Tema 2: Bases moleculares de la acción de los fármacos. Mecanismo de acción de los fármacos.

Transcripción

1 Tema 2: Bases moleculares de la acción de los fármacos. Mecanismo de acción de los fármacos. 1. Generalidades, lugares de acción de los fármacos Cuando se define un fármaco como una sustancia capaz de modificar la actividad celular, se está afirmando que el fármaco se limita a estimular o inhibir los procesos propios de la célula. Para producir un efecto, los fármacos tienen que interactuar con moléculas diana del organismo. Estas moléculas diana son generalmente de naturaleza proteica, si bien en ocasiones es posible encontrar moléculas de naturaleza lipídica, lipoproteica e incluso, ácidos nucleicos. Tipos de proteínas diana Canales iónicos Receptores Enzimas Ejemplo: Aspirina inhibe a la COX. Moléculas transportadoras Ejemplo: Omeprazol inhibe a la bomba de protones 2. Canales iónicos. Recept. ionotrópicos Los canales iónicos son estructuras que atraviesan la membrana plasmática formando poros que permiten el flujo selectivo y rápido de determinados iones a favor de un gradiente químico y eléctrico. Desempeñan un papel fundamental en la fisiología celular ya que sus señales alteran el potencial de membrana o la composición iónica intracelular. Si al abrirse entran cationes, la célula se despolariza y por tanto, es más fácilmente excitable. Por el contrario, si al abrirse entran aniones, la célula se hiperpolariza y es más difícilmente excitable. 1

2 Receptores dependientes de voltaje y receptores operados por transmisores Miriam Turiel Miranda Existen dos grandes grupos de canales iónicos en función de las señales capaces de activarlos. Canales iónicos dependientes de voltaje. Se abren en respuesta a modificaciones del potencial de membrana como la despolarización. Canales iónicos operados por transmisores (receptores ionotrópicos). Se activan por ligandos extracelulares, como los neurotransmisores, que interactúan con dominios específicos de la molécula que forma el canal. Estados del canal iónico Reposo: canal cerrado y susceptible de ser activado Abierto o activo Refractario o inactivo: canales cerrados que no son susceptibles de ser activados 3. Receptores Los receptores son macromoléculas celulares encargadas directa y específicamente de la señalización química intercelular e intracelular. Para ello, el receptor, además de poseer un componente de fijación y reconocimiento, interactúa con el efector, elemento responsable de la respuesta biológica. De acuerdo con la estructura moléculas y la naturaleza de los mecanismos de transducción se distinguen cuatro superfamilias de receptores que varían en su localización: En la membrana plasmática o Receptores ionotrópicos: receptores acoplados directamente a un canal iónico. o Receptores acoplados a proteínas G. Receptores con siete dominios transmembrana que se acoplan a sistemas efectores por medio de una proteína G. o Receptores catalíticos. Receptores con un segmento transmembrana que integran un sistema intracelular enzimático. Receptores citosólicos o nucleares. Clasificación de receptores Tipos: se denominan de acuerdo a la molécula endógena con la que pueden unirse Subtipos: se distinguen mediante números 2

3 Concepto de agonista y antagonista Afinidad La afinidad es la tendencia de un fármaco a unirse con su receptor. Se debe a la formación de enlaces entre fármaco y receptor. La afinidad se expresa mediante una constante de afinidad ; a mayor valor de la constante, mayor afinidad. Lo ideal son fármacos con gran afinidad. Actividad intrínseca El mero hecho de que un fármaco interactúe específicamente y con elevada afinidad con un receptor no es motivo para surja una acción farmacológica. Para que esto ocurra es preciso que el fármacos tenga el poder de modificar la molécula receptora en la forma necesaria para que se desencadene una reacción molecular. La capacidad del fármaco para modificar el receptor se denomina actividad intrínseca. Agonista: fármaco con gran afinidad por un receptor que al unirse lo modifica (tiene actividad intrínseca) Antagonista: fármaco con gran afinidad por un receptor pero que, al unirse con él, no lo modifica (no tiene actividad intrínseca); lo bloquea. Caso clínico Un hombre de 22 años es ingresado con depresión respiratoria, somnolencia, bradicardia y confusión. El equipo médico es informado de que el paciente consume heroína y se sospecha una sobredosis. Cuál es el tratamiento? La heroína actúa de agonista de los receptores opioides. Luego el tratamiento, será un antagonista de receptores opiáceos (naloxona). A continuación se van a estudiar los distintos tipos de receptores de membrana. 3.1 Receptores ionotrópicos Estructura Son receptores de membrana que están acoplados directamente a un canal iónico. De esta forma, el receptor y el canal forman parte de una misma estructura. Se trata de complejos macromoleculares de gran tamaño compuestos por cuatro o cinco subunidades que se disponen 3

