Quimioterapia antineoplásica en hematología

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1 Quimioterapia antineoplásica en hematología a c p í t u 44 l o Guido Osorio, Gisela Alarcón, Alejandro Majlis Tratamiento de las enfermedades oncohematológicas con quimioterapia Se cumplen más de seis décadas desde la primera publicación del uso de esta modalidad terapéutica en cáncer (1). Se trata de un tratamiento general, sistémico, en el que se utilizan productos farmacológicos citotóxicos inespecíficos y eficaces, biológica y clínicamente, con el objetivo de destruir hasta la última célula maligna. Antes de analizar esta modalidad terapéutica, a objeto de comprender las bases teóricas que rigen el tratamiento quimioterápico del cáncer, resulta fundamental el conocimiento de la biología del cáncer y la carcinogénesis. Biología del cáncer, carcinogénesis (2-7) El término neoplasia significa literalmente nuevo crecimiento. Las neoplasias son trastornos del crecimiento caracterizados por una proliferación celular anormal, excesiva, sin detención y sin sentido biológico alguno. Las neoplasias malignas se denominan cáncer, palabra que proviene de los antiguos griegos y significa cangrejo (kankros). El cáncer se puede definir como un trastorno celular caracterizado por el acúmulo progresivo de una masa de células, como resultado de una producción celular excesiva que no es compensada por una pérdida celular adecuada; estas células invaden y dañan progresivamente los tejidos del organismo. Aunque las células cancerígenas anormales mueren más rápido que las normales, la tasa de muerte celular no es suficiente para compensar la formación de nuevas células. Este desequilibrio es el resultado tanto de defectos genéticos en las células cancerígenas como de la incapacidad el organismo para detectar y destruir estas células. También estas células se caracterizan por haber perdido total o parcialmente su sensibilidad a los factores normales de control. Al parecer la mayoría de los cánceres se originan a partir de una única célula anormal como resultado de una expansión clonal o a partir de múltiples clones malignos, bien por defecto de campo, en el que las múltiples células de un tejido están expuestas a un carcinógeno común, o bien secundario a defectos genéticos hereditarios. Todas las células tienen genes encargados de la regulación del crecimiento y cada vez que una célula al interaccionar con un agente sufra daño en su armonía genética, estos genes y sus productos proteicos inducirán una reparación inmediata del daño y si no pueden influir en la reparación enviarán a la célula a la destrucción para evitar la expansión clonal del daño genético. Los oncogenes son secuencias de ADN que codifican proteínas claves implicadas en la tumorogénesis que se expresan en exceso en las células cancerígenas. Los oncogenes pueden codificar factores de crecimiento y factores mitogénicos y por tanto las células cancerosas pueden estimular su propia proliferación. Los procesos proliferativos generalmente tienen su contraparte en el desarrollo de procesos antiproliferativos, lo que da lugar a un equilibrio que controla la proliferación. Algunos productos de la oncogénesis pueden inhibir la proliferación. Éstos son los llamados genes supresores de tumores antioncogenes, entre los más estudiados están el p53 y el Rb. El gen p53 está implicado en el control del ciclo celular y ante cualquier alteración genética paraliza el ciclo celular hasta su restauración o eliminación celular. El Rb ante los daños genéticos paraliza el ciclo celular en G1. Estos genes supresores impiden que se clonen los errores genéticos inducidos por la interacción con agentes externos. Cuando estos genes y sus productos sufren daños por mutación o inhibitorios, la célula pierde su protección y se pueden desarrollar tumores malignos. Otra familia de genes relacionados en el control del ciclo celular la constituyen los protooncogenes que controlan la proliferación y diferenciación celular; cuando ocurren mutaciones u otras alteraciones a este nivel, el protooncogén pasa a oncogén y éstos desencadenan señales mitogénicas que escapan a los controles de regulación normales de la célula y se induce la formación de tumores malignos. Los productos de los protooncogenes tienen diferentes funciones dentro de 625

2 la célula, pueden ser factores de crecimiento, como el factor de crecimiento epidérmico (ECF) y el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), pueden funcionar como receptores de membrana (EGF-R, PDGF-R). Además, existen receptores intracelulares que responden a las hormonas esteroides; la célula interpreta la señal (transducción) y envía segundos mensajeros que pueden alterar la transcripción ya sea permitiendo que se expresen nuevos genes o modificando la expresión de los activados. Los protooncogenes pueden ser activados a oncogenes por mutaciones, por inserciones de genomas virales, translocaciones y amplificaciones. Las mutaciones de los oncogenes o una sobreexpresión de ellos, pueden inclinar la balanza entre la estimulación y la supresión de la proliferación. En la tumorogénesis, el balance está inclinado a favor de la proliferación. Señales de transducción. La división celular normal o anormal dependerá de una serie de eventos extracelulares e intracelulares; dentro de estos eventos mitogénicos y de diferenciación celular, el EGF y el PDGF como proteínas inductoras de estos efectos y su sitio receptor como modulador y ejecutor de los mismos, juegan un papel esencial. La unión del EGF a su sitio receptor provoca la activación del receptor con su consecuente internalización intracelular y por vía de la tirosina cinasa envía las señales de transducción al núcleo y de esta forma estimula el crecimiento celular. Muchos tumores malignos sobreexpresan y amplifican los sitios receptores de membrana para el factor de crecimiento epidérmico, este hecho le transfiere un índice de crecimiento, invasión y metástasis que los convierte en muy agresivos. Matriz extracelular. La transformación maligna celular se caracteriza por la capacidad de la célula transformada de migrar fuera del contexto tisular que le da origen, infiltrar otros órganos y continuar su crecimiento. Los estudios actuales han demostrado que la matriz extracelular establece un equilibrio dinámico entre la síntesis y la degradación de sus componentes que garantiza la homeostasis y sobrevida del tejido del cual forma parte. Se han descrito