Esther Azucena Fernández Hernández

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1 INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL ESCUELA SUPERIOR DE MEDICINA SECCION DE ESTUDIOS DE POSGRADO E INVESTIGACION PREVALENCIA DE RESISTENCIA AL ÁCIDO ACETIL SALICÍLICO EN PACIENTES MEXICANOS CON INFARTO CEREBRAL TESIS QUE PARA OBTENER EL DIPLOMA DE ESPECIALIDAD URGENCIAS MEDICO QUIRÚRGICAS EN PRESENTA: Esther Azucena Fernández Hernández DIRECTORES DE TESIS Dr. Abraham Salvador Majluf Cruz Dra. Araceli Hernández Zavala MÉXICO, D. F. ENERO 2010

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4 DEDICATORIA Al Señor Jesucristo Gracias por darme la fuerza para lograr este reto. A mi Mama. Por el siempre apoyo, por alentarme en los momentos adversos y por tu cariño incondicional. A Emmanuel. Gracias por estar siempre conmigo. A mis abuelos. Por su amor. A queridos Tíos (Alejandro, Laura y Omar). Por su Apoyo incondicional.

5 AGRADECIMIENTOS Al Dr. Abraham Majluf Cruz por su valiosa asesoría, dirección y paciencia; por compartir conmigo su conocimiento para hacer posible la confección y elaboración de este trabajo de investigación. Mi especial agradecimiento a la Dra. Gisele Orozco Bisson por su invaluable apoyo, amistad y por las sugerencias brindadas. Al Dr. Noé Pérez Ortiz por ser un ejemplo de calidad hacia el trabajo, por su ayuda siempre disponible y por el asesoramiento. A mi comité revisor por sus críticas y comentarios Dr. Eleazar Lara Padilla. Dra. Araceli Hernández Zavala. Dr. Píndaro Ramon Grave Álvarez.

6 INDICE PÁGINA GLOSARIO... ii RELACION DE TABLAS... iii RELACION DE ABREVIATURAS... iv RESUMEN... v ABSTRACT... vi INTRODUCCIÓN... 1 MARCO TEÓRICO... 2 ANTECEDENTES... 6 JUSTIFICACION DEL ESTUDIO PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN HIPOTESIS OBJETIVOS DE LA INVESTIGACION OBJETIVO GENERAL OBJETIVOS ESPECIFICOS MATERIAL Y METODOS DISEÑO DEL ESTUDIO CRITERIOS DE EXCLUSIÓN CRITERIOS DE ELIMINACIÓN DEFINICION DE LAS VARIABLES FACTIBILIDAD RECURSOS HUMANOS ASPECTOS ÉTICOS PROCEDIMIENTOS ANÁLISIS ESTADÍSTICO RESULTADOS DISCUSIÓN CONCLUSION BIBLIOGRAFÍA ANEXO 1 HOJA RECOLECTORA DE DATOS ANEXO 2 CONCENTIMIENTO INFORMADO... 40

7 GLOSARIO AGONISTA. Es aquella sustancia que es capaz de unirse a un receptor y provocar una respuesta en la célula. ATEROSCLEROSIS. Variedad de esclerosis arterial caracterizada por la acumulación de lípidos amorfos en la túnica interna del vaso. ATEROTROMBOSIS. Trombo que se origina en un vaso sanguíneo ateromatoso. CITOCINA. Cualquier proteína inmunorreguladora como la interleucina, el interferon, que segregan células del sistema inmunitario, generalmente fagocíticas FARMACOCINETICA. Ciencia que estudia el comportamiento de los fármacos en el organismo, en particular como se modifican los niveles de los fármacos en sangre en función del tiempo. FARMACODINAMIA. Comprende el estudio de como una molécula de una droga o sus metabolitos interactúan con otras moléculas originando una respuesta (acción farmacológica). FARMACO. Principio activo que constituye el principal componente de un medicamento. INCIDENCIA. La incidencia es el número de casos nuevos de una enfermedad en una población determinada y en un periodo determinado. QUIMIOCINA. Citocina quimiotáctica; es una pequeña molécula proteica que producen diversos tipos celulares (leucocitos, fibroblastos, hepatocitos, etc.) en respuesta estímulos exógenos o endógenos. PREVALENCIA. Proporción de individuos de un grupo o una población que presentan una característica o evento determinado en un momento o en un periodo de tiempo determinado. TAQUIFILAXIA. Fenómeno en el que la administración repetida de algunos fármacos produce una disminución marcada de su eficacia. TROMBOSIS. Proceso de formación de un coágulo intravascular. TROMBOXANO.Los tromboxanos son eicosanoides derivados del ácido araquidónico; los eicosanoides son hormonas muy reactivas que derivan del ácido araquidónico y que incluyen a cuatro grandes clases, entre las que está el tromboxano, las prostaciclinas, y los leucotrienos. ii

8 RELACION DE TABLAS Tabla 1. Prevalencia de resistencia al ASS en diversas poblaciones de pacientes 6 Tabla 2. Estudios clínicos a largo plazo 7 Tabla 3. Resumen de análisis estadístico 27 iii

9 RELACION DE ABREVIATURAS AAS. Ácido Acetil salicílico. ADP. Adenosin Difosfato. Arg 120. Arginina 120. ATP. Adenosin Trifosfato. HGR CMSN. Hospital General Regional Carlos Macgregor Sanchez Navarro. COX 1. Cicloxigenasa 1. EVC. Enfermedad Vascular Cerebral. HOPE. Heart Outcomes Prevention Evaluation. IMC. Índice de Masa Corporal. IMSS. Instituto Mexicano del Seguro Social. JNC VIII. Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure Kg. Kilogramos Leu. Leucina mm. Milímetros PFA. Platelet Funtion Analizer. PGI2. Prostagandinas. ph. Potencial de Hidrogeno. Ser 530. Serina 530. UIM. Unidad de Investigación Médica Trombosis, Hemostasia y Aterogénesis. Val 314. Valina 314. iv