4 ordenadamente dentro de la membrana formando un poro. El dominio receptor generalmente se localiza en la porción extracelular de la membrana. Familias de receptores ionotrópicos 1. Receptores ionotrópicos nicotinoides Estructura Los miembros de esta familia están constituidos por un complejo pentamérico de subunidades homólogas que forman un canal en el eje central. Cada subunidad posee cuatro segmentos transmembrana. En cada subunidad los extremos N y C son extracelulares. El sitio de unión al ligando se sitúa en el dominio extracelular N. Efecto: la activación De estos receptores tiene como resultado, según sea el movimiento iónico que genere, la despolarización y la hiperpolarización de la membrana en la que se encuentran. Ejemplos Receptor nicotínico de acetilcolina despolarizante Receptores GABA A y GABA C receptor hiperpolarizante por excelencia (permite la entrada de cloro) 1. Receptor de glicina Receptor 5-HT 3 despolarizante 2. Receptores ionotrópicos de glutamato/aspartato Los aminoácido L-glutamato y L-aspartato son los neurotransmisores excitadores del SNC. Los receptores sinápticos de glutamato son receptores ionotrópicos selectivos a cationes. Presentan varios subtipos que se denominan de acuerdo con el análogo que se comporta como agonista más selectivo: NMDA (N-metil-D-aspartato) AMPA (ácido-α-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico) 1 El receptor GABA A, además de ser activado por el GABA, se abre tras la unión a alcohol, barbitúricos. Este es el motivo por el que está contraindicado consumir simultáneamente benzodiacepinas y alcohol. Al unirse al mismo receptor, tienen un efecto sinérgico. 4

5 Kainato (ácido kaínico) Estructura El complejo que forma el canal de los receptores de glutamato es un tetrámero. Cada subunidad presenta tres segmentos transmembrana El extremo N terminal es extracelular y el C terminal es intracelular. Receptor NMDA Aunque participa en la generación de señales eléctricas, su papel principal no es este, sino que está especializado en desencadenar la elevación de la concentración intracelular de calcio en respuesta a la estimulación conjunta por agonistas y por cambios de potencial. Así, la despolarización libera al canal del bloqueo dependiente de voltaje que ejerce sobre él el Mg +2. En reposo, este receptor no se activa por sus agonistas si existen concentraciones elevadas de magnesio. En cambio, si la célula está despolarizada, el canal del receptor NMDA se abre bajo la acción glutamato permitiendo la entrada de calcio. 3. Receptores ionotrópicos purigénicos P2X Los receptores de ATP/nucleótidos purigénicos permiten el paso de calcio, sodio y potasio. Están distribuidos en una gran variedad de tejidos y se piensa que desempeñan un papel importante en una gran variedad de procesos fisiológicos: neurotransmisión, contracción del músculo liso, procesos inflamatorios Estructura Los canales están formados por 3-4 subunidades Cada subunidad está formada por dos segmentos transmembrana. Los extremos terminales N y C son intracelulares. Poseen un gran bucle extracelular donde se une el ligando. Único fármaco conocido que actúa sobre estos receptores: Ivermectina. Se lleva usando varios años como tratamiento de las helmintiasis. 5