un conjunto de enzimas zinc dependiente conocidas como matriz metaloproteasa capaces de degradar los diferentes componentes de la matriz extracelular (colágeno, laminina, fibronectina y proteoglicanos). Algunos tumores sobreexpresan estas enzimas metaloproteasas en relación directa con su capacidad de invasión y metástasis. Apoptosis y proliferación celular. Una de las propiedades de las células neoplásicas es la característica de insensibilidad a las señales que controlan el crecimiento y finalmente escape de la apoptosis. La tasa de proliferación celular de un tumor se determina por la diferencia entre la tasa de división celular y la tasa de pérdida celular. De este modo, los tumores que presentan tasas de división celular inferiores a las células normales pueden crecer y progresar debido a una vida media prolongada de las células tumorales. La citotoxicidad de los agentes quimioterapéuticos es frecuentemente promovida a través de un proceso denominado apoptosis o muerte celular programada que responde a ciertos estímulos. Este proceso se encuentra regulado por un balance de mediadores proapoptóticos y antiapoptóticos. La apoptosis está regulada genéticamente y puede estar alterada en las células malignas. La proliferación está controlada también por un complejo distinto de genes supresores tumorales que actúan en el ciclo celular. La pérdida de la integralidad de la replicación genómica del ADN es crítica para el desarrollo del cáncer. Entre las causas de sobreproducción de células cancerígenas está el fallo de las células anormales de entrar en apoptosis; estas células pueden propagarse sólo cuando la capacidad normal de reconocer y reparar mutaciones del genoma está perdida. Durante el proceso apoptótico ocurren eventos morfológicos como la fragmentación y condensación nuclear, la separación de los organelos citoplasmáticos y bioquímicamente ocurre la fragmentación del ADN. Este proceso entonces, elimina las células con ADN anormal resultado de daño irreparable del ADN o bien de una transcripción inexacta, incompleta o redundante. Las células cancerígenas producen sustancias que promueven la apotosis inapropiada en tejidos normales. La apoptosis puede ser el mecanismo principal por el cual la quimioterapia (Qt) citotóxica reduce la población celular tumoral. Mediante la apoptosis los sistemas tisulares normales mantienen su equilibrio homeostático, y el control de la misma está a cargo de genes supresores como el p53 y el Rb. El p53 es el producto de un gen que inhibe el ciclo celular con muchas y complejas actividades. Puede detectar lesiones en el ADN, como nucleótidos que no coinciden y roturas de las hebras de ADN, incluyendo aquéllas causadas por Qt. Se ha observado que muchos cánceres humanos tienen genes supresores p53 mutantes. El oncogén supresor tumoral p53 puede tener un papel crucial en la respuesta celular al daño o mutación del ADN. Generalmente, p53 secuestra células antes de la replicación del ADN para permitir que tenga lugar la reparación y también inicia y estimula la apoptosis. La pérdida de la función normal de p53 permite la replicación del ADN defectuoso y la sobrevida de las células anormales. La inestabilidad genética es debida a defectos en la detección y reparación del ADN que produce heterogeneidad de las células cancerígenas. Por otra parte, el oncogén BCL-2 (B Cell Chronic Lymphocitic Lymphoma), también inhibe la apoptosis, reduce la muerte de células normales y aumenta la población celular. El rol de este gen fue descrito inicialmente en linfomas no Hodgkin de células B, foliculares y difusos, en los que se encuentra relacionado a la translocación cromosómica balanceada t (14;18) (q32;21). El gen BCL-2 codifica una proteína de 25 kilodalton compuesta por 239 aminoácidos que se localiza en la membrana mito- 626 H E M AT O L O G Í A. D i a g n ó s t i c o y t e r a p é u t i c a

3 condrial externa, en la membrana nuclear, en la membrana celular, en el retículo endoplásmico y en los cromosomas. Esta proteína se expresa principalmente en células hematopoyéticas, linfoides, epiteliales y neuronas. Los factores de crecimiento extracelular también estimulan la proliferación celular del cáncer. Generalmente son agentes químicos, proteínas presentes en el suero, que son activas a concentraciones muy reducidas. Estos factores actúan mediante su unión irreversible de alta afinidad a moléculas específicas denominadas receptores que se encuentran en la membrana celular. La función de los receptores de los factores de crecimiento es la de sensibilizar a las células de la llegada de éstos y de enviar una señal al interior de la célula, conocidos genéricamente como de transmisión o transducción que finalmente debe alcanzar el núcleo, donde se encuentra la maquinaria responsable del control del ciclo celular y el ADN que debe replicarse. Cada una de las vías que comanda la respuesta proliferativa normal celular está alterada en la mayoría de los cánceres. Las alteraciones genéticas son: Mutaciones que permiten saltarse los estímulos mitogénicos externos o internos necesarios para la división celular y que inactiven factores que limitan la proliferación celular. Mutaciones que activen mitógenos como ras y/o que afecten alguna de las señales intermedias de moléculas de transducción que llevan información mitogénica. Mutaciones que actúan sobre la etapa G1 del ciclo celular, relacionado con el punto regulador del gen retinoblastoma (Rb): delecciones de gen Rb. Mutaciones que producen la desregulación de ciclinas dependientes de cinasas encargadas de la fosforilación de la proteína retinoblastoma prb (gen supresor tumoral); expresión descontrolada del gen c-myc. La sobreexpresión de cualquiera de estos homólogos celulares de los oncogenes o una mutación que produce activación constitutiva pueden contribuir a un crecimiento aumentado, entre ellos el EGF; P13, fosfoinisitol-3-cinasa; GAP, proteína activadora de GTPasa; GRB2, proteína B2 relacionada con G (proteína); MAPK, proteína-cinasa mitógeno-activada; MAKK, proteína-cinasa-quinasa mitógeno-activada; PDGF, factor de crecimiento derivado de plaquetas; PLC, fosfolipasa C; PTP, fosfotirosin fosfatasa; ras, raf, transductores celulares de señal; c-fos; C-jun, c-myc, inductores de la síntesis de ADN. Los receptores del factor de crecimiento funcional pueden expresarse constitutivamente en la superficie de las células cancerosas, pero pueden requerirse otros factores de crecimiento para