10 RESUMEN INTRODUCCIÓN. En México, la enfermedad vascular cerebral ocupa el sexto lugar de la mortalidad total. Las plaquetas contribuyen al desarrollo de los eventos aterotrombóticos. El ácido acetil salicílico (AAS) es el inhibidor plaquetario más utilizado. La "resistencia al AAS" se define como un pobre efecto inhibidor de este medicamento medido en pruebas de laboratorio. La prevalencia mundial se estima entre 5 % y 45%, reflejando la diversidad de resultados por los diferentes métodos de laboratorio aplicados. En países anglosajones un 61% de los pacientes son resistentes al AAS. Por lo que es necesario saber, en condiciones controladas, en una población de sujetos en riesgo, la prevalencia de resistencia al AAS. OBJETIVO. Conocer la prevalencia de la resistencia al AAS en pacientes con infarto cerebral atendidos en el Servicio de Urgencias del HGR CMSN del IMSS. MÉTODOS. Estudio transversal, descriptivo, en el que se estudiaron 146 pacientes con diagnóstico de infarto cerebral y que eran tratados con ASS en dosis de 75mg a 160mg/día por más de 5 días. Se utilizó un agregómetro Chronolog ST-100, usando plasma rico en plaquetas, con ácido araquinódico como agonista. La resistencia al AAS se definió como una agregación plaquetaria >10%. RESULTADOS. Sólo 5 pacientes cumplieron los criterios agregométricos para considerarlos resistentes al AAS, por lo que la prevalencia de resistencia al AAS fue de 3.4%. CONCLUSIONES La prevalencia de resistencia al AAS en pacientes con enfermedad cerebral isquémica es muy baja en nuestra población en comparación con otros grupos étnicos estudiados. v

11 ABSTRACT BACKGROUND. Studies performed in Anglo-Saxon countries have showed that 61% of patients are resistant to the antiplatelet effects of acetylsalicylic acid. OBJETIVE.To assess the prevalence of resistance to acetylsalicylic acid in Mexican patients with ischemic stroke at the emergency room of the HGRCMSN, IMSS. METHODS. One hundred and forty six patients with ischemic stroke receiving 75mg- 160mg/day of acetylsalicylic acid were evaluated by platelet aggregometry using a Chronolog ST-100 aggregometer using platelet rich plasma and arachinodic acid as an agonist. Resistance to acetylsalicylic acid resistance was considered when a platelet aggregometry >10% was obtained. RESULTS. Five patients fulfilled the criteria and were classified as resistant to the effects of acetylsalicylic acid. Therefore, the prevalence of resistance to acetylsalicylic acid was 3.4%. CONCLUSIONS. The prevalence of resistance to acetylsalicylic acid in patients with ischemic stroke in Mexico was low as compared with other countries. vi

12 INTRODUCCIÓN Actualmente las enfermedades aterotrombóticas son la causa principal de mortalidad morbilidad en la población mundial. La enfermedad vascular cerebral en México, ocupa el sexto lugar de la mortalidad total. Las plaquetas son componentes vitales de la hemostasia normal, y participantes centrales en la aterotrombosis. La adhesión, activación, y agregación plaquetaria, son parte importante en la patogenia del evento cerebrovascular. El ácido acetil salicílico (AAS) es el inhibidor de la función plaquetaria mas ampliamente utilizado, ya que a través de la acetilación irreversible de la enzima COX, bloquea la transformación del acido araquidónico en tromboxano A 2.. El término "resistencia al AAS" se define como un pobre efecto inhibidor de este medicamento medido en pruebas de laboratorio, es decir, la falla en inhibir un efecto en uno o más de los estudios que evalúan la función plaquetaria: biosíntesis de tromboxano A 2 ; inhibición de la agregación plaquetaria; o falla en alargar el tiempo de hemorragia. Los principales mecanismos de resistencia al AAS son farmacodinámicos, farmacocinéticos y la pseudoresistencia. La prevalencia se estima entre 5% y 45% de la población mundial, reflejando la diversidad de resultados obtenidos con los diferentes métodos de laboratorio aplicados. En países anglosajones se sabe que hasta 61% de los pacientes son resistentes al AAS. El reconocimiento de este fenómeno se podría identificar pacientes en riesgo de estar sin protección antitrombótica, y permite la instauración de tratamientos antiplaquetarios alternativos y eficaces para estos pacientes en riesgo. Por tal motivo, se realizó un estudio transversal descriptivo, para conocer la prevalencia de resistencia al ASS, en una población de pacientes con infarto cerebral atendidos en el servicio de Urgencias del HGR CMSN del IMSS. Todos los sujetos eran tratados con ASS en dosis de 75mg a 160mg/día por más de 5 días. Y se utilizo un agregómetro óptico para medir el porcentaje de agregación plaquetaria en cada uno de ellos. Los resultados arrojaron que solo 3.4% de los pacientes estudiados fueron resistentes al ASS. Se concluyo que esta población de pacientes mexicanos con infarto cerebral la prevalencia de resistencia al ASS es muy baja. y 1

13 MARCO TEÓRICO En el siglo XXI, las enfermedades aterotrombóticas son la causa principal de mortalidad y morbilidad en la población mundia (1). En México también ocupa los primeros lugares; la enfermedad vascular cerebral es la sexta causa de mortalidad total (2). Las plaquetas contribuyen decisivamente al desarrollo de los eventos aterotrombóticos coronarios y cerebrovasculares, por lo que la terapia antiplaquetaria tiene un papel importante en su prevención(3). Las plaquetas y su papel en la aterotrombosis. La aterotrombosis es una enfermedad crónica inflamatoria que se convierte en un evento clínico agudo por la disrupción de una placa ateromatosa y la formación de un trombo (4). Las plaquetas son componentes vitales de la hemostasia normal, y participantes centrales en la aterotrombosis por su capacidad de adherencia al vaso sanguíneo dañado y su acumulación en el sitio de la lesión. La activación y agregación plaquetaria son parte importante de la patogenia del síndrome isquémico coronario y cerebral agudo. Las plaquetas son cuerpos celulares anucleados que se originan de la fragmentación del citoplasma de los megacariocitos de la medula ósea. Miden 2-3 µm de diámetro, tienen forma discoide, y en el ser humano, tienen una vida media máxima de 10 días en el torrente sanguíneo (5). Las plaquetas proveen a la circulación sanguínea citocinas, quimiocinas y factores de crecimiento los cuales se encuentran en sus gránulos internos. Las plaquetas activadas pueden sintetizar prostaglandinas (principalmente tromboxano A 2 ) a partir del ácido araquidónico liberado de los fosfolipidos de la membrana celular mediante la activación coordinada de las enzimas fosfolipasa, cicloxigenasa (COX) y tromboxano sintetasa (6). Las plaquetas recién formadas también expresan isoformas de la COX2 y prostaglandina sintetasa, en asociación a una regeneración plaquetaria acelerada (7). Adhesión, Activación y Agregación plaquetaria. Adhesión. Los receptores de la membrana de las plaquetas tienen una función independientemente de la activación celular. Median, principalmente, la interacción inicial de las plaquetas con la pared vascular. La adhesión es el primer paso en la formación del coagulo plaquetario, ya que después de una lesión endotelial se unen al subendotelio. Éste 2