6 3.2 Receptores ligados a proteínas G (GPCRs), receptores 7TM o receptores metabotrópicos. Mecanismo de acción Estos receptores se encuentran unidos a una proteína G, que activa sistemas efectores como enzimas o canales iónicos que producen cambios a corto plazo y a largo plazo. Estructura Los receptores 7TM constan de una cadena polipeptídica, que posee una estructura típica de siete regiones transmembrana con estructura α-hélice, conectadas por asas intracelulares y extracelulares alternantes. Superficie extracelular unión de ligando o Extremo N terminal o Asas extracelulares o Extremos de dominios transmembrana Superficie intracelular interacción y activación de proteínas G o Extremo C terminal o Asas intracelulares o Extremos de dominios transmembrana Clasificación de receptores 7TM 2 4 tipos de GPCRs (clasificación académica, apenas empleados en la práctica) A (1): Familia de receptores semejantes a rodopsina. Constituye la familia más numerosa. B (2): Familia de receptores de secretina-glucagón C (3): Familia de receptores metabotrópicos para glutamato D (4): Receptores acoplados a feromonas. En la actualidad no existen fármacos que activen este receptor 2 Es una clasificación académica. En la práctica no se distingue entre unos y otros. 6

7 Las familias se diferencian en la estructura y el tamaño de los bucles intra y extracelulares. Proteínas G Las proteínas G son proteínas mediadores que reciben su nombre por su interacción con nucleótidos de guanina (GDP y GTP). Se trata de heterotrímeros formados por tres subunidades: α, β y γ. En el estado basal, los complejos βγ y α-gdp están asociados formando un trímero. En este estado, el heterotrímero puede ser reconocido por un receptor 7T activado por su ligando. Como resultado de esa interacción, el GDP se disocia de la subunidad α y es reemplazado por GTP, en un proceso dependiente de magnesio. Se produce un cambio conformacional y la disociación de la subunidad α del complejo βγ. Las subunidades α-gtp y βγ separadas son las formas activas de la proteína G. El proceso termina cuando el GTP es hidrolizado por la propia actividad GTPasa de la subunidad α y se forma de nuevo el heterotrímero. Además, existen proteínas que se pueden asociar a α-gtp acelerando la actividad GTPásica: las proteínas reguladoras de la señalización por proteínas G (proteínas RGS) NOTA: El ligando de las proteínas G siempre es un agonista porque activa al receptor, incluso cuando el efecto sea negativo. Tipos de proteínas G (= tipos de subunidad alfa) A pesar de la semejanza estructural y mecánica de las proteínas G, las respuestas a la activación de cada receptor muestran una gran especificidad gracias a su diversidad molecular. En general, sus propiedades están determinadas por el tipo de subunidad α, de la que se han descrito más de 20 tipos distintos que dan lugar a cuatro subfamilias: 7

8 G s : estimulación de la AC G i/o : inhibición de la AC G q/11 : activación de la fosfolipasa C G 12/13 : regulación la actividad de fosfolipasa D Sistemas efectores de las proteínas G Los sistemas que son afectados por las proteínas G son sus dianas o sistemas efectores. Adenilciclasa Glucoproteína que se localiza en la membrana plasmática. Esta enzima es capaz de generar AMPc a partir de ATP. El AMPc activa una serintreonincinasa específica denominada proteincinasa A (PKA) dependiente de AMPs, cuya acción termina cuando el AMPc es hidrolizado por fosfodiesterasas específicas de 5 -AMP. La PKA fosforila proteínas de carácter diverso. Se produce activación o desactivación de canales iónicos, de enzimas reguladoras del metabolismo, de proteínas que intervienen en la contracción o en la síntesis de neurotransmisores... La adenilciclasa es diana de dos proteínas G: G s : produce su estimulación G i/o : produce su inhibición Fosfolipasa C La proteína G q tiene como sistema efector la isoenzima β 1 de la PLC. La fosfolipasa es un enzima que hidroliza el enlace éster fosfato de los fosfolípidos, entre ellos fosfatidilinositol- 4,5-bifosfato (PIP 2 ) dando lugar a: Inositol-1,4,5-trifosfato (IP3) Activa un receptor específico del retículo endoplasmático que se abre y permite la salida de Ca +2 libre al citosol, el cual a su vez actúa como un tercer mensajero e inicia fenómenos como la contracción muscular, secreción de glándulas exocrinas, liberación de neurotransmisores y hormonas... Diacilglicerol (DAG) Estimula la proteincinasa C (PKC), cuyas isoenzimas se translocan a la membrana por la elevación de Ca +2. La PKC modifica canales iónicos, receptores y enzimas. Efectos del calcio y la PKC Secreción Activación plaquetaria Regulación de la expresión génica Crecimiento y diferenciación celular 8

