HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGENITA

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1 HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGENITA INTRODUCCION Definición La Hiperplasia Suprarrenal Congénita (HSC) es un conjunto de trastornos cuya característica común es un defecto en enzimático en la vía esteroidogénica de la biosíntesis del cortisol. Es la causa de la mayor parte de los casos de seudohermafroditismo femenino y responsable de casi la mitad de los genitales ambiguos (1). La disminución de la producción de cortisol determina un aumento de la secreción de corticotropina (ACTH) por un mecanismo de retroalimentación negativa y la consecuente hiperplasia de la corteza suprarrenal, junto con la hiperproducción de todos los esteroides cuya biosíntesis no está bloqueada. En la Figura 1 se describe esquemáticamente la esteroidogénesis suprarrenal y las enzimas involucradas; los genes que las codifican se detallan en la Tabla1 Figura 1

2 Se pueden describir cinco tipos principales de HSC, todas de transmisión autosómica recesiva; afectan de igual manera a varones y mujeres, pero el diagnóstico en los primeros es más difícil, a menos que presenten genitales ambiguos, crisis de pérdida salina, que se conozca el riesgo de padecer el trastorno por tener un hermano afectado, o que sean detectados por pruebas de pesquisa neonatal. Tabla 2 Las madres de los fetos afectados están en riesgo de virilización durante el embarazo. Las pacientes 46XX con este defecto en la esteroidogénesis en suprarrenales y ovarios tiene genitales ambiguos, los pacientes 46XY tiene masculinización incompleta en los genitales externos. La heterogeneidad de la HSC clínicamente se puede manifestar por distintos grados de ambigüedad sexual y/o trastornos electrolíticos; los síntomas de cada deficiencia dependen

3 de los esteroides no sintetizados y de los secretados en exceso. El diagnóstico de este conjunto de trastornos es posible gracias a la determinación de la concentración plasmática de las hormonas; la determinación de la relación precursor/hormona definitiva permite localizar la fase enzimática alterada. Tabla 1. Enzimas y codificación genética de la esteroidogénesis suprarrenal Actividad Enzimática Colesterol desmolasa (escisión de la cadena lateral) 3βhidroxiesteroide dehidrogenasa 17αhidroxilasa/17-20 liasa 21α-hidroxilasa Enzima P450scc (CYP11A1) 3βHSD (3βHSDII) P450c7 (CYP17) P450c21 (CYP21A2) Localización Celular Gen Localización cromosómica Alteraciones más frecuentes Mitocondria CYP11A1 15q ΔA(exón 3) R193X(exón5) Q258X(exón 7) Retículo HSD3B2 1p13.1 A82T (exón 3) endoplásmico V248N (exón4) Y253 (exón 4) Retículo CYP17 10q24.3 W17X (exón endoplásmico 1) S106P (exón 2) E194 (exón3) Retículo CYP21A2 6p endoplásmico 656 A/S-G (intrón 2) G110Δ8nt (exón 3) Cluster (exón 6) Q218X (exón 8) R356W (exón

4 11β-hidroxilasa Aldosterona sintetasa (corticosterona 18- metilcorticosterona oxidasa liasa) P450c11 (CYP11B1) P450c18 (CYP11B2) 8) A/C-G (intrón 2) I172N (exón 4) 3- P30L (exón 1) 656 A/C-G (intrón 2) V281L (exón 7) Mitocondria CYP11B1 8q21-22 W116X (exón 2) T318M (exón 5) R448H (exón 8) Mitocondria CYP11B2 8q21-22 Formas clínicas Tabla 2. Formas clínicas de la HSC Defecto enzimático Clínica en niños Clínica en niñas Diagnóstico Hiperplasia lipoidea congénita Deficiencia de colesteroldesmolasa Genitales ambiguos o de aspecto completamente femenino Hiperpigmentación Hiperpigmentación Síndrome perdedor de sal Retraso puberal y amenorrea primaria Baja concentración de esteroides suprarrenales y gonadales Escasa respuesta a estimulación con ACTH y HCG Hiperplasia suprarrenal Síndrome perdedor de sal Retraso puberal 3-βhidroxiesteroide Genitales ambiguos Genitales ambiguos concentraciones plasmáticas de