14 tiene proteínas adhesivas como el colágeno (el más importante es el tipo IV) y el factor de von Willebrand (vwf). La plaqueta tiene receptores en su membrana, específicos para cada proteína adhesiva. Existe una integrina que interactúa directamente con el colágeno mediante el factor de von Willebrand, la glicoiproteína Ib/IXa/V (8). Activación. Se inicia con la adhesión a ligandos y la liberación de agonistas. Esto implica una serie de cambios morfológicos, funcionales y bioquímicos en la plaqueta. Una vez activadas, las plaquetas cambian su forma de un disco hasta esferas con proyecciones espinosas (pseudópodos), y secretan agonistas que se encuentran en sus gránulos los cuales activan una vía común que aumenta el calcio intracelular liberándolo del retículo endoplásmico. Como consecuencia: a) Se activan las fosfolipasas que liberan de los lípidos de la membrana celular ácido aráquidónico, y a través de la COX se forma tromboxano A 2 ; b) Se activan la actina y la miosina plaquetarias lo que causa su contracción. La contracción o el estrés mecánico por rozamiento expone al receptor glicoproteína IIb/IIIa. La activación también provoca un cambio en la membrana plaquetaria acelerando la formación de fibrina. Cada agonista tiene un receptor específico en otras plaquetas, lo que estimula la unión de éstas entre sí. Algunos de estos agonistas son el adenosín difosfato (ADP), tromboxano, endoperoxidasas y la trombina. La modulación, retroalimentación negativa, se lleva a cabo por mecanismos fisiológicos mediante sustancias inhibitorias como óxido nítrico, prostaglandinas (PGI2), CD39/ecto-ADPasa, molécula-1 de células plaquetarias, las cuales contribuyen a limitar la formación del trombo (9). Agregación. Es la acumulación de plaquetas en el trombo hemostático. Es mediada por sustratos adhesivos de las membranas activadas de las plaquetas. El principal ligando es la glicoproteína IIb/IIIa. La activación de ésta contribuye a la adhesión estable, y media la inmovilización de proteínas adhesivas solubles: factor de von Willebrand, fribrinógeno y fibronectina, entre otros. Estas macromoléculas unen a las plaquetas entre si y a las plaquetas que están adheridas a la pared del vaso sanguíneo (10). Plaquetas en el desarrollo de la aterosclerosis. La patogénesis de la aterosclerosis es multifactorial; sin embargo, existen dos aspectos que se consideran de gran relevancia: el depósito de lípidos que son metabolizados anormalmente y oxidados en la pared vascular, y 3

15 la infiltración por leucocitos. Esto crea un ambiente inflamatorio en el cual las funciones del endotelio están también afectadas. Una manifestación de esta alteración es el aumento de la interacción con otras células, incluyendo plaquetas (11). Ácido acetil salicílico (AAS). Han pasado más de 100 años desde que Felix Hoffman informó la síntesis exitosa del AAS como primer antinflamatorio no esteroideo (12). Actualmente, para el tratamiento de la aterotrombosis, el AAS es el inhibidor de la función plaquetaria más ampliamente utilizado; sus efectos antitrombóticos se publicaron por primera vez en 1953 (13). Mecanismos de acción. El AAS inhibe la agregación plaquetaria a través de la acetilación irreversible de la enzima COX, bloqueando la transformación de ácido araquidónico en tromboxano A 2, un potente agente vasoconstrictor y agregante plaquetario (14). El tromboxano A 2 aumenta la expresión de receptores de fibrinógeno en la membrana plaquetaria, y sinergiza con otros productos liberados por plaquetas activadas (ATP, fibrinógeno y factor V). Después de una sola dosis de AAS se inhibe la biosíntesis de prostaglandinas durante toda la vida de la plaqueta (8 a 10 días), y se suprime hasta 95% la generación de tromboxano A 2 (15). En contraste, las células endoteliales tienen la capacidad de generar COX y recobran su función normal poco tiempo después de su exposición al AAS (16). Farmacocinética y farmacodinamia. Las guías europeas y americanas recomiendan la administración de AAS diaria de mg en pacientes con alto riesgo cardiovascular (17). Sin embargo, la Food and Drug Administration no ha aprobado la administración de AAS como prevención primaria de la enfermedad aterotrombótica (18). El AAS administrado por vía oral es absorbido rápidamente en el tracto gastrointestinal. El pico de concentración plasmática máxima es menor a minutos y desaparece del plasma por deacetilación del ácido salicílico, con una vida media plasmática de 5 15 min (19). La biodisponibilidad en el sistema circulatorio es limitada (50% o menos). Una causa de biodisponibilidad baja es la presentación de la tableta con capa entérica y la preparación con microcápsulas de liberación prolongada. Se observa un efecto importante sobre la 4

16 inhibición plaquetaria en menos de 60 minutos después de la ingestión de una sola dosis de 100 mg. El efecto del AAS perdura toda la vida plaquetaria; sin embargo, cerca del 10% al 12% de las plaquetas circulantes son remplazadas cada 24 horas (20). Estudios clínicos han demostrado que los beneficios de la terapéutica con AAS aparecen con diferentes dosis (30 a 1,500 mg/día), pero la dosis diaria óptima no ha sido determinada aún (21). Prevención de la enfermedad aterotrombótica. El primer estudio sobre la prevención primaria fue el Physicians` Health Study (22). El AAS es eficaz en la profilaxis primaria y secundaria en pacientes con aterotrombosis, reduciendo el riesgo de infarto de miocardio y cerebral (23, 24, 25,26). Los mismos efectos benéficos se han demostrado en pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea. Los efectos del AAS son independientes del género, edad, presencia de hipertensión arterial o diabetes. Efectos adversos. En general, los regímenes con dosis altas de AAS (500 a 1,500 mg/día) no se asocian con mayor beneficio pero si aumentan el riesgo de efectos adversos, como hemorragia gastrointestinal (27, 28). 5