9 Metabolismo Plasticidad sináptica Tras la acción, el DAG se fosforila formando ácido fosfatídico y el IP3 se desfosforila y se acopla al ácido fosfatídico para formar PIP 2 Fosfolipasa D La fosfolipasa D hidroliza preferentemente la fosfatidilcolina, produciendo ácido fosfatídico y colina y su actividad se encuentra regulada por isoenzimas de la PKC. Fosfolipasa A2: La fosfolipasa A2 actúa sobre ácido araquidónico para formar prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos. Mecanismos de regulación de los receptores 7TM: Desensibilización Se conoce como desensibilización a la falta de respuesta de un receptor tras una activación sostenida. Este proceso se lleva a cabo por un proceso de modificaciones postraduccionales sobre los receptores, pero también intervienen mecanismos de transcripción y traducción. Esto supone modificaciones y asociaciones con proteínas que modifican al receptor. 1. β-arrestina En la porción intracelular del receptor, principalmente en la cola citoplasmática C terminal, existen aminoácidos que pueden ser fosforilados por cinasas GRKs (kinasas de receptores asociados a proteínas G) 3. Al receptor fosforilado se unen unas proteínas intracelulares denominadas β-arrestinas. Esto interferirá en la interacción del receptor con las proteínas G. Además, unido a la β-arrestina el receptor puede interiorizarse por endocitosis en vesículas de clatrina y degradarse posteriormente para ser reemplazado por receptores de nueva síntesis. 2. Proteínas RGS (ya explicadas) 3. Unión de complejo βγ a canales de calcio para modular su conductancia. Activación del receptor independiente de la unión a ligando: Receptor PAR En la mayoría de los casos, la activación del receptor se produce tras la unión del ligando. Existe una vía alternativa que consiste en la activación de receptores 7T por la activación de proteasas. Estos receptores se llaman PAR (protease activated receptors). Los PAR constituyen una familia de receptores en los que la activación desenmascara una secuencias en el extremo amino terminal del receptor, que actúa como un ligando de este, uniéndose a él, mientras que por el otro extremo permanece unido al cuerpo principa del receptor. Tras la activación, el receptor se inactiva por un proceso de desensibilización. 3 El receptor fosforilado puede ser desfosforilado por fosfatasas. Reactivación 9

10 Ejemplo de receptor PAR: receptor de trombina (PAR1) 3.3 Receptores con actividad enzimática (receptores catalíticos) Existen receptores de membrana caracterizados estructuralmente por poseer, de manera general, una cadena polipeptídica con un segmento transmembrana 4 que bien posee un dominio intracelular catalítico con actividad enzimática propia o bien puede asociarse a una proteína independiente con actividad enzimática. Receptores con actividad tirosin-kinasa o R. de factores de crecimiento o R. de insulina o R. de leptina Receptores asociados a otros con actividad kinasa o R. para citoquinas o R. para interleuquinas Receptores con actividad guanililciclasa Receptores con actividad tirosin-quinasa Estructura La estructura básica de estos receptores comprende zonas extracelulares, cuya función es servir para la unión a ligandos específicos, e intracelulares que son regiones de gran tamaño con funciones efectoras. Activación y transducción de señales La fijación de agonista suele inducir la dimerización de los receptores ya estos se encuentran en forma de monómeros cuando están en reposo. A continuación, la proteincinasa de cada monómero fosforila un conjunto de residuos de tirosina en su pareja dimérica (autofosforilación). Posteriormente, los dominios citosólicos fosforilados se asocian a unos dominios específicos en proteínas intracelulares de señalización. Dichos dominios son: 4 Dominio extracelular N-terminal y dominio intracelular C-terminal. 10