5 dehidrogenasa Síndrome perdedor Síndrome perdedor Pregnenolona, 17-OH-Pregnenolona, de sal de sal DHEA, 16-OH-Pregnenolona, 16-OH- DHEA (todos Δ5 esteroides) basales y posterior a la estimulación con ACTH Elevación de la relación Δ5/Δ4 esteroides. Prueba de estimulación con HCG. 17α-hidroxilasa/ Genitales ambiguos Pubertad retrasada Concentración plasmática baja de 17,20 liasa o de aspecto Amenorrea primaria todos los esteroides 17α-hidroxilados y completamente Hipertensión en respuesta ausente o anormal a la femenino Hipopotasemia estimulación con ACTH o HCG. Hipertensión Hipopotasemia Retraso puberal 21-hidroxilasa Forma clásica Genitales normales Genitales ambiguos Aumento de los valores basales y perdedora de sal Síndrome perdedor Síndrome perdedor después de estimulación con ACTH de de sal en el período de sal en el período 17OHP y andrógenos suprarrenales, neonatal neonatal sobre todo de androstenediona, y el Adrenarquia descenso al administrar glucocorticoides prematura En la forma no clásica no son tan Posible infertilidad elevadas e incluso puede arrojar Forma clásica Genitales normales Genitales ambiguos resultados normales especialmente en virilizante simple Pene alargado Aceleración del las primeras horas de la mañana, pero se Aceleración del crecimiento y edad obtiene una respuesta diagnóstica con crecimiento y edad ósea estimulación con ACTH ósea Posible infertilidad Adrenarquia prematura Posible infertilidad Forma no clásica o Genitales normales Genitales normales de presentación Adrenarquia clitoromegalia tardía prematura Adrenarquia Posible infertilidad prematura Posible infertilidad

6 1. Hiperplasia suprarrenal congénita lipoidea (deficiencia de colesteroldesmolasa) 1.1. Patogenia: Es una forma rara de HSC descrita es menos de 100 pacientes. El déficit de la P450scc (colesterol desmolasa) impide el paso de colesterol a pregnenolona, lo que ocasiona la acumulación de ésteres de colesterol en las glándulas suprarrenales y las gónadas y conlleva a la insuficiencia de todos los tipos de esteroides suprarrenales y gonadales Cuadro clínico: suele manifestarse en el período neonatal con insuficiencia suprarrenal y colapso cardiovascular, aunque se han comunicado casos de aparición tardía. Por estar afectadas las gónadas los varones genéticos tiene fenotipo femenino, aunque puede existir una ligera virilización. Las pacientes 46 XX no presentan una alteración tan grave de la función ovárica ni pubertad precoz, aunque posteriormente la función ovárica puede interrumpirse por la acumulación de colesterol en los ovarios funcionales. Puede ocurrir la muerte en la infancia temprana por insuficiencia suprarrenal Diagnóstico: Baja concentración de los esteroides suprarrenales y gonadales, escasa respuesta a la prueba de estimulación con ACTH y gonadotropina coriónica humana (HCG). Los estudios de imagen revelan crecimiento importante de glándulas suprarrenales. 2. Deficiencia de 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3β-HSD)/Δ4,5-isomerasa Patogenia: el déficit de 3β-HSD afecta la transformación de Pregnenolona en progesterona, de 17-OH-Pregnenolona en 17-OH-Progesterona y de Dehidroepiandrosterona (DHEA) en Δ4-androstendiona requiere la acción de la 3β-HSD/Δ4,5isomerasa, su deficiencia provoca una disminución en la síntesis de colesterol, aldosterona y los esteroides sexuales sintetizados distalmente a la DHEA Cuadro clínico: se conocen dos formas de este trastorno. La forma grave (clásica) y la leve (no clásica). La mayoría de los recién nacidos (RN) con deficiencia grave de 3β-HSD presentan pérdida salina, aunque la concentración de aldosterona puede ser normal.

7 El grado de diferenciación sexual en fetos masculinos puede variar desde una hipospadia hasta un fenotipo femenino casi normal, indicando deficiencia enzimática variable en los testículos. El desarrollo sexual secundario masculino puede ser normal, asociado en ocasiones a ginecomastia. Los fetos femeninos pueden sufrir virilización externa probablemente a un aumento de la secreción de DHEA por la glándula suprarrenal fetal. La función ovárica no ha sido claramente definida en este síndrome. La forma no clásica se diagnostica al final de la infancia, en la pubertad o en el período adulto en niños que habían presentado signos de androgenización (aparición precoz del vello púbico, aceleración del crecimiento, aumento edad ósea, alteraciones menstruales, acné, hirsutismo y esterilidad) 2.3. Diagnóstico: Se basa en las concentraciones plasmáticas de Pregnenolona, 17-OH- Pregnenolona, DHEA, 16-OH-Pregnenolona, 16-OH-DHEA (todos Δ5 esteroides) en condiciones basales y posterior a la estimulación con ACTH y en la elevación de la relación Δ5/Δ4 esteroides. Para evaluar la biosíntesis testicular, se emplea la prueba de estimulación con HCG; también se utiliza la relación Δ5/Δ4 esteroides. 3. Deficiencia de 17α-hidroxilasa/ 17,20 liasa 3.1. Patogenia: la actividad enzimática de 17α-hidroxilasa transforma la Progesterona y la pregnenolona en 17-OH-Progesterona y en 17-OH-Pregnenolona respectivamente, y la de 17,20 liasa a su vez transforma a éstas dos últimas en DHEA y Androstenediona. Estas dos funciones están mediadas por una sola enzima, la P450c17, localizada en el retículo endoplásmico, está codificada por un único gen localizado en el cromosoma 10 y se expresa en las glándulas suprarrenales y en las gónadas Cuadro clínico: la deficiencia de 17α-hidroxilasa ocasiona deficiencia simultánea de glucocorticoides y esteroides sexuales. Por la deficiencia de cortisol esta incrementada la ACTH lo que estimula la hipersecreción de 11-desoxicorticosterona (DOC) provocando alcalosis, hipernatremia, hipopotasemia e hipertensión arterial con renina plasmática baja. Al no sintetizarse andrógenos en el período fetal, hay diferenciación masculina incompleta (pseudohermafroditismo masculino) asociado a hipertensión arterial e hipopotasemia; por lo general estos varones se crían como nenas debido a que presentan fenotipo femenino con vagina ciega y testículos no descendidos o

