LA RESPUESTA INMUNE. Adriana Cuéllar Ávila MSc Grupo de Inmunobiología y Biología Celular Facultad de Ciencias

Transcripción

1 LA RESPUESTA INMUNE Adriana Cuéllar Ávila MSc Grupo de Inmunobiología y Biología Celular Facultad de Ciencias

2 INMUNIDAD El término inmunidad deriva de la palabra latina immunitas. Conjunto de mecanismos de defensa de los animales frente a agentes externos extraños. Desde el punto de vista histórico INMUNIDAD significa protección frente a las enfermedades infecciosas.

3 Cuales son las funciones del Sistema Inmune?

4 FUNCIONES DEL SISTEMA INMUNE Sistema Inmune Rechazo de lo extraño Tolerar lo extraño no patógeno Inflamación Respuesta Inmune: Primaria Secundaria Tolerar lo propio Tolerancia central Tolerancia periférica Ausencia de inflamación Ags ambientales, Alimento, flora

5 De que depende la inducción o no de respuesta inmune Células integradas en fluidos corporales e interactúan con otras células y con la matriz extracelular Cualquier señal que altere la estabilidad del organismo a nivel sistémico o local Señal de peligro Células sensoras que evoquen respuesta rápida y eficiente (Inmunidad innata) La composición constante del líquido extracelular protege a cada célula Control No control La composición estable de la sangre hace posible que se mantenga la invariabilidad del líquido extracelular Estado inicial Respuesta más específica y eficiente (Inmunidad adaptativa)

6 "Homeostasis" Término griego que alude a la tendencia de los organismos a mantener el equilibrio fisiológico Variaciones respecto al nivel establecido desencadenan una respuesta homeostática que debe restituir el estado de equilibrio (Inflamación) Alteraciones: Células anormales o extrañas Cambios metabólicos inducidos por células propias o extrañas Alteraciones mecánicas Alteraciones físicas Cuales células o moléculas del organismo tienen alguna función en la inducción o regulación de la respuesta inmune? Alfred Gockel

7 En que sitios se lleva a cabo el proceso Inflamatorio local, donde maduran los linfocitos y donde se activa la respuesta inmune sistémica?

8 ÓRGANOS Y TEJIDOS DEL SISTEMA INMUNE Órganos linfoides primarios Microambientes tisulares que soportan el desarrollo y la maduración inicial de los linfocitos y otras células hematopoyéticas. Órganos linfoides secundarios Sitios donde se lleva a cabo el encuentro del antígeno con el linfocito específico para él. Interacciones celulares y moleculares que conllevan a la amplificación y regulación de la respuesta inmune.

9 Médula Ósea Se encuentra dentro de las cavidades de los huesos Médula amarilla Normalmente inactiva Tejido adiposo Médula roja Normalmente activa Hematopoyesis Proceso de producción, diferenciación y desarrollo de las células sanguíneas Mesodermo extraembrionario y saco vitelino (2-8 semanas) GR primitivos Hígado fetal (2 mes): GR y leucocitos Médula ósea (4-5 mes): Hematopoyesis medular

10 Cuales son los componentes de la Respuesta Inmune?

11 Componentes celulares Componentes humorales Sistema de complemento Proteínas de fase aguda Anticuerpos Citocinas Células y moléculas del microambiente tisular

12 Los componentes celulares son de origen hematopoyético: STEM CELL (MO) PROGENITORES MIELOIDES LINFOIDES ERITROIDE (SP) Mo/Mφ GRANULOCITICA MEGACARIOCITICA CELULAS B CELULAS T (TIMO)

13 Células linfoides: Linfocitos B MO Célula B madura BCR Memoria Stem cell Expresión de migm + migd Efectora Expresa 1 isotipo de acp No los secreta Secreta citocinas Procesa y presenta ags No expresa acps, los secreta Dos subpoblaciones de LB: - B1: Producción de IgM - B2: Cambio de isotipo y memoria inmunológica

14 Células linfoides: Linfocitos T Migración en timo y salida de LT maduros a circulación Zona subcapsular Corteza TCR Unión corticomedular Open gates intermitente Médula

15 Subpoblaciones de LT en periferia (fuera del timo) CD3 + CD4 + CD8 - TCRαβ + CD3 + CD4 - CD8 + TCRαβ + CD3 + CD4 + CD8 + TCRγδ + LT AYUDADOR LT CITOTOXICO LT γδ