17 ANTECEDENTES Resistencia al ácido acetil salicílico. Definición. El término se usa para describir diferentes fenómenos relacionados con eventos vasculares recurrentes que sufren los pacientes a pesar del tratamiento con AAS (29). Puede definirse como una resistencia en las pruebas de laboratorio o clínica. La resistencia por laboratorio se define como la falla en inhibir un efecto en uno o más de los estudios que evalúan la función plaquetaria: biosíntesis de tromboxano A 2 (30); inhibición de la agregación plaquetaria (31); o que causen alteración en el tiempo de hemorragia (32). La resistencia clínica al AAS se define como la falla para prevenir eventos clínicos aterotrombóticos en pacientes que ingieren el medicamento (33,34). Incidencia. Dada la prevalencia de la enfermedad aterotrombótica, el impacto potencial de la resistencia al AAS es grande. La prevalencia de la resistencia se estima entre 5 y 45% de la población, reflejando la diversidad de resultados obtenidos con los diferentes métodos de laboratorio aplicados (35, 36, 37, 38). (Tabla 1) Tabla 1. Prevalencia de resistencia al AAS en diversas poblaciones de pacientes Población n Dosis (mg/día) Infarto de miocardio Evaluación plaquetaria % de resistencia Referencia Agregación Hurten, 1988 Infarto cerebral Agregación 36 Grotemeyer tet, 1991 (42) Enfermedad coronaria estable Agregación PFA-100 PFA100: platelet función analyzer 5.5 Gum, 2001 (37) En el mundo, el AAS tiene una amplia variabilidad en su efecto. La respuesta al AAS se puede clasificar en buena, moderada y baja. Con agregometría plaquetaria, la incidencia varía de 5.5% hasta 61% en 11 estudios revisados (39). En contraste, si se miden los niveles 6

18 de tromboxano B 2, la resistencia va de 1% a 1.7% (40). Si se usa inducción de la agregación plaquetaria con ácido araquidónico la incidencia es <1% (41). Importancia clínica de la resistencia al AAS. En 1993, Grotemeyer, en un estudio de cohorte a dos años de 180 pacientes que habían tenido un infarto cerebral y que habían recibido AAS observó que cerca de 30% presentaron resistencia a este fármaco; estos pacientes tuvieron una mayor incidencia de eventos isquémicos cerebrales en comparación con los que si respondieron (40 vs. 4.4%, p<0.0001) (42).El estado de resistencia se observa hasta en 34% de los pacientes con infartos cerebrales recurrentes, luego del uso regular de AAS por más de 60 meses (43, 44). (Tabla 2) En un estudio se analizó un grupo de pacientes con enfermedad coronaria aguda a 5 años de su presentación. Se demostró la resistencia al AAS midiendo la concentración urinaria de 11 dehidrotromboxano B 2 (marcador in vivo de la generación de tromboxano) (45). Otro estudio prospectivo demostró la historia natural de la resistencia en pacientes con enfermedad aterotrombótica estable en un seguimiento de 679 días (46). La resistencia se asoció con un aumento significativo en el riesgo de muerte cardiovascular, infarto de miocardio o cerebral en comparación con los pacientes que respondían al AAS (24 vs. 10%, respectivamente; p= 0.03). Los pacientes resistentes fueron sobre todo las mujeres, fumadores y ancianos. 7

19 Tabla 2. Estudios clínicos a largo plazo de resistencia al AAS. Población N Dosis (mg/dí a) Infarto cerebral Enfermedad tromboembólica Infarto de miocardio Enfermedad aterotrombótica estable PFA100: platelet function analyzer. Tipos de resistencia al AAS. Evaluación plaquetaria 180 1,500 Reactividad plaquetaria Seguimien -to Tipo I (farmacocinético). En algunos individuos, el AAS (100 mg/día por >5 días) no inhibe la formación de tromboxano o la agregación plaquetaria. La posible explicación es la variabilidad farmacocinética cuando el AAS se utiliza a dosis bajas. Esto se observa en pacientes sin apego que no ingieren el fármaco (46). Tipo II (farmacodinámico). En algunos individuos, el tratamiento con AAS (100 mg/día por >5 días) no inhibe la formación de tromboxano o la agregación plaquetaria. Los pacientes podrían tener una alteración en la interacción AAS-COX1 quizá por aumento en la expresión de una isoforma de la enzima que es insensible al AAS (48). Esta resistencia aparece principalmente en pacientes sometidos a cirugía de puente aorto-coronario (49). Otra propuesta son las fuentes extraplaquetarias de formación de tromboxano. Finalmente, se conocen polimorfismos del gen de la COX1 que afectan específicamente Ser529 o Arg120, y que impiden el efecto del AAS (50). 24 meses Infarto de miocardio o cerebral, muerte aterotrombótica PAF-100 >60 meses Infarto cerebral recurrente dehidro tromboxano B2 urinario Agregrome tría 5 años Infarto de miocardio o cerebral, muerte aterotrombótica Metas finales Resultados Referencia 2-3 años Infarto de miocardio o cerebral, muerte aterotrombótica Riesgo 10 menor en los que responden 34% de recurrencia en no respondedore s 1.8 veces más riesgo en no respondedore s Riesgo 24 vs. 10% (resistentes vs. sensibles) Grotemeyer,1991 (42) Grundman n, 2003 (43) Eikelboom, 2002(45) Gum, 2003(46) 8

20 Tipo III (pseudo-resistencia). En algunos individuos, el tratamiento con AAS (100 mg/día por >5 días) inhibe la formación de tromboxano, en niveles comparables con los respondedores. En estos casos hay una alteración en la función plaquetaria. Este tipo aparece predominantemente en pacientes con infarto cerebral agudo (51). Mecanismos potenciales de resistencia al AAS. A. Clínicos. A1. No apego al tratamiento con AAS. A2. Tabaquismo. Existen estudios que demuestran que el tabaquismo reduce el efecto del AAS, al aumentar los niveles de prostaglandinas, como los isoprostanos. Éstos se producen a partir del ácido araquidónico, principalmente, mediante procesos independientes de la COX (peroxidación lipídica), el cual es catalizado por radicales libres de oxigeno. Producen vasoconstricción, y tienen efectos protrombóticos que amplifican la respuesta plaquetaria a los agonistas (52). B. Farmacodinámicos. B1. Dosis respuesta/biodisponibilidad. Existen estudios que sugieren que una dosis diaria de AAS de 75 a 150 mg ofrece un beneficio óptimo.la administración sin capa entérica disminuye la efectividad del AAS debido a una disponibilidad y absorción bajas por el ph alto que inducen (53). B2. Duración de la terapia (taquifilaxia). B3. Interacciones medicamentosas: antinflamatorios no esteroides (ibuprofeno o indometacina), ya que antagonizan los efectos antiplaquetarios. Bioquímicamente, bloquean el acceso del AAS a Ser530 en la COX1(54). C. Biológicos. C1. Síntesis de tromboxano insensible al ASS. Producción de tromboxano A 2 por isoformas de la COX2 insensibles al AAS en plaquetas recién formadas o en otras células (55,56). C2.Vías alternas de activación plaquetaria: aumento de la sensibilidad plaquetaria al colágeno y al ADP. Compuestos ligados a prostaglandinas. C3. Inflamación vascular. C4. Aumento del recambio plaquetario: llegada a la sangre de plaquetas recién formadas a las cuales no afecta el AAS. Aumento de la producción de plaquetas (sin efecto del AAS) 9