11 Una secuencia conservada de unos 100 aminoácidos denominada zona SH 2. Dominios de fijación a fosfotirosina denominados PTB. Ejemplo: Vía de transducción Ras/MAP-cinasas Esta vía media el efecto de muchos factores de crecimiento y mitógenos, a través de la fosforilación de proteínas diferentes, incluidos factores de transcripción que regulan la expresión de proteínas importantes del ciclo celular y de la diferenciación. Receptores que no tienen actividad catalítica intrínseca asociados a otros con actividad quinasa Mecanismo de acción Cuando se produce la unión agonista-receptor, tienen lugar la dimerización de los receptores. A continuación, los receptores así activados atraen unas tirosin-cinasa del citosol (ej.: quinasas tipo Janus) que se asocia a los receptores y produce la autofosforilación de sí misma y del receptor. Una vez activa, tiene entre sus dianas a una familia de factores de transcripción conocidos como Stats, que son proteínas SH2 que resultan fosforiladas tras su unión al complejo receptor Jak. Una vez activados, los Stats dimerizan y migran al núcleo para activar la transcripción génica. Ejemplo: receptores que participan en la regulación del sistema inmunológico como los receptores de citocinas. Importancia de estos receptores Los nuevos antineoplásicos no son fármacos citotóxicos sino fármacos que interfieren en vías de señalización de los procesos neoplásicos como lo puede ser la vía de Jack-Stat. Ej.: Tofacitinib (todavía no comercializado en Europa), es lo último en EEUU para el tratamiento de la artritis reumatoide. Ahora en España, se emplea para Metrotexato. Receptores con actividad guanililciclasa El GMPc es un segundo mensajero capaz de actuar sobre proteincinasas, fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos y otras proteínas que se forman por acción de la guanililciclasa. 11

12 Dos tipos de guanililciclasa: GC soluble y GC transmembrana. Estructura de la guanililciclasa transmembrana Proteína monomérica con una única porción transmembrana. En su porción externa N terminal se encuentra el dominio que actúa como receptor de péptidos. En su porción intracelular se encuentra el dominio con actividad del tipo de una tirosincinasa y, en su parte más próxima a la porción C terminal se encuentra el dominio con actividad guanililciclasa. 3.4 Receptores citosólicos / receptores nucleares La superfamilia de receptores nucleares y citosólicos tiene la función de regular el desarrollo y el metabolismo celular por medio del control de la expresión génica. Atención: no son los únicos fármacos que actúan sobre la transcripción génica. (Ej: : AMPc PKA Activación de CREB alteración de transcripción) Estructura Estos receptores son proteínas monoméricas grandes que presentan cuatro dominios bien diferenciados. Región N terminal. Dominio de unión al ADN llamado DBD (DNA-binding domain). Contiene dos dedos de Zn separados por una región conectora; en cada dedo de Zn, cuatro restos de cisteína se encargan de coordinar la unión al ion de Zn. Esta es 12

13 región muy conservada, esencial para el reconocimiento específico de la secuencia de ADN a la que une, el elemento de respuesta a la hormona (HRE) Dominio de bisagra Dominio C terminal Clasificación Clase 1 o En estado de reposo, se hallan en el citoplasma unidos a proteínas chaperonas o Cuando se les une el ligando, se disocian del complejo de chaperonas y se translocan al núcleo o Se unen al ADN en forma de homodímeros. o Ejemplos: receptores de glucocorticoides y de mineralocorticoides Clase 2 o o o o En estado de reposo se localizan en el núcleo. El fármaco debe llegar hasta el núcleo para poder activarlos. Por ello, generalmente estos receptores se activan por principios activos muy lipídicos o lipofílicos. Operan como heterodímeros: Receptor de ácido retinoico receptor diana Ejemplo: PPAR.Los receptores PPAR son dianas de fármacos para el tratamiento de la hipertrigliceridemia y la diabetes. Clase híbrido (o huérfanos). No se conoce el ligando endógeno para ello. Ejemplo de mecanismo de acción: receptor de mineralocorticoides En estado de reposo, el receptor de mineralocorticoides está unido una proteína chaperona llamada HSP-90 que lo protege de la acción de enzimas intracelulares. Cuando el MR se une a un fármaco agonista, se disocia la chaperona y forma un homdímero con otra molécula activada. El homodímero migra al núcleo para unirse a elementos de respuesta a glucorticoides (GRE) 4. Canales iónicos voltaje dependientes Los canales iónicos son estructuras que atraviesan la membrana plasmática a modo de poros y que permiten el flujo selectivo y rápido de determinados iones a favor de un gradiente químico y eléctrico. Como ya se ha visto, dependiendo de la señal capaz de activar un canal iónico se distinguen: Canales operados por transmisores (canales ionotrópicos). Ya explicados Canales dependientes de voltaje. 13