16 Células que no tienen receptor específico de ag, aunque discriminan propio y no propio:

17 Células del sistema Mo/MØ SP Tejido Expresión de MHC-II Metabolitos oxidativos Respuesta de fase aguda Producción de óxido nítrico Contenido de proteasas Kupffer (Hígado) Peritoneales Alveolares Bazo SNC - Fagocitosis - Secreción de citocinas - Presentación de ags

18 Células Dendríticas Coestimuladoras para LT vírgenes CMH, CD80, CD86, ICAM-1, ICAM-3 - Fagocitosis - Secreción de citocinas - Presentación de ags

19 Granulocitos Basófilos Eosinófilos Neutrófilos Liberación de mediadores que regulan el proceso inflamatorio Fagocitosis No se consideran células presentadoras de ag

20 Los leucocitos circulan a través del organismo:

21 Sistema linfático Amigdalas Timo Ganglios o nódulos linfoides Vasos linfáticos Hígado Bazo Placas de Peyer Apéndice Médula ósea Linfa El exceso de líquido que sale de los capilares sanguíneos al espacio intersticial o intercelular, siendo recogida por los capilares linfáticos. Es filtrada en los nódulos infoides que retienen células y moléculas provenientes de los tejidos A diferencia de la sangre, la linfa no contiene eritrocitos pero si leucocitos: Por qué?

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23 Los tejidos se encuentran en diferentes condiciones de equilibrio, por lo cual la respuesta inmune se encuentra compartimentalizada MALT Piel Bazo GALT BALT Tracto genitourinario El microambiente tisular tiene un efecto importante en la regulación de la respuesta inmune

24 Alteraciones en el equilibrio de la respuesta inmune Inmunodeficiencias primarias Inmunodeficiencias secundarias Hipersensibilidad: Autoinmunidad, Alergias

25 Que caracteriza la inmunidad innata y adaptativa?

26 INMUNIDAD INNATA Capacidad de discriminación entre lo propio y lo no propio, poco específica. No hay recuerdo del reconocimiento previo del antígeno, no se genera memoria inmunológica. Participa en el desarrollo de inflamación no específica del antígeno

27 INMUNIDAD INNATA Barreras físicas: Epitelios y producción de factores anti microbianos, evita entrada de patógenos Superadas barreras físicas: Celulares y humorales Mo/Mφ Fagocitosis CPA Citocinas Fagocitosis CPA Citocinas CD PMN PMNN PMNE PMNB NK Fagocitosis Citocinas Citotoxicidad Citocinas Regulación SI Sistema de complemento Vía clásica Vía alterna Vía de lectinas

28 INMUNIDAD ADAPTATIVA Reconocimiento altamente específico de antígenos extraños y los mecanismos necesarios para su eliminación La capacidad para generar memoria inmunológica El mantenimiento de la tolerancia a los antígenos propios.

29 INMUNIDAD ADAPTATIVA LT Citotoxicidad Citocinas LB NKT Anticuerpos CPA Citocinas Citocinas Citotoxicidad Regulación RI

30 A que se refiere la inmunidad activa y pasiva y como se relaciona con la inmunidad innata y adaptativa?

31 SISTEMA INMUNE INMUNIDAD INNATA INMUNIDAD ADAPTATIVA PASIVA ACTIVA NATURAL ARTIFICIAL NATURAL ARTIFICIAL

32 Algunos aspectos históricos

33 1796 Edward Jenner: Ordeñadoras tenían pústulas de la viruela de las vacas y eran inmunes a la viruela humana. Inóculo Respuesta inmune protectora específica con métodos artificiales Lesión de la mano de Sara Nelmes de la que se obtuvo el material para vacunar a James Phipps en 1796

34 Edward Jenner ( ) Del nombre de la enfermedad inoculada (VACCINIA) deriva el término vacunación La Muerte ocurre en aproximadamente el 30 % de todos los casos de viruela.