21 en respuesta al estrés (por ejemplo, luego de una cirugía de puente aorto-coronario), cáncer (57,58). D. Genética. D1. Enzimas. Mutaciones/polimorfismos de los genes de la COX1 y COX2 (59). D2. Receptores: polimorfismos de las glicoproteínas Ia/IIa, Ib/V y IIb/IIIa así como de los receptores de colágeno y del factor de von Willebrand. Estos polimorfismos inducen una menor respuesta antitrombóticos al AAS (60). D3. Polimorfismos del factor XIII (Val34Leu) (61). Alternativas a la resistencia al AAS. En pacientes no respondedores, la inhibición plaquetaria se puede alcanzar con fármacos de diferente mecanismo de acción (independientes del tromboxano A2). El clopidogrel es el mejor candidato, ya que inhibe la función plaquetaria dependiente de ADP al bloquear a su receptor plaquetario (P2Y12). Varios estudios demostraron que el clopidogrel es seguro y efectivo en la prevención aterotrombótica (62). Sin embargo, un metanálisis reciente encontró que los pacientes con resistencia al AAS tienen un riesgo alto de eventos isquémicos a pesar de la ingesta de otro antiplaquetario (63). Métodos de estudio de la función plaquetaria. Agregometría óptica. Método in vitro, que utiliza un espectrofotómetro modificado, para determinar la agregación inducida por un agonista (tal como ácido araquidónico, ADP, epinefrina y colágeno) en plasma rico en plaquetas. El proceso se realiza en condiciones no fisiológicas después de obtener una muestra de sangre con anticoagulante. Este estudio mide directamente la inhibición de la COX1 plaquetaria por AAS, mediante la exposición plaquetaria al agonista La agregación en respuesta al agonista aumenta la transmisión de la luz (es decir, los cambios en la densidad óptica son detectados fotoeléctricamente cuando las plaquetas comienzan a agregarse). Esto, indica la persistencia de la actividad plaquetaria, por lo que la resistencia se define como el incremento de la transmisión de la luz a pesar del tratamiento con AAS (64). El agregómetro óptico (con ácido araquidónico como agonista) es el estándar actual para evaluar la resistencia al AAS (65). 10

22 PFA100 (platelet function analyzer). Es un sistema que simula un vaso lesionado. La sangre pasa a través de una apertura y una membrana recubierta con ADP o epinefrina. Las plaquetas se activan y se adhieren a la superficie de la membrana y luego se agregan hasta formar un trombo. Éste, eventualmente, cierra la apertura y el flujo de sangre cesa. El tiempo de cierre refleja la función plaquetaria. Es un sistema automatizado fácil de utilizar, rápido y requiere sólo una pequeña muestra de sangre anticoagulada (66). 11

23 JUSTIFICACION DEL ESTUDIO En los pacientes con infarto cerebral se observa recurrencia desde un 3% hasta un 8% del total de pacientes, a pesar del tratamiento convencional. En este porcentaje influye el descontrol en los factores de riesgo clínicos ya reconocidos; sin embargo, no conocemos con qué frecuencia el efecto antitrombótico del AAS está ausente, y en consecuencia, influye también en la presentación de la recurrencia. En la población general, la prevalencia de la resistencia al AAS se ha descrito que llega a ser hasta de 61%. Los pacientes con infarto cerebral que acuden a los servicios hospitalarios reciben comúnmente AAS como antitrombótico desde el principio del tratamiento, y éste se mantiene durante la prevención secundaria. Sin embargo, la resistencia al AAS, documentada en estudios realizados en otras poblaciones, no tiene una definición uniforme. Existen diferencias en las poblaciones estudiadas, incluyéndose pacientes en los que se considera la administración de AAS, sin realizar un control en cuanto a la adherencia del paciente, la cual, de acuerdo a la literatura, aparece con una prevalencia de hasta el 10%. Por esta razón, es necesario realizar un estudio en condiciones controladas, en las que se descarte la posible falta de adherencia al tratamiento, en una población de sujetos en riesgo, para establecer la prevalencia real de resistencia al AAS, y se considere si existen condiciones individuales que determinen la presentación de la misma. Esto es importante porque se podrían identificar pacientes en riesgo de estar sin protección antitrombótica, un fenómeno que implica una posible recurrencia de nuevos eventos isquémicos. El reconocimiento eventual de este fenómeno permitiría la instauración de tratamientos antiplaquetarios alternativos y eficaces para estos pacientes en riesgo. 12

24 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA La prevalencia de la resistencia al AAS en la población general en otros países del mundo va de 8 a 61%. Se considera que una tercera parte de los pacientes con enfermedad vascular cerebral no responden a dosis habituales de AAS. La amplitud entre las frecuencias referidas por los diferentes estudios se puede explicar porque se consideraron grupos con diferentes características dentro de las poblaciones estudiadas. Debido a que el AAS constituye uno de los fármacos de elección en el tratamiento de pacientes con infarto cerebral y que esta patología ocupa los primeros lugares de mortalidad en nuestro país, es necesario conocer en estos pacientes la frecuencia de resistencia a este fármaco y los factores que puedan asociarse a la presentación de la misma para reconocer el porcentaje de la población bajo tratamiento convencional que no queda protegida contra eventos aterotrombóticos posteriores y que requieren de otras alternativas de tratamiento. 13

25 PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN 1. Cuál es la prevalencia de la resistencia al AAS en pacientes con infarto cerebral atendidos en el servicio de Urgencias del HGR Carlos MacGrégor Sánchez Navarro del IMSS? 2. Existe asociación entre alguno de los factores de riesgo aterotrombótico bien reconocidos con la resistencia al AAS en pacientes con infarto cerebral atendidos en el servicio de urgencias del HGR CMSN del IMSS? 14

26 HIPOTESIS HIPOTESIS NULA. 1. La prevalencia de resistencia al AAS en pacientes con infarto cerebral atendidos en el servicio de urgencias del HGR CMSN del IMSS no es mayor que la de los pacientes de otros países con la misma patología. 2. No existe ninguna asociación entre los factores de riesgo aterotrombótico bien reconocidos y la prevalencia de resistencia al AAS en pacientes con infarto cerebral atendidos en el servicio de urgencias del HGR CMSN del IMSS. HIPOTESIS ALTERNA. 1. La prevalencia de resistencia al AAS en pacientes atendidos en el servicio de urgencias del HGR CMSN del IMSS con infarto cerebral es mayor que la de los pacientes de otros países con la misma patología. 2. Existe una asociación entre algunos factores de riesgo aterotrombótico bien reconocidos y la prevalencia de resistencia al ASS en pacientes con infarto cerebral atendidos en el servicio de urgencias del HGR CMSN del IMSS. 15