14 Canales iónicos dependientes de voltaje o potencial Los canales iónicos dependientes de voltaje o de potencial constituyen un gran grupo que permite el paso selectivo de cierto iones, principalmente Na +, Ca +2, K + y Cl -, en respuesta a cambios en el potencial de membrana. Dicho paso tiene como resultado: 1. Cambios de tipo eléctrico: variaciones en el potencial de membrana que incluyen la propagación y la modulación de los potenciales de acción. 2. Cambios no eléctricos, principalmente el aumento de la concentración de calcio intracelular. Estructura Los canales dependientes de voltaje tienen una construcción similar. Todos ellos están formados por varias subunidades que constituyen una estructura transmembrana con simetría cuádruple atravesada por un poro acuoso. Tienen dominios que permiten detectar cambios de potencial (sensor de voltaje) y ser diana de diversos mecanismos reguladores. Canales de sodio y canales de calcio La subunidad principal es la llamada α (en el canal de Na + ) o α 1 (en el canal de Ca +2 ). Esta subunidad es la responsable de todas las características propias de los canales dependientes de voltaje (poro, compuertas que se abren o cierran, sensor de voltaje...). Las subunidades restantes se consideran auxiliares o reguladoras ya que participan en funciones complementarias (ej.: capacidad de inactivación del canal). Con respecto a la estructura del canal, la subunidad α o α1 muestra cuatro dominios dispuestos en simetría cuádruple. Cada dominio tiene a su vez seis segmentos transmembrana (S 1 -S 6 ). El segmento S 4 posee muchas cargas positivas y es la parte principal del módulo sensor de voltaje en el que también participan otros segmentos. 14

15 Tipos de canales de calcio Por el análisis de sus secuencias génicas se conocen al menos 10 canales de calcio en mamíferos. Existen varios subgrupos denominados con las letras L, N, P/Q, T y R. Los más conocidos son los canales L Los canales L (de alta conductancia y corriente de larga duración) median la entrada de Ca +2 en células que sufren procesos de contracción o secreción en respuesta a despolarizaciones largas o estables. Fármacos que actúan sobre canales L Dihidropiridinas Verapamilo Diltiacem Fármacos antagonistas del calcio (aunque deberían ser llamados fármacos bloqueantes de canales de calcio voltaje dependientes de tipo L) Fármacos y otras moléculas que actúan sobre canales de sodio voltaje dependientes Fármacos importantes que actúan sobre estos canales son: Anestésicos locales. Taponan el poro mediante la interacción con residuos del dominio S 6. Antiarrítmicos Antiepilépticos Bloquean estos canales en células excitables Además, los canales de Na+ presentan receptores o sitios de fijación específicos para toxinas de animales inferiores (ej.: tetrodotoxina, saxitoxina...) que bloquean este canal Canales de potasio Son los más sencillos y aparecen ya en levaduras y otros procariotas por lo que se considera que son los canales originarios. Estructura Los canales de K + están muy relacionados estructuralmente con los canales de Na + y Ca +2 pero difieren del modelo de aquellos. En lugar de un canal formado por cuatro dominios de una misma subunidad, se trata de cuatro subunidades distintas estando el canal formado por un tetrámero. Cada una de estas subunidades presenta seis segmentos transmembrana siendo el segmento S 4 el sensor de voltaje. Fármacos que actúan sobre canales de potasio voltaje dependientes Minoxidilo Es un vasodilatador que, en principio, se usaba de forma exclusivamente oral (Loniten ) para tratar a pacientes con presión sanguínea alta. Ha resultado eficaz en sujetos con las formas de hipertensión arterial más graves y resistentes a fármacos. 15

16 Fruto de la casualidad, se descubrió que tenía unos efectos secundarios muy interesantes, consistentes en crecimiento capilar y regresión de la calvicie. Sulfonilureas. Pertenecen a la clase de antidiabéticos orales indicados en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. Actúan aumentando la liberación de insulina de las células beta del páncreas Enzimas Las enzimas constituyen una de las dianas importantes para la acción de los fármacos. Los fármacos dirigidos a las enzimas pueden actuar de diversas formas que se describen a continuación. 1. Inhibición enzimática. El fundamento de la inhibición enzimática se basa en que esta provoca el incremento o la acumulación del sustrato y la correspondiente reducción del metabolito. Este mecanismo es llevado a cabo por fármacos que se unen a la enzima inhibiendo su actividad catalítica. Los procesos de inhibición enzimática se dividen en dos tipos: Inhibición reversible. El fármaco puede ser desplazado al cabo de cierto tiempo y la enzima recupera su funcionamiento normal. Es el tipo de inhibición más seguro. Inhibición irreversible. El inhibidor se une mediante un enlace covalente con una región de la enzima por lo que es imposible desplazarlo del lugar de acción. 2. Activación enzimática En ocasiones, el fármaco es capaz de producir una modificación enzimática que aumenta la actividad catalítica de la enzima. 3. Otras modificaciones 6. Mecanismo de acción a través de transportadores Las membranas celulares separan dos compartimentos, intracelular y extracelular, de diferente composición. Para que esto sea posible, se requiere la labor de las moléculas 5 Tratamientos vistos hasta ahora para la diabetes actúan a través de canales PPAR y a través de canales de potasio voltaje dependientes 16