iniciar la expresión y activación de algunos receptores. En el proceso de tumorogénesis se produce una pérdida de las señales normales que inducen a la apotosis; se origina mutación de los genes supresores y pierden el control sobre los eventos apotóticos y en estudios con células de linfomas foliculares se identifica una translocación del cromosoma 14:18 y se activa el gen BCL-2 que es antiapoptótico; la sobreexpresión que se produce de ese gen, aumenta las señales antiapoptóticas y la consecuente inhibición del proceso en la célula tumoral. El factor de necrosis tumoral (FNT) inductor de apoptosis (Apo- 2Ligand/Trail), se une al menos a dos sitios receptores de la membrana celular en la célula tumoral e induce al proceso de la apoptosis. Las células normales tienen protección al Apo- 2Ligand/Trial ya que coexpresan un sitio receptor similar al de las células tumorales que aborta el proceso de apoptosis. Las anomalías de los genes de supresión tumoral probablemente dan como resultado un cáncer por incapacidad del organismo para destruir las células genéticamente anormales. Recientemente, se ha descubierto una nueva proteína de la apoptosis, la survivina, que inhibe este mecanismo interfiriendo las caspasas. Su potencialidad en la estrategia terapéutica está en investigación. Por otra parte, las altas concentraciones de proteína BCL-2 impiden o frenan la inducción de la apoptosis por la proteína c-myc. Al parecer el gen BCL-2 actuaría en forma diferente a otros oncogenes y genes supresores de tumores, prolongando la sobrevida de las células tumorales sin afectar la tasa de división celular. Ciclo celular en células normales. El conocimiento de los procesos básicos del ciclo celular es esencial para comprender los mecanismos de acción de los fármacos antitumorales. La replicación celular existe en un número de fases, que son iniciadas bioquímicamente por estímulos externos y modulados por controladores tanto externos como internos. Algunos oncogenes y proteínas celulares específicas del ciclo se activan y desactivan sincrónicamente a medida que la célula progresa a través de las fases del ciclo celular. La duración del ciclo celular en los tejidos humanos varía de un tipo celular a otro, tiene un amplio rango que oscila entre 16 y 260 horas; 12 a 24 horas para la fase S y de 2 a 4 días para un ciclo completo. Hay diferencias marcadas entre los tejidos sanos (mucho más corto que los tiempos de duplicación de los tumores) y los tumorales lo que influye decisivamente en la cinética tumoral y en la respuesta al tratamiento quimioterápico. Las líneas celulares de la médula ósea (MO) y gastrointestinales presentan un ciclo celular que dura entre 24 a 48 horas. La duración de estos procesos celulares es en general más prolongada que los tiempos ocupados por sus pares normales. La maquinaria básica del ciclo celular está constituida por proteínas capaces de fosforilar otras proteínas (las proteínas denominadas cinasas) mediante la transferencia de grupos fosfato a aminoácidos específicos. Durante las diversas fases se forman y destruyen distintos complejos activos de ciclinas y CDK, cuya actividad es fosforilar determinadas proteínas que dirigen el avance del 627

4 ciclo celular. El ciclo presenta diferentes mecanismos de control que permiten el adecuado término de la división celular. Se describen a continuación las distintas fases del ciclo celular y sus características esenciales. Se distinguen cinco fases diferentes en el ciclo celular. Fase G 0 (o fase de reposo): las células están fuera del ciclo activo, pero son capaces de entrar de nuevo cuando son estimuladas y generalmente están programadas para realizar funciones especializadas. Fase G 1 (o interfase): está en equilibrio con una fase de reposo G 0, en la cual no hay síntesis de macromoléculas. Es el período posmitótico en el que cada célula comienza su crecimiento. Durante el mismo tiene lugar la síntesis de ARN y proteínas para funciones celulares especializadas. La duración de la fase G 1 es variable, se produce una aceleración en la síntesis de ARN y aumentan muchas de las enzimas necesarias para la replicación del ADN. La fase G 1 está en equilibrio con fase G 0. La fase G 1 puede estar ausente o puede ser tan prolongada como para producir el estado dormido o latente (G 0 ). Fase S o de síntesis activa de ADN: en ella se duplica el ADN de la célula. Dura aproximadamente 12 a 18 horas. La actividad de las enzimas replicadoras, como la timidincinasa, ADN polimerasa, dihidrofolato reductasa, ribonucleótido reductasa, ARN polimerasa II y las topoisomerasas I y II, está aumentada durante esta fase. La compleja regulación del punto de restricción para el comienzo de la fase S implica las ciclinas y las CDK (cinasa dependientes de ciclina), las cuales continúan regulando la CDK a lo largo de todo el ciclo celular. Fase G 2 es el período premitótico: cesa la síntesis de ADN, continúa la síntesis de proteínas y ARN y se producen los microtúbulos, precursores del huso mitótico. La fase G 2 dura 1 a 8 horas y el complemento de ADN es 4n (dos veces el número normal de cromosomas). Fase M (mitosis): de separación en dos unidades independientes e iguales o mitosis, es la fase en la cual tiene lugar la división celular. La mitosis (M) dura aproximadamente 1 a 2 horas. Las tasas de producción de proteínas y ARN disminuyen de golpe, mientras el material genético es segregado en las células hijas. Una vez completada la mitosis las nuevas células pasan a la fase G 0 o G 1. Las ciclinas que son proteínas que activan las diferentes fases del ciclo celular se combinan, activan y dirigen la acción de tirosíncinasas especiales, llamadas tirosíncinasas dependientes de las ciclinas. Ciclinas específicas de las distintas fases del ciclo celular aumentan o disminuyen sincrónicamente con la progresión de la célula en el trans- curso del ciclo. Las células que se reproducen normalmente son detenidas en fases específicas del ciclo. Los puntos más importantes son el anterior a la síntesis de ADN y el que precede a la mitosis. Estos períodos, histológicamente quiescentes, pueden estar mediados por cinasas asociadas a ciclinas con actividad disminuida y por proteínas supresoras del crecimiento tumoral. Las células en estas fases son bioquímicamente activas, ya que preparan proteínas para entrar en la siguiente fase del ciclo celular, comprueban la labor efectuada hasta ese punto y corrigen cualquier defecto genético antes de pasar