27 OBJETIVO GENERAL. OBJETIVOS DE LA INVESTIGACION Conocer la prevalencia de la resistencia al AAS en pacientes con infarto cerebral atendidos en el servicio de Urgencias del HGR CMSN del IMSS. OBJETIVOS ESPECIFICOS A) Conocer los factores aterotrombóticos de los pacientes con resistencia al AAS. B) Conocer la prevalencia de resistencia al AAS por grupos de edad. C) Determinar la prevalencia de resistencia al AAS por género. 16

28 MATERIAL Y METODOS DISEÑO DEL ESTUDIO Estudio transversal, descriptivo. CRITERIOS DE INCLUSIÓN. Pacientes adultos de ambos sexos, con diagnóstico de infarto cerebral sin límite de edad, con o sin antecedentes de eventos aterotrombóticos previos, que tomen o no AAS antes de su ingreso al HGR CMSN. Que acepten participar en el estudio. Que se encuentren en condiciones neurológicas de responder el cuestionario. Que otorguen su consentimiento informado. CRITERIOS DE EXCLUSIÓN. Pacientes cuyas condiciones clínicas no permitan recabar información. Con antecedente de alergia o intolerancia gástrica al AAS. Con Hemorragia activa de tubo digestivo. Que se encuentren recibiendo anticoagulantes. Que se encuentren tomando ticlopidina, clopidogrel o dipiridamol. Con cuenta de plaquetas <150,000/dL Con Hemoglobina <8 g/dl. Con cirugía 1 semana previa a su ingreso. Que necesiten continuar tratamiento con antinflamatorios no esteroideos durante su hospitalización. Embarazadas CRITERIOS DE ELIMINACIÓN. Pacientes sin cuestionario completo. Sin agregometría. Que durante su estancia en el HGR CMSN requieran, previo a la toma de sangre para la agregometría y después de completado el cuestionario aplicado, el empleo de anticoagulantes u otro tipo de antiplaquetarios. Que no acepten continuar en el estudio. 17

29 SELECCIÓN DE LA MUESTRA Población o Universo. Se incluyeron todos los pacientes con diagnóstico confirmado de infarto cerebral a partir del quinto día de ingreso al HGR CMSN. Tipo de muestreo. El tipo de muestreo que se realizo fue por casos consecutivos ya que se eligió a cada paciente que cumpliera con los criterios de selección dentro del periodo de tiempo considerado o hasta alcanzar el número de pacientes requerido en el tamaño de la muestra. Tamaño de la muestra. Se incluyeron a todos los pacientes candidatos que cumplieron con los criterios de inclusión, no inclusión y eliminación en el periodo comprendido entre el 1 de mayo de 2009 y el 31 de septiembre de El tamaño de la muestra se realizó en base a la estimación de pacientes con infarto cerebral aterotrómbotico atendidos en un año, en el HGR CMSN.Este número es de

30 DEFINICION DE LAS VARIABLES 1. Variable dependiente. 1.1 Resistencia al AAS. Variable categórica, dicotómica. Escala de medición. Nominal. Definición operacional. Se considera resistencia al AAS si existe agregación plaquetaria después de la administración de 1.25 µmol de araquidonato. Categoría. Paciente resistente al AAS. 2. Variables independientes. 2.1 Género. Variable categórica, dicotómica, se considerará femenino y masculino. Escala. Nominal. Definición operacional. Mujer paciente que pertenezca al sexo femenino, se tomará como la letra F incluida en el número de filiación al IMSS. Hombre paciente que pertenezca al sexo masculino, se tomará como la letra M incluida en el número de filiación al IMSS. Categoría. Mujer: valor 0. Hombre: valor Edad. Variable discreta. Escala. De razón. Definición operacional. Edad en años que tendrá el paciente en el momento del interrogatorio de acuerdo a su fecha de nacimiento. Categoría. Se clasificará a los pacientes en dos grupos menores de 60 años y mayores de 60 años. Grupo I: pacientes menores de 60 años. Grupo II: pacientes de 60 años o más. 2.3 Tabaquismo. Variable categórica. Escala. Nominal. Definición operacional. Hábito de fumar cigarrillos. Se considerarán dos categorías de acuerdo al número de cigarrillos fumados en la vida del sujeto y tiempo de tabaquismo. Categoría. Tabaquismo positivo: fumadores activos, sujetos que al cuestionario respondan haber fumado uno o más cigarros en el día, en el último mes y si en su vida han fumado <100 19

31 cigarrillos y a los ex fumadores con menos de 15 años de haber dejado de fumar y que en su vida hayan fumado más de 100 cigarrillos (67). Tabaquismo negativo: no fumadores, sujetos que respondan al cuestionario nunca haber fumado o tener 15 años o más de haber dejado de fumar. 2.4 Tiempo de uso previo de AAS. Variable discreta numérica. Escala. De razón. Definición operacional. Se considerará al interrogatorio el número de semanas que el paciente refiera haber tomado AAS por prescripción médica a dosis entre 75 mg y 160 mg de AAS al día (69), en el período anterior a la presentación del infarto cerebral. Categoría. Tiempo en semanas que el paciente lleve tomando AAS. 2.5 Evento aterotrombótico previo. Variable categórica nominal. Escala. Nominal. Definición operacional. Se considerará si al interrogatorio el paciente refiere ingreso hospitalario con diagnóstico de angina de pecho, infarto del miocardio, isquemia cerebral transitoria, claudicación intermitente o infarto cerebral, antes de su internamiento actual. Categorías: Sin evento aterotrombótico previo. Con evento aterotrombótico previo. 2.6 Menopausia. Variable categórica nominal. Escala de medición. Nominal. Definición operacional. Se considerará al interrogatorio de pacientes del sexo femenino considerando menopausia presente si la paciente presentó el último período menstrual espontáneo al menos un año antes de la fecha del estudio o si fue sometida a ooforectomía. Menopausia ausente si continúa presentando periodos menstruales. 2.7 Terapia de reemplazo hormonal. Variable categórica nominal. Escala de medición. Nominal. Definición operacional. Se considerará como la ingesta de terapia hormonal de cualquier característica en pacientes del sexo femenino (68). Categoría. Uso de hormonas femeninas antes de la hospitalización. Sin uso de hormonas femeninas antes de la hospitalización. 2.8 Diabetes Mellitus. Variable categórica nominal. Escala. Nominal. 20