8 inguinales, aunque en algunos casos los varones genéticos pueden presentar solo un grado de ambigüedad sexual, y se les asigna sexo masculino. En las niñas el déficit de precursores estrogénicos impide el desarrollo de caracteres sexuales secundarios, presentando infantilismo sexual e hipopotasemia. Ambos sexos tiene disminución o ausencia de vello pubiano y axilar; algunos pacientes presentan hipertensión arterial en la lactancia Diagnóstico: Se basa en concentración plasmática baja de todos los esteroides 17αhidroxilados y en respuesta ausente o anormal a la estimulación con ACTH o HCG Genética: estudios genéticos moleculares de los pacientes con deficiencia de 17αhidroxilasa han demostrado que existen aproximadamente 20 mutaciones genéticas diferentes. Se describieron deleciones y duplicaciones de pares de bases. 4. Deficiencia de 21-hidroxilasa 4.1. Patogenia: la deficiencia de 21-hidroxilasa es la causa más frecuente de la HSC (90 % de los casos), e impide el paso de Progesterona y 17OHP a 11 desoxicorticosterona y 11 desoxicortisol, disminuyendo la síntesis de cortisol y aldosterona. Hay aumento de 17OHP, DHEA, y Androstenediona (A), andrógenos que determinan virilización y pubertad precoz. La insuficiente hidroxilación que convierte a la progesterona en DOC acarrea deficiencia de Aldosterona y aparece pérdida salina en casi el 75 % de los niños afectados 4.2. Cuadro clínico: La HSC por deficiencia de 21-hidroxilasa tiene dos formas de presentación: Grave o clásica y leve o no clásica. La forma clásica puede presentarse en dos variantes: con virilización y pérdida de sal (75 a 80% de los casos) o solo con virilización (20 a 25 % de casos). En la variante con virilización y pérdida de sal, la virilización del feto femenino puede variar desde una simple hipertrofia del clítoris, con o sin fusión de los pliegues labioescrotales, hasta la fusión completa de estos pliegues con la aparición de una uretra peneana. Esto se debe a la exposición del feto antes de las 12 semanas de gestación a niveles altos de andrógenos fetales; si la exposición ocurre después de este período, solamente hay clítoromegalia. En los varones afectados, puede haber macrogenitosomía. Los pacientes con deficiencia de 21-hidroxilasa y de 11β-

9 hidroxilasa pueden tener insuficiencia suprarrenomedular por las bajas concentraciones intrasuprarrenomedulares de cortisol y defectos en la formación de la médula suprarrenal. En el período postnatal progresan los signos de exceso androgénico, que se manifiestan con hipertrofia del pene y del clítoris, aceleración de la velocidad de crecimiento, acné y aparición precoz del vello pubiano. La maduración ósea está acelerada con respecto al crecimiento lo que determina la baja talla en pacientes con tratamiento parcial o sin tratamiento Hay déficit de Aldosterona en aproximadamente el 75% de los casos, lo que determina las crisis de pérdida salina que suelen aparecer en las primeras semanas de vida, aunque también pueden presentarse a lo largo de toda la infancia precipitadas por enfermedades intercurrentes. Hay hiponatremia, hipoclorhidria, hiperpotasemia, natriurias altas y aumento del nitrógeno ureico, los niveles de renina están elevados, y los de aldosterona muy bajos con respecto a los de renina.) En la variante con virilización únicamente, las mujeres afectadas tiene un grado de masculinización menos grave con respecto a la variante anterior; en el feto masculino no hay evidencias en genitales externos, aunque pueden presentar falo aumentado de tamaño. La virilización continúa después del nacimiento, esto causa crecimiento rápido y maduración ósea acelerada, así como signos de excesos de andrógenos: acné, seborrea, aumento del crecimiento muscular, vello púbico y axilar de aparición temprana, y crecimiento del falo. Hay trastornos en la pubertad y en la fertilidad; si el tratamiento se instaura cuando la edad ósea es superior a los 10 años, puede producirse una pubertad precoz verdadera. En la forma no clásica, los síntomas de exceso de andrógenos aparecen al final de la infancia, durante o después de la pubertad, o en la edad adulta, y pueden ser permanentes o episódicos. Las manifestaciones clínicas más frecuentes consisten en la aparición precoz del vello pubiano, aceleración del crecimiento y maduración ósea prematura, acné, hirsutismo, alteraciones menstruales y esterilidad. La variante no clásica es uno de los trastornos genéticos autonómicos recesivos más frecuentes en el ser humano, con una prevalencia entre 1:27 en judíos asquenazíes y 1:53 en hispanos, 1:333 % en italianos y 1:1000 en otras poblaciones de raza blanca. La prevalencia de