a reproducirse. Por esta razón en el transcurso del ciclo celular la célula debe detenerse y pasar tres inspecciones, llamadas puntos de control : Primer punto de control: es el punto de restricción R en la fase G 1 tardía, justo antes de la fase S. Aunque se hayan enviado las señales extracelulares adecuadas y toda la maquinaria celular para que la síntesis de ADN esté preparada, el ADN debe estar en un estado aceptable, sin lesiones para poder terminar la fase G 1. Si se detectan lesiones, o bien éstas son reparadas o las células entran en apoptosis por acción del gen supresor p53. El evento fundamental que regula es el nivel de fosforilación de la proteína codificada por el gen supresor de tumores Rb (retinoblastoma). Segundo punto de control: ocurre inmediatamente antes de que la célula entre en la fase M 0 de regulación G 2 - M; los inhibidores del ciclo celular detienen la célula hasta que se determina si la nueva progenie traerá sucesores adecuados, con copias exactas del material genético de la célula madre. Una célula que no ha conseguido duplicar exactamente todo su contenido en ADN, o que no posee todo el complemento de proteínas, materiales del huso y otras sustancias necesarias para la mitosis, será detenida en este punto hasta que todo esté establecido y antes de que pueda empezar la fase M. En la regulación intervienen complejos formados por los dos tipos de ciclinas B (B1 y B2) y la cinasa Cdc, estas moléculas controlan el estado del ADN celular que ha sido previamente duplicado en la fase S y son necesarias para finalizar la mitosis. Tercer punto de control: sucede durante la transición de metafase a anafase en la mitosis, denominado punto M, que asegura que no hay errores en la formación del huso acromático o en el alineamiento de los cromosomas en la placa ecuatorial y se produzca un reparto igualitario de cromosomas entre las dos células hijas. Ciclo celular en células neoplásicas. La mayoría de las células del organismo están programadas para un número finito de divisiones antes de la vejez. Este programa celular es el telómero. Los telómeros están en los extremos del cromo- 628 H E M AT O L O G Í A. D i a g n ó s t i c o y t e r a p é u t i c a

5 soma y deben parearse y alinearse en la mitosis. Se producen y mantienen en las células germinales y embrionarias por una enzima, la telomerasa. Esta enzima pierde su función durante el desarrollo normal. Una parte del telómero se pierde por tanto con cada división celular y esa pérdida telomérica actúa como un reloj celular. Las células cancerosas vuelven a expresar telomerasa, lo que les permite proliferar sin fin. La pérdida de los controles del ciclo celular normal impuesto por Rb y p53 facilita el resurgimiento de la expresión de la telomerasa. Hasta el 95% de las células cancerosas expresan telomerasa, lo que las convierte en un blanco potencial frente a la intervención terapéutica. El ciclo celular de las células cancerosas es cualitativamente el mismo que el de las células normales: el crecimiento de cada célula se inicia durante la fase G 1, durante el que se producen las enzimas necesarias para la síntesis de ADN, ARN y otras proteínas. A esta fase G 1 le sigue la fase S en la que tiene lugar prácticamente toda la fabricación de ADN de cada ciclo. Cuando se completa, la célula entra en G 2. A este intervalo sigue inmediatamente M, al término de la cual tiene lugar la división física, formándose dos células hijas, cada una de las cuales entra en la fase G 1. La fase G 1 está en equilibrio con un estado de reposo denominado G 0. Las células que se encuentran en G 0 son relativamente inactivas con respecto a la síntesis de macromoléculas y, en consecuencia, insensibles a muchos de los citostáticos, particularmente a aquéllos que afecten la síntesis de macromoléculas. Génesis de los tumores. Las células cancerígenas pueden proliferar indefinidamente, produciendo una fuente inagotable de células progenitoras, de modo que se las considera inmortales. Un mecanismo de inmortalidad implica a los telómeros, la punta de los cromosomas. Como se ha señalado, en la mayoría de las células normales, éstos se van acortando progresivamente a medida que la célula se diferencia. En cambio, los telómeros de las células cancerígenas y de las células troncales van siendo regenerados por la enzima telomerasa. Esta enzima normalmente va desapareciendo progresivamente, de manera programada a medida que la célula va diferenciándose; la célula totalmente diferenciada eventualmente muere al perder su habilidad para reproducirse. En contraste, la producción de telomerasa es preservada o activada en muchos tipos de células cancerígenas; en consecuencia, la longitud de los telómeros se mantiene intacta y la célula permanece inmortal. Cinética celular tumoral. Estudios de quimiosensibilidad in vitro han demostrado que la fracción de células sobrevivientes expuestas a una dosis fija de un fármaco no es constante. Para explicar este comportamiento se debe recurrir a la cinética gompertziana. Las cinéticas gompertzianas, de crecimiento no logarítmico, son las que mejor describen el crecimiento de la célula cancerosa. Existe una tasa de crecimiento baja en los tumores muy pequeños y muy grandes, mientras que los de tamaño intermedio crecen exponencialmente. La distinción fundamental entre un crecimiento exponencial y uno gompertziano es que la fracción de células en crecimiento del tumor en este último modelo no es constante, sino que decrece exponencialmente con el tiempo; así, los tumores de un mayor volumen tienen un menor número de células en crecimiento y, por lo tanto, la fracción de células destruidas por la Qt es menor. Esta fracción de células en crecimiento es diferente de unas neoplasias a otras, oscilando entre el 10% para algunos adenocarcinomas, hasta el 90% para algunos linfomas. Estos datos son muy relevantes si se considera que la mayor parte de los agentes quimioterápicos son más efectivos sobre las células que se están dividiendo que sobre las que se hallan en reposo. Angiogénesis tumoral. Sólo el aporte sanguíneo adecuado permite que las colonias de células cancerígenas puedan crecer más allá de 1 mm de diámetro. Aquéllas que no lo tienen poseen una tasa alta de proliferación celular, compensada por una tasa alta de muerte celular. Al establecer un aporte vascular, se reduce la tasa de muerte celular y el tumor crece con rapidez, pero a la larga se le hace imposible continuar obteniendo nutrientes