35 Rahima Banu Oct Ali Maow Maalin Oct OMS certificó en Diciembre 9 de 1979 la erradicación de viruela en el mundo 1980 la Asamblea de la Salud Mundial, recomendó suspender la vacunación

36 LA ERA MICROBIOLOGICA Robert Koch (Berlin) Postulados experimentales que permiten identificar un microorganismo como agente causal de la enfermedad Observó el fenómeno de hipersensibilidad tardía. Introdujo el concepto de que la inducción de respuesta inmune no solo se relaciona con protección, sino que puede asociarse a las manifestaciones de enfermedad.

37 LA ERA MICROBIOLOGICA Louis Pasteur ( ) Negó la teoria de la generación espontánea Atenuación de microorganismos por cultivo seriado Vacunas: Cólera de las gallinas Rabia

38 LA ERA MICROBIOLOGICA I. Pasteur Emil Von Boehring Elie Metchnikoff Acps específicos para antígenos Fagocitosis microbianos Invertebrados y vertebrados Inmunidad Humoral Inmunidad Celular Sir Almroth Wright: Actividad facilitadora de la fagocitosis por factores humorales

39 LA ERA DE LA SEROLOGIA Desarrollo de antisueros Paul Erlich Teoria de las cadenas laterales En la superficie de ciertas células existen cadenas laterales capaces de unir específicamente toxinas que son asimiladas por las células y posteriormente las cadenas laterales son renovadas. Pero si la exposición a las toxinas es continua, la célula libera algunas de estas cadenas laterales en la sangre, donde mantienen la capacidad de unirse a las toxinas.

40 LA ERA DE LA SEROLOGIA Karl Landsteiner Haptenos Pequeñas moléculas sintéticas Reconocimiento de variaciones orto, meta y presencia de grupos metilo (Antigenicidad). Reacción ag-acp es reversible. Teorias instruccionistas El antígeno es utilizado por las células como molde para construir anticuerpos complementarios por el antígeno (Especificidad). Bordet y Gengou: Sustancias no específicas para el antígeno que se activan en presencia de la reacción ag-acp (Complemento). METODOS SEROLÓGICOS

41 Peter Medawar 1940: INMUNIDAD CELULAR Demostró rechazo de injertos de piel en animales genéticamente diferentes, proceso mediado por linfocitos. Se puede inducir tolerancia a los injertos de piel por exposición de los antígenos del donante en la vida fetal del receptor. La genética definió los patrones de herencia La citología dio sentido a los organelos celulares y mecanismos de diferenciación celular en la vida embrionaria La Bioquímica desarmo las macromoléculas en sus componentes fundamentales. Watson y Crick propusieron el modelo de la molécula de ADN con el que se postuló la teoria unitaria de la vida y la herencia

42 FUNDAMENTACIÓN TEÓRICA Teorias instruccionistas fueron insostenibles y obsoletas Frank Macfarlane Burnet (1957): Teoria de la selección clonal El repertorio inmunológico completo se desarrolla espontáneamente en el hospedero, sin ninguna información suministrada por el ag. Cada célula produce un anticuerpo específico y este producto está presente en su membrana celular en forma de receptor. El antígeno reacciona con su receptor específico en la membrana celular y esta reacción induce una señal para la proliferación y maduración de la célula específica. Algunas de las células se diferencian en células productoras de acps y otras como células de memoria.

43 En células linfoides maduras: SELECCIÓN CLONAL Virgen Específicos antes del encuentro con el ag Amplificar el clon Efectoras Memoria Productoras de acps Respuesta inmune

44 En células linfoides inmaduras: SELECCIÓN CLONAL Virgen Amplificar el clon Efectoras Memoria Muerte de la célula Productoras de acps Las condiciones iniciales de reconocimiento afectan el destino de la respuesta. DELECION CLONAL TOLERANCIA

45 LA ERA DE ORO DE LA INMUNOLOGIA Glick y col: Pollos con remoción de la Bursa de Fabricio no producen anticuerpos (Linfocitos B) Good: Niños sin timo, alta susceptibilidad a infecciones por virus (Timo y Linfocitos T) Miller y Mitchell Linfocito B (Humoral) Regulación de la RI Linfocito T (Celular)

46 LA ERA DE ORO DE LA INMUNOLOGIA Benacerraf y col: RI a ags extraños está condicionada al tipo de MHC. Doherty y Zinkernagel Shevach y Rosenthal Demostraron que el papel de los productos del MHC era presentar antígenos extraños a los linfocitos T Kohler y Milstein: Producción de acps monoclonales Mosmann y Coffman: Existencia de Th1 y TH2 Viruela SIDA

47 Como se definen antígenos e Inmunógenos?

48 EL CONCEPTO DE ANTIGENO: Molécula propia o ajena que tenga la capacidad de combinarse con los receptores del sistema inmune. Un antígeno se une al BCR y acps Un antígeno se une a las moléculas del CMH y puede ser reconocido por el TCR.