10 la heterocigocidad para un alelo no clásico puede ser 1:60. Los pacientes afectados de la forma no clásica pueden ser homocigotos para una mutación leve (p.ej. V281L) o heterocigotos compuestos con otro alelo que contenga una mutación grave (27 a 76 % de los casos. Las mujeres afectadas presentan genitales femeninos normales al nacimiento y no tienen anormalidades electrolíticas; recién en la niñez tardía o en la adolescencia se presentan los trastornos característicos: desarrollo prematuro del vello púbico y axilar, agrandamiento ligero del clítoris, irregularidades de ciclos, acné, hirsutismo, síndrome de ovario poliquístico y edad ósea avanzada. Los varones afectados tienen genitales externos normales al nacer, crecimiento rápido y maduración avanzada del esqueleto. Durante la infancia aparece precozmente el vello púbico o axilar, precocidad sexual con testículos pequeños y aumento del desarrollo muscular; si bien son altos cuando niños, la estatura final es baja debido al avance de la maduración ósea y al cierre de las epífisis. Algunos de los pacientes afectados pueden ser asintomáticos, pero presentan las mismas anomalías bioquímicas que los levemente afectados Diagnóstico: el diagnóstico de la deficiencia de 21-hidroxilasa se basa en el aumento de los valores basales y después de estimulación con ACTH de 17OHP y andrógenos suprarrenales, sobre todo de androstenediona, y el descenso al administrar glucocorticoides. Las concentraciones basales de 17OHP varían entre y ng/dl de suero, y posterior a estimulación con ACTH entre y más de ng/dl en la forma clásica. En la forma no clásica no son tan elevadas e incluso puede arrojar resultados normales especialmente en las primeras horas de la mañana, pero se obtiene una respuesta diagnóstica con estimulación con ACTH, alcanzando de a ng/dl Genética: La 21-hidroxilación está mediada por la enzima P450c21, localizada en el retículo endoplásmico. El gen de P450c21 esta localizado en el cromosoma 6. existe una asociación no aleatoria de determinados alelos de diferentes locus genéticos entre HLA y la deficiencia de 21-hidroxilasa, lo que permite predecir el genotipo de la HSC a partir del genotipo de HLA : se podría predecir que un familiar con HLA idéntico al del miembro afectado padece la enfermedad, así como que un familiar que comparte un haplotipo de HLA con el miembro afectado

11 es un portador de la enfermedad, pasando a ser un portador heterocigoto de la misma, y que un familiar que no comparte el haplotipo HLA con el miembro afectado es un homocigoto normal. Diversos estudios hormonales confirmaron la predicción del genotipo de la HSC a partir del genotipo de HLA; los familiares de pacientes con HSC por déficit de 21-hidroxilasa considerados homocigotos a partir de la tipificación del HLA presentaban concentración superior de 17- OHProgesterona en respuesta a la estimulación con ACTH (hasta aproximadamente ng/dl) que la población normal y que otros familiares considerados homocigotos según la tipificación de su HLA (hasta 200 ng/dl). La genética molecular ha demostrado que existen dos genes P450c21 humanos, CYP21P (CYP21A) y CYP21 (CYP21A2). Ambos genes son sumamente homólogos, pero solo el CYP21 es activo, mientras que el CYP21P presenta mutaciones deletéreas incompatibles con la expresión génica normal. Ambos genes están situados en tándem con dos genes de gran homología que codifican para el componente 4 del complemento (C4A, C4B) En los pacientes con deficiencia de 21-hidroxilasa se han observado translocaciones y deleciones génicas y mutaciones puntuales. La mayor parte de las mutaciones responsables de la deficiencia de 21-hidroxilasa son recombinaciones (hasta 75 %) entre el gen CPY21A inactivo y el gen CPY21A2 activo que ocasionan microtranslocaciones. También hay translocaciones y deleciones génicas extensas. La mayoría de los pacientes son heterocigotos compuestos, presentando una mutación diferente cada alelo; la gravedad de la enfermedad viene determinada por el alelo menos afectado. La forma con pérdida salina se observa con deleciones y translocaciones génicas o ambas; aunque también pueden observarse mutaciones puntuales. La forma no clásica aparece en pacientes que presentan una deficiencia CPY21A2 grave (hallado en la forma clásica de la enfermedad) y otra leve de CPY21A2, o una combinación de dos defectos genéticos leves. Se han detectado mutaciones puntuales, translocaciones y duplicaciones génicas. Algunos estudios han determinado los efectos funcionales de las mutaciones del CYP21. La sustitución simple de un aminoácido en los pacientes con deficiencia de

