hospitalización

21 Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Pág. 21 prolongada (21). Un valor de proteina C reactiva (PCR) cuantitativa > 0,3 mg/dl, en el ingreso de pacientes con angina inestable e infarto no Q, se correlaciona con incremento de la mortalidad a 14 dias, aún en pacientes con un trop test cualitativo negativo. Ambos proveen información complementaria para estratificar el riesgo de mortalidad (17). Una respuesta inmune específica, transitoria está presente 7 a 15 dias después que los signos de inflamación son detectados por elevación de la Proteina C Reactiva. El incremento de las células T activadas circulantes y de IgM está asociado con una favorable evolución clínica a corto plazo. La posiblidad de un rol causal del sistema inmune en la patogenesis y/o en la evolución clínica de la angina inestable, de ser confirmado, brindaría otra novedosa aproximación terapeutica para este sindrome (22). MARCADORES DE INFLAMACIÓN Los marcadores séricos convencionales, como la creatinkinasa y su isoenzima MB, tienen escasa sensibilidad y especificidad en la evaluación del riesgo inicial de los sindromes coronarios agudos (23), sin valor para predecir el primer evento en pacientes con factores de riesgo. Concentraciones plasmáticas aumentadas de proteinas reactantes de fase aguda, marcadores de inflamación, como la Proteina C Reactiva y el fibrinógeno han sido reportados en los SCA inestables y aún en sujetos aparentemente sanos. Figuras 1,2. Una proteina de fase aguda, ha sido definida como aquella cuya concentración plasmática aumenta o disminuye por lo menos un 25% durante los procesos inflamatorios. Los cambios en las concentraciones de estas proteinas de fase aguda, se deben en gran medida a cambios en la producción por el hepatocito. Aunque los reactantes de fase aguda responden comunmente en conjunto, no todos ellos lo hacen uniformemente, en pacientes con la misma enfermedad. Estas variaciones se explicarían por la producción de citocinas específicas, o por su modulación en diferentes estados patológicos (24). Las citocinas son polipeptidos, que señalan cambios de funciones, producidas por celulas activadas. Las citocinas presentan múltiples fuentes, múltiples blancos, y múltiples funciones. Son producidas durante, y participan en el proceso inflamatorio, siendo los estimuladores líderes de la producción de proteinas de fase aguda. Estas citocinas asociadas a inflamación inducen la producción de interleucinas, factor de necrosis tumoral alfa, interferon gamma, factor de crecimiento de transformación beta, etc. Producidas por una variedad de tipos de células, las fuentes más importantes son los macrófagos y monocitos, en los sitios de inflamación (24,25).Las citocinas son inducidas por transcripción genética. El factor de transcripción nuclear kb, reside inactivo en el citoplasma de linfocitos, monocitos, células endoteliales y células musculares lisas, ligado a una proteina inhibitoria IkB. Luego de ser activado por numerosos estímulos, incluidos los lipopolisacáridos, causa una translocación nuclear que activa genes involucrados en la respuesta inmune e inflamatoria, como los de las citocinas, interleucinas IL1,6,8, interferon gamma, factor de necrosis tumoral, y moléculas de adhesión. También estimula geneticamente la producción de metaloproteinasas, las que tienen un rol crítico en la integridad de la capa fibrosa.

22 Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Pág. 22 TROPONINA T y I CREATINKINASA MB ICAM-1 VCAM-1 SELECTINA-E SELECTINA-P CORAZÓN PARED VASCULAR MACROFAGOS CITOKINAS Interlukina-1ß y 6 Factor de necrosis tumoral- LIPOPROTEINA ASOCIADA FOSFOLIPAQSA A2 FOSFOLIPASA SECRETORA A2 HÍGADO TEJIDO ADIPOSO PROTEINA C REACTIVA FIBRINOGENO AMILOIDE SERICO A Figura 1: Fuentes de los marcadores potenciales de la actividad inflamatoria. ICAM-1= molécula de adhesión intercelular-1;vcam-1=molécula de adhesión celular vascular-1 LDL OXIDADO AGENTES INFECCIOSOS NF- B K ENDOTELIO CÉLULAS CIRCULANTES CIRCULACIÓN CÉLULAS INFLAMATORIAS CITOKINAS INFLAMATORIAS MOLECULAS DE ADHESIÓN IL-6 TNF- HÍGADO Figura 2: Injuria del endotelio arterial por factores como el colesterol LDL oxidado o agentes infecciosos disparadores de reacciones inmunesinflamatorias dentro de la pared vascular, que eventualmente llevan a la formación de una placa ateromatosa. Las citocinas inflamatorias y las moléculas de adhesión se liberan a la circulación, donde actuan sobre céluas circulantes, y además estimulan la producción de reactantes de fase aguda por el hígado.