32 Definición operacional. Se considera como variable nominal en base al interrogatorio se establecerá si el paciente se conoce como diabético (por diagnóstico previo o ingesta de medicamentos para tal fin), si no lo es o lo desconoce. Categorías: Diabético. Si el paciente se conoce portador de diabetes mellitus al momento del interrogatorio. No diabético. Si el paciente no se conoce portador de diabetes mellitus al momento del interrogatorio. Se desconoce. Si el paciente no sabe si es portador de diabetes mellitus. 2.9 Hipertensión arterial. Variable categórica nominal. Escala. Nominal. Definición operacional. Se considerará hipertenso al paciente que en el interrogatorio inicial refiera el antecedente de hipertensión arterial y/o la ingesta de medicamentos antihipertensivos o bien pacientes que sin conocerse hipertensos presenten elevación de cifras de presión arterial con los siguientes criterios: se considerará a la exploración física a un paciente hipertenso si sus cifras tensionales en 3 tomas consecutivas tres días diferentes durante su internamiento están por encima de los criterios del JNC VIII. Categorías. Hipertenso: presión arterial sistólica >140mmHg y/o presión arterial diastólica >90 mmhg. No hipertenso: presión arterial sistólica <140 mmhg y/o presión arterial diastólica <90 mmhg Hiperlipidemia. Variable categórica. Escala. Nominal. Definición operacional. Al interrogatorio del paciente se considerará como hiperlipidemia presente si se conoce con elevación de cifras de colesterol >200 mg/dl y/o triglicéridos >170 mg/dl. Categorías. Hiperlipidemia presente. Hiperlipidemia ausente. Hiperlipidemia se desconoce Índice de masa corporal (IMC). Variable discreta. Escala. De Razón. 21

33 Definición operacional. Es el índice calculado a partir del peso y la talla del paciente mediante la fórmula: peso/talla 2 (expresado en Kg/m 2 ), considerado el día de la aplicación del cuestionario. Categorías: sin sobrepeso (IMC = 19 a 25 Kg/m 2 ). Con sobrepeso (IMC = 25.1 a 30.0 Kg/m 2 ). Obesidad (IMC igual o >30.1 Kg/m 2 ). 22

34 FACTIBILIDAD El estudio fue factible. Existió la autorización por parte del HGR CMSN para realizarlo, los recursos humanos por parte del investigador y el personal médico de la unidad. También fue factible por parte de la Unidad de Investigación Médica del HGR CMSN que cuenta con el personal de laboratorio especializado, con el equipo, y materiales necesarios, para el procesamiento de las muestras. RECURSOS MATERIALES Hojas de papel. Lápices, plumas, marcadores. Computadora y tinta de impresora. Agregómetro óptico. Tubos de ensayo con citrato de sodio 3.2%. Tubo de ensayo con EDTA. Etiquetas. Gradilla. Torundas con alcohol. Jeringas estériles, de 5ml. Agujas estériles, de 21Gx32mm. RECURSOS HUMANOS 1 Investigador: Asesor de tesis 1 Tesista. Personal de la Unidad de Investigación Médica. los recursos ASPECTOS ÉTICOS Este proyecto se apega a los postulados de la Ley General de Salud de los Estados Unidos Mexicanos y al reglamento en materia de Investigación para la Salud pertenecientes a la misma ley. Como consecuencia, los enunciados de Helsinki y Tokio se ven reflejados en nuestros planteamientos. Los pacientes que ingresaron al estudio fueron respetados en cuanto a su dignidad como personas, manteniendo la confidencialidad necesaria (Art. 13 y 16 del Reglamento). 23

35 1. Los pacientes fueron informados del objetivo del proyecto, de su trascendencia y de sus beneficios. Se sometieron al procedimiento de consentimiento informado para su participación en el proyecto. El documento se firmo previo a su ingreso al proyecto y se explica de forma clara, directa los beneficios y riesgos a los que se expondrán; se les hizo saber que en ningún momento fueron sujetos a soborno o coacción para formar parte del proyecto y que podrán renunciar al estudio en el momento que ellos lo juzguen conveniente (Art. 14 del Reglamento), sin ocasionar esto ninguna represalia ni obstáculo para recibir su tratamiento. 2. Para la realización del estudio, se obtuvo aprobación del Comité Local de investigación del HGR CMSN. 3. Los pacientes que de acuerdo a los resultados tuvieron resistencia al AAS fueron notificados de esta patología, al igual que el médico cardiólogo y /o neurólogo tratante para que realizara el ajuste en el tratamiento médico que considere conveniente. 24

36 PROCEDIMIENTOS Reclutamiento de participantes. Se identificaron a todos los que ingresaron al servicio de Urgencias del HGR CMSN con diagnóstico confirmado de infarto cerebral mediante evaluación clínica, tomográfica y/o por resonancia magnética nuclear, al quinto día de su estancia hospitalaria. Se solicitó el consentimiento por escrito a los pacientes para su inclusión en el estudio. Una vez aceptada su participación, se aplico ese mismo día un cuestionario para conocer los factores de interés para este estudio. Además, se interrogo sobre el tiempo de uso de AAS como prevención secundaria, en aquellos pacientes que ya tomaban AAS con anterioridad, así como los factores de riesgo para infarto cerebral. En el caso de las mujeres se interrogaron los antecedentes ginecológicos y el empleo de terapia hormonal de sustitución. Las muestras sanguíneas se tomaron en tubos con citrato de sodio (9:1 vol:vol), en ayuno 10+2 días después de haber iniciado el tratamiento con AAS y después de 24 horas, luego de la última administración de este fármaco. Las muestras sanguíneas fueron trasladadas, previa identificación de las mismas (colocación de etiquetas con el nombre y primer apellido del paciente así como número de filiación y fecha de la toma), en tubos de ensayo, tapados, en una gradilla, a temperatura ambiente hasta la UIM del HGR CMSN, lugar en donde se realizaron las agregometrías. MÉTODOS. La agregometría se realizo por el personal especializado de la Unidad de Investigación Médica. Para ello, se obtuvo el plasma rico en plaquetas (PRP) de la sangre total por centrifugación a 700 g, por 10 min, a temperatura ambiente. El PRP se reposo a temperatura ambiente por 30 min y se examino para excluir la presencia de eritrocitos. Este PRP se diluyo con plasma pobre en plaquetas (PPP), para obtener una concentración final adecuada de plaquetas. La agregación plaquetaria se evaluó en un agregómetro Chronolog ST-100 en preparaciones de 0.9 ml de PRP. A cada muestra se le adiciono 0.1 ml de solución inductora de agregación (ácido araquidónico). La agregación plaquetaria se evaluó por la medición en mm de la diferencia entre la transmisión de luz inicial y la máxima transmisión obtenida en la muestra. Los valores fueron expresados en porcentajes para su informe y análisis posterior. 25