12 21-hidroxilasa origina una enzima con actividad entre 20 y 50 % de la normal; las mutaciones de los pacientes con forma virilizante simple dan lugar a una enzima con solo de 1 a 2 % de la actividad normal, y las mutaciones observadas en la deficiencia de 21-hidroxilasa con pérdida salina originan una enzima sin actividad detectable. 5. Deficiencia de 11β-hidroxilasa 5.1. Patogenia: Entre 5 % y 8 % de los casos de HSC corresponde a deficiencia de 11β-hidroxilasa. Esto ocasiona una anomalía en la transformación de 11- desoxicortisol en cortisol y de DOC en corticosterona. Existe virilización secundaria por exceso de andrógenos suprarrenales; dando virilización en el feto femenino y postnatal en ambos sexos. Puede observarse hipertensión arterial, secundaria la hipersecreción de DOC, retención hidrosalina y aumento del volumen intravascular. También puede haber hipopotasemia. La administración de glucocorticoides disminuye la hiperproducción de esteroides suprarrenales (11- desoxicortisol, DOC, y andrógenos), lo que frena la virilización y corrige la hipertensión arterial. Se ha descrito una forma no clásica en esta deficiencia, de manera similar a la que se presentan en los déficit de 3β-HSD y 21-OH, que aparece al final de la infancia, en la pubertad y en el período adulto con signos de androgenización: aparición precoz del vello pubiano y axilar. Estatura elevada, maduración ósea acelerada, acné, hirsutismo, amenorrea y esterilidad Diagnóstico: se basa en el aumento de las concentraciones basales y postestimulación con ACTH de 11-desoxicortisol, DOC y andrógenos (sobre todo androstenediona), y su disminución tras la administración de glucocorticoides. El diagnóstico se confirma con la determinación de metabolitos urinarios: tetrahidro- 11-desoxicortisol, tetrahidro-11-desoxicorticosterona, y 17 cetosteroides. En los pacientes con la deficiencia clásica de 11β-hidroxilasa se ha observado que el 11- desoxicortisol está elevado de 10 a 40 veces (1400 a 4300 ng/dl) y DOC de 10 a 50 veces (180 a 2000 ng/dl) Existe una gran variabilidad bioquímica y clínica en este trastorno, con disociación de hipertensión arterial, hipopotasemia y virilización, y entre las concentraciones

13 plasmáticas de DOC y 11β-hidroxilasa. Las alteraciones hormonales en la forma no clásica es similar al de la forma clásica, pero menos marcado Genética: en el Cromosoma 8q21-q22 se localizan los genes CYP11B1 y CYP11b2, que codifican dos isoenzimas P450c11β y P450c18. La P450c11β controla la hidroxilación que da lugar a la síntesis del cortisol, y la P450c18 controla la 11β-hidroxilasa, la 18-hidroxilasa y la 18-oxidasa que intervienen en la síntesis de aldosterona. La principal mutación encontrada en familias de afectados se encuentra a nivel del codón 448 que lleva a una sustitución de arginina por histidina. Prevalencia de la HSC La HSC es un trastorno relativamente frecuente, con una incidencia anual de 1: nacidos vivos para la variante clásica, calculada a partir de la pesquisa neonatal realizada en 13 países en los cuales se incluyeron 7,5 millones de RN. Se estima que la incidencia de la heterocigocidad es de 1/60, es decir, portadores sanos del trastorno. Hay variación según las regiones geográficas y los grupos étnicos; la forma clásica es altamente frecuente en la población Yupic Eskimo de Alaska (1:280) y en la isla de la Reunión (Océano Índico) (1:2100). Otras poblaciones con alta incidencia son Brasil, región sur (1:7500) y Filipinas (1:7000). En Estados Unidos, la incidencia en la población blanca (1:15.500) es mayor que en la población afroamericana (1:42000). Considerando las distintas formas clínicas, la variante clásica de déficit de 21-hidroxilasa presenta una incidencia de 1:16000 nacidos vivos (NV), siendo el 75 % de las mismas la perdedora de sal, y el 25 % restante virilizante simple. La variante no clásica o de presentación tardía tiene una incidencia de 1:500 NV, siendo más frecuente en judíos del Este europeo; este dato puede estar subvalorado por la ocurrencia de formas crípticas que permanecen asintomáticos toda la vida. Diagnóstico de la HSC El diagnóstico de la HSC varía según cual es el trastorno enzimático que presenta el paciente, ya que es el que determinará la clínica y el perfil bioquímico. En las formas