23 Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Pág. 23 Interesantemente, dosis antiinflamatorias de aspirina bloquean la capacidad de transcripción genética, del factor nuclear kb (26). Las citocinas proinflamatorias, además de producir aumentos en las proteinas reactantes de fase aguda, incrementan el estado de coagulación (27), disminuyen el colesterol y el HDL, y elevan los valores de triglicéridos (28). La Interleucina-1b, el factor de necrosis tumoral alfa incrementan de manera significativa la expresión de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) en células endoteliales y monocitos macrófagos (29). Procesos infecciosos, diabetes, tabaquismo, y enfermedad periodontal producen incrementos de las citocinas proinflamatorias; por el contrario, aspirina, drogas antiinflamatorias no esteroides, antioxidantes, glucocorticoides (28), y el uso de las statinas (30) pueden disminuir estas citocinas. Entre los marcadores de inflamación, la Proteina C Reactiva es un buen candidato a solicitar, como marcador de riesgo cardiovascular (13), porque es un reactante de fase aguda, sensible, y razonablemente estable en el tiempo (31). Es un componente innato del sistema inmume (32), con valor predictivo independiente de otros factores de riesgo conocidos, incluidos lìpidos, y aditivo a otras valoraciones no invasivas de enfermedad ateroescleròtica subclínica. Es un predictor de eventos cardio-vasculares futúros, aún en varones sanos (33). La PCR es un marcador sensible pero no especìfico de inflamación sistémica, cuyos niveles basales se incrementan considerablemente en respuesta a condiciones inflamatorias. Como marcador de inflamación, es única entre las proteinas plasmáticas mayores, en su capacidad de aumentar sus valores, los que parecen no ser afectados por hormonas y drogas antiiflamatorias, pero sí regulados primariamente por citoquinas proinflamatorias, especialmente por Interleucina-6 (32). Puede activar el sistema de complemento y puede ligarse a células fagocíticas, sugiriendo que puede iniciar la eliminación de células blanco, por interacción de los sistemas humorales y celulares de inflamación. Otro efecto proinflamatorio incluye la inducción de citocinas inflamatorias y factor tisular en los monocitos. En ratas transgénicas que producen grandes cantidades de PCR, el efecto neto es antiinflamatorio, y éste efecto puede explicarse por la capacidad para prevenir la adhesión de neutrófilos a células endoteliales, debido a la disminución de la expresión de L-selectinas en su superficie. Por estas probables razones, la PCR presenta distintos roles en el proceso inflamatorio, y no sólo es un marcador de inflamación (24). Tradicionalmente, 10 mg/l ha sido utilizado como punto de corte, para marcar niveles de significación clínica (13). Niveles basales de PCR añadieron valor predictivo al Colesterol total y al HDL-C en la determinación de riesgo del primer infarto. Es posible que el efecto conjunto de ambos factores de riesgo, pueda ser ligeramente mayor que el efecto individual de cada factor de riesgo considerado separadamente (14). Los datos obtenidos del estudio de Morrow (17), mostraron una perfomance superior de la PCR, a la determinación de Troponina T, con superior sensibilidad y comparable especificidad, en la identificación temprana de pacientes con SCA en riesgo de mortalidad precoz. La PCR, es un marcador de riesgo cardiovascular, identificada prospectivamente como factor de riesgo independiente para futuros eventos cardiovasculares, no sólo en aquellos con

24 Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Pág. 24 angina estable e inestable (34), o en añosos (35), o en varones de mediana edad y de alto riesgo en el estudio MRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) (36); sino también en varones sin evidencia de enfermedad cardiovascular en el estudio PHS (Phisicians Health Study), donde el incremento del riesgo para desarrollar infarto de miocardio, stroke, y enfermedad arterial periférica fue evidente (33), también en hombres de mediana edad inicialmente sanos de la cohorte de Augsburg del estudio MONICA (Monitoring of Trends and Determinants in Cardiovascular Disease) (37); y aún en saludables varones y mujeres añosas del estudio CHS (Cardiovascular Health Study) y el RHPP (Rural Health Promotion Project) (35). La PCR es un marcador de inflamación sistémica, sensible, con relevancia pronóstica para predecir riesgo futuro de eventos coronarios. Procesos mínimos de inflamación están involucrados en la patogénesis de la ateroesclerosis, especialmente en las complicaciones trombo-oclusivas (38). Es conocida la correlación de la PCR y el habito de fumar. En el estudio MRFIT (36) la PCR es mejor predictor de eventos en fumadores que en no fumadores, independientemente de que hayan dejado de fumar. Sin embargo para el estudio PHS la PCR es buen predictor de eventos cardiovasculares futuros, tanto en fumadores como en no fumadores (33). Parece no existir asociación entre niveles de PCR y trombosis venosa, sugiriendo que éste reactante de fase aguda no induce un estado de hipercoagulabilidad (33). La asociación de PCR con marcadores de actividad fibrinólitica, como el complejo plasmina antiplasmina, provee un importante eslabón entre la actividad coagulante / fibrinolítica y la inflamación (13). Otros rectantes de fase aguda, han sido también utilizados para predecir riesgo de eventos cardiovasculares (13) incluyendo: fibrinógeno (39), amiloide sérico A(40), Factor VIII, PAI-1 (41), descenso del HDL e incremento de los trigliceridos (42), ferritina, bilirrubina, citoquinas inflamatorias y especificamente la Interleucina-6 (43). El fibrinógeno es una glicoproteina soluble, sintetizada en el higado, que puede ser captado y almacenado en los gránulos alfa plaquetarios, y ser liberado al producirse la activación de las plaquetas. Estimulan su actividad al menos 3 citocinas: Interleucina 6, el factor inhibitorio leucémico, y el oncostatin M con propiedades proliferativas de CML. El fibrinógeno puede formar puentes entre plaquetas, eritrocitos y leucocitos. El 20% del fibrinógeno es extravascular y su vida media es de 3-4 dias. Las concentraciones elevadas de fibrinógeno, secundarias al proceso inflamatorio implicado en el riesgo cardiovascular, pueden ocasionar un incremento de los depósitos de fibrina que acompañan a la activación de los factores de coagulación, y un aumento de la reactividad plaquetaria (44). En un metaanálisis (45) de 6 estudios: Gotheborg, Framingham, Northwick Park Study, PROCAM (Prospective Cardiovascular Munster Study), Caerphilly and Speedwell Collaborative Heart Disease Study, Gottingen risk, incidence and prevalence study, se analizó la relación entre concentraciones elevadas de fibrinógeno y enfermedad coronaria, encontrando una relación independiente con otras variables de riesgo, tales como el colesterol. Hubo estrecha relación con tabaquismo, y con el factor VII. La relación fibrinógeno y enfermedad existió también como