49 ANTÍGENO vs IMMUNÓGENO Hapteno Portador

50 RESPUESTA INMUNE Ausencia de agresión CONDICIONES INFLAMATORIAS CONDICIONES NO INFLAMATORIAS Local Proceso fisiológico por el cual un tejido vascularizado responde a la agresión Sistémica Activación de la RI en órganos linfoides secundarios por la persistencia de la agresión

51 Fase de reconocimiento: Discriminación propio-no propio para tolerar o atacar, inmunidad innata. Fase de activación: Activación linfoide, proliferación, diferenciación y expansión clonal inducida por el antígeno para la obtención de células efectoras y de memoria. Fase efectora: Migración de células efectoras a los tejidos donde se encuentra el microorganismo agresor para su eliminación Fase de contracción: Eliminación de la mayoría de la población linfoide expandida para el mantenimiento de la homeostais del organismo y mantenimiento de células de memoria.

52 En el caso de la respuesta a la infección: Bacterias, hongos, parásitos o virus, CPA LB Células plasmáticas Ag Ag CMH Linfocito T Interacciones T-B Opsonización Activación de C Neutralización de antígenos Otras células que median la respuesta inmune

53 Que es la restricción por el CMH?

54 Complejo Mayor de Histocompatibilidad Complejo de múltiples genes que codifican para proteínas que presentan antígenos a los LT Restricción por el CMH Ag CPA Profesionales y No profesionales

55 PRESENTACION ANTIGÉNICA Ag exógeno Ag endógeno MHC-cII LT CD4+ MHC-cI LT CD8+

56 Cuales son las células presentadoras de antígenos?

57 Ag Fases de la respuesta inmune Reconocimiento Efectora Activación Contracción

58 Células T CD4+ efectoras LTA Th17 IL-17 LTCD4+ Células T reguladoras inducidas por ag LTA Tr1 IL-10 TGFβ LTA Th3 TGFβ IL-10 Control negativo Respuesta inmune LTA Th2 IL-4 IL-5 IL-6 LTA Th1 INFγ IL-2 IL-3 Amplificación Respuesta inmune

59 Células T CD8+ efectoras: Citotoxicidad GRANZIMAS PERFORINAS LT CD8+ LTA Th1 INFγ IL-2 IL-3 LTA Th2 IL-4 IL-5 IL-6 Funciones supresoras

60 CELULAS T DE MEMORIA Población estable de células que han reconocido el antígeno y sobreviven por largos periodos de tiempo, si el antígeno fue inicialmente presentado en un contexto inflamatorio Reto antigénico posterior, se produce una rápida respuesta que puede relacionarse con la inducción de inmunidad protectora Algunas evidencias sugieren que las células efectoras son precursoras de las células de memoria

61 Que caracteriza la respuesta inmune primaria y secundaria?

62 Respuesta primaria: Estimulación de células específicas de antígeno, lag-time, expansión y diferenciación que permite cambios en propiedades migratorias para ingresar a tejidos no linfoides y adquisición de funciones efectoras. Eliminación del antígeno: Desaparición de la mayoría de la población celular específica y persistencia de una pequeña proporción de estas células. Respuesta secundaria: Re- exposición al antígeno, menor lag-time para la expansión y re-adquisición de funciones efectoras, expansión de mayor amplitud.

63 Reconocimiento Ag Fases de la respuesta inmune Tejidos periféricos Entrada ag Activación Maduración Órganos linfoides primarios Órganos linfoides secundarios

64 Regulación de la respuesta inmune Regulación Activación LTr Contracción Memoria

65 Estudiar los mecanismos básicos de la inmunidad que permitan entender la respuesta inmune generada frente microorganismos no patógenos (flora normal) y microorganismos potencialmente patógenos. 1. Respuesta inmune humoral 2. Respuesta inmune celular 3. Inflamación: -Mecanismos de eliminación de patógenos y restauración tisular -Contribución a patología en enfermedades infecciosas