17 transportadoras que permiten el paso de ciertos solutos en contra de su gradiente de concentración. Para ellos se dispone de dos sistemas fundamentales: Transporte activo primario: realizado principalmente por ATPasas Transporte activo secundario (cotransporte o antitranporte) Ejemplos de interacción con fármacos Algunos ejemplos de interacción con fármacos con moléculas transportadoras son: Con transporte primario o Glucósidos cardiacos. Inhibe la SPA o Omeprazol. Inhibe la PPA. Con transporte secundario. o Fluoxetina (Prozac ). Inhibe la recaptación de serotonina en la sinapsis neuroneuronal. Serotonina y antidepresivos La serotonina (5-hidroxitriptamina o 5-HT) es una monoamina neurotransmisora sintetizada en las neuronas serotoninérgicas del sistema nervioso central (SNC) y en las células enterocromafines (células de Kulchitsky) del tracto gastrointestinal de los animales y del ser humano. En el sistema nervioso central, se cree que la serotonina representa un papel importante en la inhibición de: la ira, la agresión, la temperatura corporal, el humor, el sueño, el vómito, la sexualidad, y el apetito. Estas inhibiciones están relacionadas directamente con síntomas de depresión. Se ha observado que concentraciones elevadas de serotonina en la hendidura sináptica se asocia a una mejoría en los síntomas de la depresión. Por tanto, se han desarrollado fármacos antidepresivos que tienen como objetivo aumentar la concentración de serotonina en la hendidura sináptica mediante varios mecanismos de acción. Inhibir la metabolización Inhibir irreversiblemente a la enzima MAO B. Fármaco: selegilina Inhibir la recaptación inhibir los transportadores de monoaminas SERT y NET. Fármaco: fluoxetina. 7. Nuevos fármacos con nuevos mecanismos de acción. Fármacos biotecnológicos (= medicamentos biológicos o biofármacos) Los fármacos biotecnológicos son aquellos en los que es necesaria la participación de organismos vivos o sus extractos (células, tejidos, fluidos) para producir el principio activo y 17

18 que se obtienen mediante procedimientos biotecnológicos a partir de ADN recombinante y proceso de hidridación. Diferencias entre medicamentos tradicionales y fármacos biotecnológicos Fármacos tradicionales Biofármacos Obtención Síntesis química Participan organismos vivos (células, tejidos, etc.) Proceso de producción Controlado y pocos pasos Muchos pasos críticos críticos Estructura del compuesto Simple, homogénea, bien caracterizada Compleja, heterogénea y menos caracterizada Peso molecular Bajo (< 1 kda) Alto (> 50 kda) Grado de inestabilidad Menor Mayor (depende de las células, cepa o cultivos empleados) Mecanismos de acción Generalmente específico Variable o aún desconocido Administración Usualmente vía oral Variable o aún desconocido Riesgo de inmunogenicidad Menor Mayor *Importancia del PM: determina la capacidad de atravesar membranas biológicas. Ejemplo de fármacos biotecnológicos: anticuerpos (-ab) y anticuerpos monoclonales (-mab) ARN de interferencia (ARNi) y ARN de silenciamiento (ARNs) Los ARN de interferencia (o silenciamiento) son cadenas de nucleótidos que permiten disminuir la expresión de proteínas de un modo selectivo, potente y eficaz. Son la auténticas balas mágicas. Permiten lograr la acción farmacológica deseada en el modo deseado y en el lugar deseado. Además, tienen baja toxicidad asociada. 18