25 Antinflamatorios no esteroides (I-COX 2) en SCA Pág. 25 marcador para reincidencia de eventos coronarios agudos. Otra proteina mayor de fase aguda, el Amiloide sérico A, consiste en una familia de apolipoproteinas que rapidamente se liga a las HDL después de su sintesis, y es potencialmente influinciado por el metabolismo del colesterol durante el estado inflamatorio. También se reportó que el amilode sérico causa adhesión y quimiotaxis de fagocitos y linfocitos (24), y puede contribuir a la inflamación del proceso aterosclerótico en las arterias coronarias, por incremento de la oxidación de las LDL (46). El factor de von Willebrand, otra proteina reactante de fase aguda, se almacena en los cuerpos de Weibel- Palade de las celulas endoteliales y en los granulos alfa de las plaquetas, pudiendo ser rapidamente liberado en el sitio local de injuria, sin necesidad de nueva sintesis proteica. Recientemente, se reportaron niveles elevados de Factor de von Willebrand, como factor de riesgo coronario, junto a otros factores hemostáticos. Un subestudio del ESSENCE (Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non-Q-wave Coronary Events) mostró que el incremento precoz del factor de von Willebrand, es un predictor independiente de eventos clínicos adversos, en pacientes con angina inestable e infarto no-q, a 14 y 30 días de evolución (47). BIOLOGIA MOLECULAR La aterogénesis, en sus comienzos, con la migración de leucocitos desde la sangre circulante a la íntima arterial, constituye un signo clave del inicio y progresión de la placa ateroesclerótica. Esto representa una respuesta inflamatoria inicial, protectora del huesped ante la acumulación de LDL oxidada (48). Poole y Florey en los años 50 mostraron, en conejos hipercolesterolémicos, que las lesiones tipo estria grasa se desarrollan por infiltración de células monocíticas en la íntima. Fowler y Guerrity 20 años después demostraron, en animales de experimentación, que los monocitos se convierten en células espumosas, en lesiones ateroescleróticas nacientes (48). Los linfocitos T entran a la pared arterial, en estadios muy iniciales de la lesión, y se encuentran ya en las estrias grasas junto a los macrófagos (49). Este conjunto de observaciones constituye la base de la hipótesis que postula la producción de una reacción inmunológica celular, en la placa de ateroesclerosis (48). El endotelio, probablemente el órgano más grande de la economía, tiene múltiples funciones, endócrinas, autocrinas y parácrinas (50,51). Regula el tono vascular, tiene acciones antitrombóticas-fibrinolíticas, regula la proliferación celular vascular, ejerce un efecto antiiflamatorio (regulando la interacción endotelio leucocitos), y regula la contractilidad miocardica, por lo que el endotelio es un centro reaccional y modular, en el que se suceden los episodios que van a iniciar el proceso de ateroesclerosis y desencadenar los SCA (52). Es un órgano complejo capaz de sensar y responder a estímulos mecánicos y humorales (53). En presencia de factores de riesgo, como la hipercolesterolemia, el endotelio promueve la vasoconstricción, la adhesión de monocitos y plaquetas, la trombogénesis, la liberación de factores de crecimiento, y el incremento de factores de la coagulación. Este estado de disfunción endotelial precede a las más