y oxígeno de la red vascular del sitio donde se origina. El crecimiento celular continuo conduce a la hipoxia celular y este estímulo hace que se secrete el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), como estímulo iniciador del proceso de angiogénesis tumoral que significa la producción de una red capilar propia del tumor que logra su independencia nutricional. De modo que existen factores inducibles por la hipoxia celular que promueven la angiogénesis tumoral. El oxígeno es esencial para el metabolismo de las células. Ante la disminución de la presión de O 2 las células responden para recuperar su biodisponibilidad y mantener el balance energético. Estas respuestas a la hipoxia activan una familia de factores de transcripción denominados factores inducibles por la hipoxia (FIH). Éstos regulan el VEGF producido por las células hipóxicas, en un esfuerzo por aumentar el flujo sanguíneo local. Se conoce el mecanismo molecular por el cual el O 2 regula la actividad FIH: el componente esencial es el producto del gen supresor tumoral, vhl, lo que sugiere además que el FIH contribuye a la progresión tumoral y también a su génesis. La unión del VEGF con su receptor de membrana, desencadena las señales de transducción que promueve este proceso. El VEGF puede ser inducido por el c-ras y por otros oncogenes y factores de crecimiento, que a su vez inducen mayor producción de él. Los vasos sanguíneos inducidos por el VEGF tienen goteras. Las proteínas plasmáticas inducidas por el VEGF, como el fibrinógeno, pueden salirse de los nuevos vasos, formando un gel esponjoso alrededor del tumor. Este gel contiene VEGF que induce mayor angiogénesis. Los tumores elaboran 629

6 también inhibidores de la angiogénesis, que pueden disminuir el crecimiento del tumor en lugares distantes. La angiogénesis es primordial para proporcionar nutrientes al nuevo tejido. Este proceso es estimulado por el factor de crecimiento de fibroblastos y por el factor de crecimiento endotelial vascular. La expresión del colágeno, vitronectina y fibronectina promueven el andamiaje celular y puede ayudar a la implantación en los lugares de metástasis. Varios de los componentes esenciales de este complejo proceso son aportados por los tejidos normales que contribuyen a su propia muerte. La expresión de los factores angiogénicos puede ser estimulada por hipoxia, por ph bajo, citocinas, factores de crecimiento, tamaño tumoral, actividad de oncogenes y por pérdida de función de genes supresores. El factor de crecimiento vascular endotelial y sus receptores constituyen el punto de mayor interés en la angiogénesis tumoral. En la actualidad se conocen siete miembros de la familia de ligandos VEGF, A; B; C; D; E (derivado viral, no existe en células de mamíferos) y el factor de crecimiento placentario (PGF 1 y 2). También se describen tres tipos de receptores VEGF el 1, 2 y 3. Estos receptores en su cascada de señales de transducción al núcleo utilizan la tirosina cinasa. Estudios recientes sugieren que los mecanismos angiogénicos pueden tener importancia en las enfermedades hematológicas malignas como es en el caso de la LLA, SMD, linfomas y mielomas. En estas enfermedades se encuentran receptores VEGF funcionantes que al fosforilarse desencadenan los estímulos angiogénicos ya descritos. Se concluye que la angiogénesis es un proceso complejo que puede ocurrir a partir de estímulos sobre la red vascular propia del tumor o sobre células endoteliales circulantes (angioblastos). No está claro cuánto contribuye cada mecanismo o cuál predomina. Metastasis. La capacidad de metastizar es una característica del cáncer que no se encuentra en tejidos normales ni en tumores benignos. Es el resultado de la pérdida o anomalía de proteínas celulares responsables de la adhesión a la matriz extracelular, anomalías en la interacción entre células, unión anormal a la membrana basal, producción anormal de membrana basal y destrucción de la membrana basal por enzimas como las metaloproteasas (colagenasas). Fundamentos biológicos y farmacológicos de la quimioterapia Principios de la proliferación celular y de la quimioterapia. La proximidad a los vasos sanguíneos y el acceso al O 2 son determinantes importantes de la viabilidad celular, del crecimiento y tienen un impacto terapéutico significativo sobre la Qt, ya que muchos fármacos actúan sobre células en crecimiento. La toxicidad dosis-limitante sobre el tejido normal de los citotóxicos habitualmente se relaciona directamente con la tasa de su crecimiento celular. De modo que aunque la velocidad de crecimiento de muchos cánceres sea más rápida que la de los tejidos sanos adyacentes, la velocidad de crecimiento por sí sola no puede explicar la mayor sensibilidad de las células cancerosas a la Qt. La MO es el órgano más sensible a los efectos antiproliferativos de la Qt tumoral. Los tumores tiene índices de marcaje y tiempos de duplicación distintos. La comparación de las cinéticas de crecimiento de los granulocitos de la MO normal y de las células leucémicas muestra que la tasa de proliferación celular en la leucemia es menor que en la MO normal. Sin embargo, la población celular en la leucemia se extiende porque la proliferación celular excede la maduración y muerte celular. Los tiempos de duplicación son de 30 a 70 días en la enfermedad de Hodgkin, mientras que en los carcinomas de crecimiento lento en adultos sus tiempos de duplicación superan los 70 días; la tasa más lenta de crecimiento se debe a la presencia de muchas células sin proliferar y a la alta tasa de muerte celular (2-7). Cinética celular neoplásica y quimioterapia. El principio del tratamiento del cáncer con Qt está determinado por las cinéticas de proliferación celular. La hipótesis de la muerte logarítmica postula que los fármacos matan una fracción constante de células tumorales, relacionada con el logaritmo del número de células y no un número constante de ellas. Una proporción de células en el cáncer puede sobrevivir a un ciclo de tratamiento por casualidad, sin ser específicamente resistente al fármaco. Se sabe que cada fármaco o combinación de ellos tiene una cierta capacidad de citotoxicidad. En consecuencia, es posible que el tratamiento combinado produzca más curación que la monoterapia. La muerte logarítmica varía con la tasa de crecimiento celular y por este motivo hay una disminución progresiva de la muerte logarítmica en los últimos estadios de crecimiento tumoral, cuando cesa el