14 clásicas, los defectos enzimáticos son graves y producen deficiencias de cortisol que se diagnostican al nacimiento. a) Diagnóstico clínico: por la presentación clínica de la patología se pueden distinguir los siguientes cuadros, en relación con el grado de insuficiencia enzimática Forma clásica perdedora de sal: es la forma más severa de presentación y la más frecuente en las formas clásicas (presente en el 75 % de los afectados). Se manifiesta en el período neonatal como pérdida salina debido al hiperaldosteronismo, se acompaña de pseudohermafroditismo masculino en las niñas. Las formas graves se presentan en la primera semana de vida con anorexia, vómitos, deshidratación y pérdida de peso. El perfil bioquímico revela hiponatremia, hiperkalemia y aumento del nitrógeno no proteico. En ausencia de tratamiento puede sobrevenir la muerte del RN. En las formas más leves, no hay hiponatremia, la aldosterona puede estar normal o elevada y la renina aumentada. Forma clásica virilizante simple: de gravedad moderada. Se presenta en las niñas con pseudohermafroditismo masculino, con genitales externos ambiguos y genitales internos normales; es la causa más frecuente de genitales ambiguos en niñas. En el varón el aspecto genital externo es normal al momento del nacimiento, pero pueden aparecer signos de precocidad sexual en los primeros meses o años de vida. En ambos sexos hay maduración somática acelerada, con fusión epifisaria precoz y talla baja en la adultez en ausencia de tratamiento. El defecto enzimático es parcial, por lo que la concentración de cortisol es variable en este grupo. Formas no clásicas o de aparición tardía: constituye la presentación más leve de la enfermedad, incluso pueden haber pacientes completamente asintomáticos. No hay presencia de genitales ambiguos pero en ambos sexos se produce un desarrollo precoz del vello pubiano y axilar. Generalmente no hay manifestaciones de defecto de cortisol y exceso de ACTH, y el diagnóstico clínico suele ser tardío y basado en aparición de síntomas relacionados con hiperandrogenismo suprarrenal: pubarquia precoz, oligomenorrea, hirsutismo en adolescencia, acné. El diagnóstico bioquímico se establece por concentraciones basales matinales de 17OHP, y por una prueba de estimulación con ACTH. En mujeres, para excluir elevación de 17OHP por ovulación, se debe medir simultáneamente la progesterona; como la HSC no clásica puede confundirse con el Síndrome de Ovario Poliquístico (SOP) en la mujer adulta por presentar la misma

15 sintomatología (alteraciones menstruales, hirsutismo y acné), se sugiere realizar diagnóstico etiológico para asesoramiento genético y eventual tratamiento prenatal de un posible feto afectado. b) Diagnóstico bioquímico: El diagnóstico en el RN puede hacerse por el cuadro clínico o por pruebas de laboratorio basadas en la determinación de la concentración de 17OHP en sangre, que se halla elevada en la mayor parte de los afectados. Es necesario tener en cuenta que hay niveles elevados de 17OHP en las primeras 48 hs de vida de RNT sanos que descienden bruscamente hacia el tercer DDV; en los RNPT sanos los niveles elevados persisten durante más tiempo. La medición de 17OHP en sangre es la base de la Pesquisa Neonatal (PNN) de HSC. c) Pesquisa neonatal: La PNN de la HSC debido al déficit de 21-hidroxilasa (causa del 90 % de los casos de HSC) se conoce desde el año 1977; sin embargo actualmente en pocos países se realiza la búsqueda masiva en forma de programas, principalmente porque es discutible la relación costo/beneficio, la oportunidad del diagnóstico y período libre de las manifestaciones de la enfermedad. Relación costo/beneficio: numerosos estudios realizados indican que esta relación es alta, más allá de los gastos propios de toda la estructura del programa, por la alta tasa de falsos positivos que aumentan los costos por segundas pruebas y por la necesidad de un seguimiento o de la búsqueda de mutaciones (de 21-hidroxilasa) en estos casos para definir un diagnóstico. Oportunidad del diagnóstico: si las muestras no son analizadas en un tiempo adecuado puede sobrevenir una crisis adrenal antes de la obtención del resultado. Período libre de manifestaciones: En cuanto a las niñas RN afectadas por la variante clásica de la enfermedad (forma virilizante), no se cumple con el objetivo de período libre de manifestaciones clínicas. Sin embargo, existen numerosos estudios masivos en los que se demuestra la conveniencia de incluir el diagnóstico de HSC en programas de PNN, que pueden resumirse en las siguientes premisas: a. La sensibilidad diagnóstica (SD) de la PNN es mayor que la SD clínica b. El diagnóstico en la PNN es más precoz que el diagnóstico clínico