37 ANÁLISIS ESTADÍSTICO. Se emplearon medidas de tendencia central para analizar las variables demográficas de los pacientes del estudio. Se obtuvieron la prevalencia de la resistencia al AAS. El análisis de las variables categóricas como resistencia al AAS, sexo, tabaquismo, evento aterotrombótico previo, menopausia, terapia de reemplazo hormonal, Diabetes Mellitus, Hipertensión Arterial e Hiperlipidemia, se realizará mediante un análisis descriptivo con prevalencia, proporción y moda. El análisis bivariado se realizará con la comparación entre grupos y empleando medidas de asociación como la razón de momios cruda empleando como prueba estadística la X2. En el análisis múltiple se consideró como medida de asociación la razón de momios ajustada con su respectivo intervalo de confianza y valor de p<0.05. Para controlar el efecto de una variable sobre las demás considerando variables dicotómicas, se empleará el análisis de regresión logística múltiple, considerando que la variable de respuesta es categórica dicotómica, incorporando así resistencia al AAS contra todas las otras variables como sexo, tabaquismo, EVC previo, menopausia, diabetes e hipertensión arterial (Tabla 3). 26

38 Tabla 3. RESUMEN DEL ANÁLISIS ESTADÍSTICO. Variable Tipo Escala Análisis descriptivo Resistencia al AAS Género Tabaquismo Evento aterotrombóti co previo Menopausia Terapia de reemplazo hormonal Diabetes mellitus Hiperlipidemia categórica dicotómica categórica dicotómica categórica dicotómica categórica nominal categórica nominal categórica nominal categórica nominal categórica nominal Nominal Nominal Nominal Nominal Nominal Nominal Nominal Nominal Edad discreta Cuantitativa de intervalos Tiempo uso AAS discreta numérica de razón prevalencia Bivariado. Medida de asociación proporciones razón de momios cruda prevalencia proporción moda proporción prevalencia moda prevalencia proporción moda prevalencia proporción moda prevalencia proporción moda prevalencia proporción moda media, mediana, moda, varianza media, mediana, moda, varianza DE, DE, razón de momios cruda razón de momios cruda razón de momios cruda razón de momios cruda razón de momios prev razón de momios prev t student Prueba Técnica Medida de asociación X2 X2 X2 X2 X2 X2 X2 t student t student regresión logística simple regresión logística simple regresión logística simple regresión logística Simple regresión logística simple regresión logística simple regresión logística simple regresión logística simple regresión logística simple OR ajustado OR ajustado OR ajustado OR ajustado OR ajustado OR ajustado OR ajustado OR ajustado OR ajustado Técnica regresión logística múltiple regresión logística múltiple regresión logística múltiple regresión logística múltiple regresión logística múltiple regresión logística múltiple regresión logística múltiple 27

39 RESULTADOS Procesamos 168 muestras en total, de las cuales 22 no fueron evaluables por problemas técnicos. Al final, el análisis se realizó con 146 muestras para resistencia al AAS. Al final sólo 5 pacientes cumplieron los criterios agregométricos para considerarlos resistentes al AAS, por lo que la prevalencia de resistencia al AAS fue de 3.4%. Ante estos resultados se procedió a la realización del análisis descriptivo de las diferentes variables estudiadas: De manera general, se estudiaron 46 mujeres (31.5%) y 100 hombres (68.49%). La media de edad para las mujeres fue de 62 años con una mediana de 63, un valor mínimo de 32, un máximo de 88 y una desviación estándar de 13.2 años. La media de edad para los hombres fue de 59 años, con una mediana de 61, un valor mínimo de 38, máximo de 90 años y una desviación estándar de 10.3 años. En cuanto al peso corporal, se observo un resultado de sobrepeso, con una media para el IMC de 27 Kg/m2, con una desviación estándar de 3.8 Kg/m2. En los hombres, la media fue 26.5 Kg/m2, con una desviación estándar de 3.5 Kg/m2; en las mujeres la media fue de 28.5 Kg/m2, con una desviación estándar de 4.3 Kg/m2. Por los datos presentados se aprecia que se trata de un conjunto de variables con una distribución normal, ya que la media tiende a tener el mismo valor, además de que la desviación estándar es mucho menor a nuestro estimador (media, principalmente). De las 46 mujeres, 31 (67.39%) estaban en una fase menopáusica y para este grupo la edad en el primer percentil fue 48 años y para el último percentil de 88 años, con una media de 67 años y una desviación estándar de 10 años. Encontramos un total de 8 mujeres (5.47%) y 41 (28%) hombres con tabaquismo para un total de 49 pacientes (33.5%). Respecto a la diabetes mellitus, 50 (34.2%) pacientes en total la padecían, siendo 14 (9.6%) mujeres y 36 (24%) hombres. En total, 77 (52.7%) pacientes tenían hipertensión arterial, de los cuales 24 eran mujeres (16.4%) y 53 (36.3%) hombres. Con respecto a la hipercolesterolemia, 16 mujeres (10.9%) y 36 hombres (24.6%) la tenían, por lo tanto, el total ascendió a 52 (35.6%). Finalmente, la hipertrigliceridemia se encontró referida en 12 mujeres (8.2%) y 29 hombres (19.8%); en total, 41 pacientes (28%) tenían aumento de los triglicéridos. Al momento del estudio, 21 mujeres (14.3%) y 39 hombres (26.7%) tenían diagnóstico de isquemia cerebral transitoria, mientras que 86 (58.9%) pacientes tenían historia de isquemia cerebral transitoria. En cuanto al diagnóstico de infarto cerebral, éste se encontró en 22 mujeres (15.0%) y 64 (43.8%) hombres. En total, 9 mujeres (6.1%) y 27 hombres (18.4%) habían tenido al menos dos eventos isquémicos cerebrales. Veintinueve pacientes (19.8%) tienen el antecedente de enfermedad coronaria isquémica no especificada, siendo 12 mujeres (8.2%) y 17 hombres (11.6%). Cinco pacientes (3.4%) tenían datos de insuficiencia renal crónica y tres más tenían alteraciones discretas en las pruebas de funcionamiento hepático. El tiempo de tratamiento se encontró con una media de 188 días, con valores extremos de 68 hasta de 672 días. Con respecto a la dosis, el promedio fue 171 mg, con una desviación 28