ciclo celular. Las recaídas tempranas de los tumores de lento crecimiento se originan porque la muerte logarítmica es pequeña. Las recaídas tardías de los tumores de crecimiento rápido pueden darse a pesar de un tratamiento eficaz si se administra un número demasiado pequeño de ciclos de Qt. Esto se conoce como período de riesgo. Igual que en todos los tejidos, las células en multiplicación constituyen un subgrupo, cuya relación porcentual con el total se denomina fracción de crecimiento. Ésta última es determinante del tamaño de la neoplasia, ya que aún siendo más lentas individualmente, el número de células en multiplicación por unidad de tiempo es siempre mayor que en el tejido normal durante la fase de crecimiento exponencial, para disminuir progresivamente a medida que la masa se acerca al punto de equilibrio en que se hará crítica la relación con la neovascularización. Esta fase de crecimiento descontrolado es la que refleja la aparición de mutaciones que producirán 630 H E M AT O L O G Í A. D i a g n ó s t i c o y t e r a p é u t i c a

7 variantes metabólicas que les otorgarán diferentes grados de resistencia al medio ambiente. Al mismo tiempo, se producen alteraciones de la apoptosis, lo que explica por qué neoplasias de muy lenta multiplicación, incluso menor que la del tejido normal, como lo son los linfomas de baja malignidad, vaya reemplazando su masa linfomatosa debido a su mortalidad disminuida. Finalmente, la disminución de la apoptosis permite sobrevivir mayor tiempo y disponer de un número progresivamente más elevado de células neoplásicas. La fracción de crecimiento o fracción de células que experimentan división celular contiene la proporción de células que son sensibles a los fármacos que ejercen el efecto principal sobre las células que se dividen activamente. Si la fracción de crecimiento se aproxima a 1 y la tasa de muerte celular es baja, el tiempo de duplicación del tumor se aproxima a la duración del ciclo celular. La fracción de crecimiento es variable dependiendo de la capacidad genética de multiplicación, de la localización de la lesión, de la capacidad defensiva del huésped, de factores nutricionales, de la angiogénesis y existencia de alteraciones endocrinas. Para la gran mayoría de los cánceres, la fracción de crecimiento va desde el 60% en algunas neoplasias sólidas hasta el 5% en linfomas de bajo grado de malignidad; en el caso de la MO normal, el índice de marcación es cercano al 50%. La mayor proporción de las células no estarán por tanto en actividad mitótica y esta proporción tampoco es estable dentro de la masa tumoral, siendo aún menor en las zonas más hipóxicas y peor nutridas. Los citotóxicos son más activos sobre las células que están en proceso de multiplicación y por tanto, son más sensibles las poblaciones con fracciones de crecimiento más altas. Además de la diversidad tisular, se suma la dificultad de acceso de los citostáticos a las zonas más alejadas, lo que caracteriza uno de los problemas más graves a los que se enfrenta la terapia de enormes masas tumorales, en las que el volumen a destruir suele ser inversamente proporcional al grado de repuesta que se puede conseguir. El crecimiento de un tumor depende de dos factores interrelacionados, la duración del ciclo celular y el número total de células que corresponden a la población de muerte celular intrínseca del tumor. La duración del ciclo celular o tiempo promedio que invierte una célula que acaba de completar la mitosis en crecer, redividirse y volver a experimentar mitosis, determina la velocidad máxima de crecimiento de un tumor, pero lo más probable es que no determine la sensibilidad al citotóxico. La proporción relativa del tiempo del ciclo celular gastado por la fase de síntesis de ADN puede relacionarse con la sensibilidad al fármaco en algunos tipos de antineoplásicos (S fase dependientes). El número total de células que conforman la población es importante clínicamente, puesto que indica el grado de extensión de la carioquinesis. A medida que aumenta el número total de células, también se eleva el número de células resistentes, lo que disminuye la posibilidad de curación. Las grandes masas tumorales suelen dificultar el aporte sanguíneo y la oxigenación, lo que incide en una mala distribución del fármaco en las células tumorales y disminuye la sensibilidad a la Qt (2-7). Las premisas del tratamiento citotóxico antineoplásico incluyen: las células pueden tener períodos discretos de vulnerabilidad a los fármacos citotóxicos; los fármacos citotóxicos enlentecen la progresión de las células en el ciclo celular; los fármacos citotóxicos no son tóxicos selectivos para las células tumorales; la citotoxicidad es proporcional a la exposición total al fármaco (2). La mayoría de los fármacos que se están utilizando o investigando actualmente parecen ejercer su efecto fundamentalmente sobre la síntesis de macromoléculas o sus funciones. Esto significa que interfieren con la síntesis de ADN, ARN o de proteínas o con una determinada función de la molécula preformada. Cuando la interferencia con la síntesis o la función de las macromoléculas en la población de células neoplásicas es suficientemente grande, una proporción de células muere. Algunas células mueren debido a un efecto directo del antineoplásico. En otros casos la quimioterapia (Qt) puede desencadenar la diferenciación, la senescencia o la apoptosis. La muerte celular puede o no tener lugar en el momento de la exposición al fármaco. A menudo, una célula puede sufrir varias divisiones antes de que el efecto letal inicial conduzca a la muerte celular. Ya que solamente muere una proporción de células como resultado de la administración de un tratamiento, se deben utilizar dosis repetidas de quimioterapia para reducir continuamente el número de éstas. La accesibilidad del fármaco y la sensibilidad celular serían independientes de la localización de las células en el huésped y de los factores locales de éste, tales como el aporte sanguíneo y la fibrosis circundante. La sensibilidad celular no se modificaría durante el transcurso del tratamiento. En un sistema ideal, con cada dosis de Qt moriría una proporción constante de células cancerosas remanentes. Entre tratamientos, las células vuelven a crecer. Si el tratamiento tiene éxito, la muerte celular es mayor que el crecimiento celular. La mayoría de los fármacos que se emplean en el presente ejercen su efecto especialmente sobre la multiplicación celular y sobre el crecimiento del tumor. Debido a que la multiplicación celular es una característica de muchas células normales y de las células cancerosas, la mayoría de los antineoplásicos también tienen efectos tóxicos sobre las células normales, particularmente sobre las que tienen un recambio rápido; puesto que algunos tejidos normales, como la (MO) y los epitelios digestivos poseen dicha característica, son afectados, determinando importantes limitaciones al empleo de estos medicamentos. La proximidad genética entre las células del tumor y las de su huésped hace que la ventana terapéutica sea muy estrecha (3). Por lo tanto, a la hora de seleccionar un fármaco 631