16 c. La SD en la PNN es aún mayor a la SD clínica en los RN varones, que se ven beneficiados por la PNN. A la vez se plantean interrogantes a. Cuál es la estrategia más adecuada para la pesquisa: una o más muestras? b. Cual o cuales son los puntos de corte a emplearse? c. Cuáles son las formas que se desean diagnosticar? El exceso de tratamiento en las formas no clásicas puede tener un efecto potencialmente adverso. Numerosos estudios se llevaron a cabo para determinar la pertinencia de la inclusión de la HSC en la PNN Van der Kamp et al compararon los casos diagnosticados en dos regiones de Holanda, una sometida a PNN y otra donde el diagnóstico se hizo por hallazgos clínicos; la incidencia en ambos grupos fue la misma, pero el diagnóstico fue precoz en el grupo sometido a PNN y anterior a la presentación de crisis de pérdida salina. Balsamo et al comparó los casos diagnosticados por PNN en una región de Italia (en dos períodos y por dos técnicas) y por clínica y encuestas, encontrando las siguientes incidencias 1:18105 y 1:25462 respectivamente; cuando se combinaron ambos métodos, la incidencia fue 1:15518, lo que indica la importancia de combinar ambas metodologías. Brosnan et al compararon dos regiones distintas en EEUU; la PNN se aplicó solo en una de ellas con dos pruebas consecutivas, separadas por un período entre 7 y 14 días. La PNN demostró: ser más efectiva para identificar a RN varones con pérdida salina; efectiva con una sola prueba en el 43 % para las formas perdedoras de sal; efectiva para el diagnóstico de las formas no clásicas solo mediante las dos pruebas consecutivas. La incidencia (1:15974) fue similar en ambas metodologías. Otros estudios compararon la población de la misma región en dos momentos distintos, como el realizado por Thilen et al en Suecia, quienes confrontaron los casos de HSC diagnosticados antes y después de la PNN. A favor de la misma mencionan: diagnóstico precoz (un solo caso presentó crisis adrenal a los 8 DDV), el 25 % de las niñas y 73 % de los varones fueron diagnosticados solo por pesquisa, las concentraciones medias de sodio fueron mayores en el período de PNN, se acortaron los tiempos de asignación y corrección de sexo, disminución del número de casos diagnosticados tardíamente, bajo porcentaje de falsos positivos (debidos principalmente a prematurez)

17 Sack et al compararon los resultados de tres grupos en Israel, en uno de ellos se diagnosticó la HSC por clínica y en los otros por PNN en todo el país (primer período) y en la región norte (segundo período). Las incidencias encontradas fueron de 1:28462 para el diagnóstico clínico y 1:14240 para PNN; considerando la raza, la incidencia fue mayor entre la población árabe y la relación de varones a mujeres de 1:2.6 entre los pacientes diagnosticados por clínica sugiere que la aplicación de la PNN es favorable, particularmente en los grupos étnicos susceptibles y para el diagnóstico en el sexo masculino. Cartigny-Maciejewski et al evaluaron la eficacia de la PNN en un solo grupo en una región de Francia; de los casos de HSC diagnosticados un tercio se diagnosticó por clínica antes del resultado de la prueba, en otro tercio existía sospecha clínica del trastorno, y el tercio restante se diagnosticó por PNN. Reportan además un VPP bajo, a pesar de los cual aconsejan la inclusión de la HSC en la PNN. Therrell et al hicieron lo propio en Texas, evaluando un programa en el que se tomaron dos muestras consecutivas; los casos de forma clásica perdedora de sal (23 %) se detectaron con la primer prueba, las formas virilizante simple y no clásica se detectaron con la segunda prueba; el 5 % de los diagnósticos se hizo por historia familiar, 26 % por signos clínicos, 33 % por una prueba y 36 % por la segunda prueba. Más de 7.5 millones de RN en todo el mundo han sido pesquisados para la HSC por deficiencia de 21-hidroxilasa midiendo la concentración de 17OHP. Como resultado, esta prueba ha demostrado ser altamente confiable y ha beneficiado a numerosos RN afectados con la forma clásica de deficiencia de 21-hidroxilasa al contribuir al diagnóstico temprano del trastorno. Sin embargo, la prueba es menos fidedigna entre los RN de bajo peso (BP) y prematuros (PT), razón por la cual es necesario establecer valores de referencia en base al peso al nacer y a la edad gestacional del RN para minimizar los falsos positivos (FP) y mejorar la eficacia de los programas de PNN, sin abandonar, por ello, el seguimiento y la observación clínica del RN. Factores que influyen en la elección del punto de corte. Además de las variables mencionadas (EG y PN), el momento de la toma de muestra influye en la concentración de la 17OHP (días de vida: DDV). Los RN presentan un alza fisiológica de la 17OHP durante las primeras 48 hs de vida en respuesta al estrés propio del