8 eficaz, el objetivo será encontrar el que inhiba el crecimiento celular o controle la célula cancerosa con el mínimo efecto tóxico sobre el paciente. En los protocolos de Qt más eficaces, los fármacos son capaces no sólo de inhibir sino de erradicar completamente todas las células malignas, mientras preservan la MO y otros órganos blanco, permitiendo que recupere su función normal o al menos una función satisfactoria. Con algunas excepciones, se desconoce por qué razones los agentes biológicos y quimioterápicos son más eficaces sobre las células cancerosas que contra las células sanas. Fármacos antineoplásicos Mecanismos generales de acción de los citostáticos Los mecanismos generales por los que los antineoplásicos controlan el cáncer se basan en la inhibición de la multiplicación celular y del crecimiento tumoral que pueden tener lugar en la célula a varios niveles: síntesis y función de las macromoléculas; organización citoplasmática; síntesis y función de la membrana celular; entorno de la célula cancerosa en crecimiento. Los fármacos citotóxicos bloquean el ciclo celular (Figuras 44-1) (4). Cuando las lesiones en el ADN son detectadas, el gen supresor P53 detiene a las células en la fase G 1 del ciclo celular, impidiéndoles pasar a la fase S. Entonces el gen supresor induce mecanismos reparadores o proteínas desencadenantes que causan apoptosis. Todos los fármacos tumorales citotóxicos pueden interferir con la progresión de las células a lo largo del ciclo celular, lo que conlleva la sincronización y enlentece a las células que proliferan rápidamente. Esto conduce a una disminución de la sensibilidad a los fármacos de fase S. La farmacocinética de los agentes quimioterapéuticos antitumorales puede ser compleja; la citotoxicidad es proporcional a la exposición total y no al peak de concentración plasmática del fármaco. Éste tiene que penetrar primero en las células tumorales individuales y entonces interactúa con su blanco molecular. Como esta interacción es a menudo reversible, al menos inicialmente, debe mantenerse una concentración citotóxica en este momento. Además, el número de interacciones individuales entre un fármaco y las moléculas blanco requeridas para matar a una única célula puede ser enorme. Se estima que deben unirse un millón de moléculas de cisplatino al ADN de una única célula para eliminarla. Según su relación con el ciclo celular, se ha demostrado para ciertos citotóxicos como los alcaloides de la vinca y antimetabolitos, acción sólo sobre las células en proliferación activa; otros pueden ejercer su acción también sobre células en vasos de neoformación y que desemboca en la fase de crecimiento exponencial que durará mientras no se haga crítica la masa respecto de su nutrición vascular. Otros pueden ejercer su acción también sobre células en G 0, como algunos alquilantes y antibióticos. Los antimetabolitos, al interferir en la incorporación del sustrato normal en las cadenas de ácidos nucleicos, sólo actúan en fase S; los alcaloides de la vinca inician su acción en esta misma fase, pero su efecto letal ocurre en el momento de la metafase en que la ausencia del huso mitótico impide la migración de los cromosomas para originar dos células; para los agentes alquilantes, al impedir los fenómenos de replicación y duplicación del material genético, el momento de mayor toxicidad corresponde al fin de las fase G 1 y G 2, aunque no está restringido al ciclo de multiplicación. Estas diferencias de objetivo son una de las bases de la poliquimioterapia que intenta potenciar la citotoxicidad de varios agentes utilizados en forma conjunta (2). La programación cronológica de la Qt, de acuerdo con estas relaciones al ciclo celular, ha sido eficiente en el plano de la investigación preclínica, pero en la práctica adquiere mayor relevancia la necesidad de recuperar las toxicidades que enfrentan los tejidos normales, en especial la MO. Los precursores en multiplicación desaparecen en forma rápida, disminuyendo los mieloblastos, pro y mielocitos de manera casi inmediata, habiendo un descenso más tardío de los elementos maduros, por lo que el nadir en sangre periférica será alcanzado entre 7 y 12 días del inicio de la Qt; la relativa resistencia de las células troncales quiescentes a las dosis únicas o intermitentes de agentes fase-específicos, permite la repoblación posterior de la médula y la periferia; siendo mayor la sobrevida de las plaquetas, de 8 a 12 días en comparación con los 1 a 2 días que viven los leucocitos con lo que se explica la menor frecuencia de toxicidad sobre esta línea, siendo aún menor para los eritrocitos cuya vida media es de 120 días. La recuperación de los recuentos en sangre periférica se obtiene entre el día 21 y 28 tras la administración de una primera dosis de quimioterapia. Esto se aprovecha para reciclar la mayoría de los agentes citotóxicos, que se indican en general entre el primero y octavo días, antes de producida la caída en los recuentos, que gatillará la multiplicación de las células troncales pluripotenciales, las que deben ser protegidas del efecto citotóxico. Hay algunas drogas como la mitocina, el melfalán y las nitrosoureas cuya acción mielotóxica es más prolongada, por lo que su uso debe ser más alejado y por otra parte, presentan con mayor frecuencia supresión acumulativa y menos ciclo-selectividad. Simon y Norton han establecido un modelo biológico para tumores que responden adecuadamente a Qt, pero que no son completamente erradicados por ella, planteando un segundo momento de resistencia cinética, cuando la población celular es muy pequeña y en que los fenómenos de respuesta inmune no logran destruir el último baluarte tumoral (4). Basado en este modelo es que se han desarrollado los programas de intensificación tardía en el tratamiento de los linfomas. Se han diseñado nuevos fármacos que se encuentran en ensayo clínico para bloquear los recep- 632 H E M AT O L O G Í A. D i a g n ó s t i c o y t e r a p é u t i c a