18 parto, por lo que las muestras tomadas antes de los 2 DDV arrojan resultados elevados de 17OHP. Numerosos estudios describen la variación de la concentración de 17OHP con los factores mencionados. Gruñeiro-Papendieck et al estudiaron la influencia de la EG y PN para ajustar la PNN a los RNPT y BP; para ello compararon los niveles de 17OHP en dos grupos, RNT y RNPT a quienes se les tomaron dos muestras en la primera y segunda semana de vida. Se definieron los PC como el P99, ajustados por EG y PN, obteniéndose como resultado una disminución de FP y por lo tanto la disminución de tasa de recitación (TR), especialmente en RNPT, de 25 % a 1.2% cuando el PC se ajusta por EG y a 1.4 % cuando se ajusta por PN. Norsdenström et al analizaron la influencia de diversas variables en RNPT, tales como tratamiento con corticoides en período prenatal, tipo de alumbramiento y estrés prenatal. Los corticoides influyen de manera desigual según sea la EG al momento del nacimiento; si EG>30 semanas los niveles de 17OHP son menores; si el nacimiento se produce antes de las 30 semanas, la administración de corticoides se traduce en un aumento de la 17OHP. Se evaluó además la utilidad de realizar una extracción con éter en un grupo de pacientes con niveles de 17OHP 150nmol/l, pero no mejoró la sensibilidad ni la especificidad de la pesquisa, por lo que se consideró innecesario este paso, ya que además dilataba los tiempos innecesariamente. King et al evaluaron la influencia del tratamiento con corticoides en el período prenatal en RN con PN<2500 en comparación con un grupo similar sin tratamiento. Los datos crudos mostraron mayores niveles de 17OHP en el grupo con tratamiento, pero esta diferencia se corrigió cuando se ajustaron los resultados por PN Allen et al compararon dos estrategias de ajuste de niveles de 17OHP según el peso. En una de ellas el PN se dividió en dos categorías, que arrojó un VPP del 2 %. Posteriormente se reajustaron los PC según cuatro categorías de PN, lo que se tradujo en una disminución de FP y aumento de VPP a 20 %., resultando particularmente útil en los RN BP. El aumento en la Especificidad (E) no significó disminución de Sensibilidad (S). Al Saedi et al compararon el desempeño de dos métodos, RIA y DELFIA en RNPT sanos, EG<31 semanas; se comprobó que DELFIA arrojaba niveles más elevados, por lo cual desaconsejan su uso en este grupo

19 Olgemöller et al ajustaron los PC por PN y DDV estableciendo un sistema multiestratificado que redujo la TR de 1.12 % a 0.73 %, aumento la E de 98.9% a 99.3% y el VPP de 0.84% a 1.29 %. Van der Kamp demostraron que los PC establecidos en base a la EG son mejores predictores que los obtenidos en base al PN, ya que brindan mejor S y E, aunque destacan el hecho de que la EG es una dato menos confiable y disponible. Se reportaron además casos de elevación transitoria de los niveles de 17OHP, que normalizan alrededor de los seis meses de vida, que transcurren con niveles normales de ACTH, renina y de electrolitos séricos y urinarios, y con elevación de andrógenos; estos pacientes deben ser monitoreados para la detección temprana de sintomatología de hiperandrogenismo. Recién nacidos prematuros y/o de bajo peso. La pesquisa neonatal para la hiperplasia suprarrenal congénita (CAH) entre RN PT es compleja por el hecho de que los RN PT tienen niveles más altos de 17-OHP que los RN a término, por una inmadurez hepática que implica una degradación disminuida de la 17OHP y por producción aumentada debido al estrés al cual está sometido el RN, dando por resultado una tasa de falsos positivos más alta. Como se ha visto anteriormente, en el RNPT se encuentran presentes todos los factores que afectan la concentración de 17-OHP disminuyendo su calidad como indicados de HSC: EG, PN, DDV, uso de corticoides pre y postnatal; por lo tanto es necesario evaluar el peso relativo de cada una de estas variables en el PC elegido. En nuestro Programa se toman muestras seriadas en RNPT y RN BP; la primera al momento habitual de toma de muestra, y posteriormente cada 15 días hasta que se alcance el peso adecuado y se complete la EG a 37 semanas.

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