9 Sitios de acción Síntesis de purinas Síntesis de pirimidinas 6-MERCAPTOPURINA 6-TIOGUANINA Inhiben la biosíntesis del anillo de purina, inhiben interconversiones de núcleotidos METROTEXATO Inhibe la reducción de dihidrofolato, bloquea la síntesis de monofosfato de timidina y purina ETOPÓSIDO, TENIPÓSIDO, DAUNORRUBICINA, DOXORRUBICINA Bloquean la función de la topoisomerasa INHIBIDORES DE LA PROTEINICINASA DE TIROSINA, BORTEZOMIB, ANTICUERPOS Bloqueo de la actividad Ribonucleótidos Deoxirribonucleótidos ADN ARN Proteínas Enzimas Microtúbulos PALA Inhibe la biosíntesis de pirimidina HIDROXIUREA Inhibe la reductasa de ribonucleótido 5-FLUORACILO Inhibe la síntesis de monofosfato de timidina CITARABINA, FLUDARABINA, GEMCITABINA, CLADRIBINA Inhiben la síntesis de ADN ALQUILANTES, ANÁLOGOS DE PLATINO, MITOMICINA,CISPLATINO Forman aductos con ADN L-ASPARAGINASA Desamina asparaginasa, inhibe síntesis de proteínas ALCALOIDES DE LA VINCA, PACLITAXEL Inhiben la función de los microtúbulos Figura Mecanismos y sitios de acción de algunos citotóxicos. PALA, N-fosfonoacetil-L-aspartato. tores del factor de crecimiento, evitar la actividad de oncogenes, bloquear el ciclo celular, restaurar la apoptosis, inhibir la angiogénesis, restaurar la pérdida de función de los genes supresores de tumores o matar selectivamente los tumores que contengan genes anómalos. La alteración de los genes supresores y protooncogenes, que controlan la proliferación y diferenciación celular ha demostrado ser el primer eslabón del proceso de malignización, de igual forma dirigir la terapia actual contra el cáncer hacia el control y reparación de estas alteraciones genéticas constituyen las nuevas metas terapéuticas. Actualmente, se estudia y caracteriza las señales de transducción y transcripción que derivan de los cambios genéticos que se operan en la célula al interactuar con los factores extrínsicos y que producen la alteración clonal característica de la célula transformada; estas señales se han constituido en blancos de ataque que permiten obtener información útil para diagnóstico y en el tratamiento permite destruir la célula transformada o revertirla. El enfoque del tratamiento se aboca además a la obtención de nuevos agentes que actúen sobre la matriz extracelular, sobre los procesos de la angiogénesis y sobre la apoptosis celular, además de nuevas drogas citotóxicas mejoradas, hormonoterápicos y nuevas tecnologías radiantes, para poder ampliar la posibilidad de control del cáncer y llegar a lograr mejores índices de curación, de sobrevida, del intervalo libre de enfermedad y en definitiva de la calidad de la vida de estos pacientes. Estos estudios permiten conocer dos sitios de importancia para la terapéutica del cáncer, uno es el sitio receptor de membrana que al bloquearlo se logra influir sobre el crecimiento celular y su capacidad de invadir, metastizar y sobre los procesos de apoptosis celular; el otro es la inhibición de la fosforilación de la tirosina cinasa que interrumpe la señal de transducción al núcleo de la célula con similares repercusiones al bloqueo receptor. El receptor para el factor de crecimiento epidérmico es una familia de receptores tirosina cinasa que incluye al HER1, HER2, HER3 y HER4, todos al interaccionar con sus ligandos (EGF, factor para el crecimiento epidérmico y TGF alfa, factor transformante de crecimiento alfa); ambos interactúan con la familia receptora y vía fosforilación de la tirosina cinasa inician la cascada de señales de transducción que afectan la síntesis de ADN, el crecimiento celular y los mecanismos de apoptosis. La inhibición de la familia HER se constituye en un potencial terapéutico contra el cáncer que sobre exprese estos receptores y se logra a través de la creación de anticuerpos monoclonales que interactúen con especificidad con el dominio externo del receptor bloqueando la posibilidad de unión con el ligando y subsecuentemente se bloquea la cascada de señales de transducción al núcleo. La unión receptor - anticuerpo monoclonal se internaliza al interior de la célula y se logra una disminución de la cantidad de receptores en la superficie celular (down regula- 633

10 tion), de esta manera se interrumpe la cascada de señales de transducción hacia el núcleo celular y subsecuentemente se influye sobre el crecimiento celular, sobre la progresión de la célula en el ciclo celular y se promueve a la célula hacia los mecanismos de la apoptosis. La interrupción de la cascada de señales de transducción se logra porque la unión receptoranticuerpo monoclonal impide la fosforilación de la tirosina cinasa. Otro impacto terapéutico por interrupción de las señales de transducción se logra inhibiendo la fosforilación de la tirosina cinasa por acción directa sobre el complejo enzimático. Los inhibidores de la tirosina cinasa son pequeñas moléculas que penetran la célula y se unen al complejo enzimático bloqueando su fosforilación y de esta forma se interrumpe la cascada de señales de transducción al núcleo, inhibiéndose el crecimiento celular e incrementándose la entrada celular a los mecanismos de apoptosis. Los anticuerpos monoclonales en cáncer se aplican en la actualidad en el diagnóstico, como por ejemplo los tamizajes de fluidos biológicos, en el escáner nuclear marcándolos con sustancias radiactivas; en la inmunopatología para el esclarecimiento de benignidad y malignidad, además de la dilucidación del tipo histológico, de la capacidad de metastización, la predicción de la respuesta y el pronóstico. En el tratamiento como dianas específicas de citotoxicidad directa, conjugados a drogas, toxinas y radionucleidos e induciendo inmunotoxicidad directa contra células tumorales. Con respecto a actividad de la matriz celular, las investigaciones han conducido a encontrar inhibidores de las metaloproteasas que logran el bloqueo de la degradación de la matriz extracelular logrando detener los procesos de diseminación tumoral. Hay tres sustancias con capacidad de inhibir las metaloproteasas en ensayo clínico el AG 3340, BAY y el Marimastat; se están empleando solos y en combinación con la quimioterapia. Varias estrategias se han propuesto para interrumpir la cascada de estímulos angiogénicos: Anticuerpos monoclonales anti VEGF ligandos Anticuerpo monoclonal anti VEGFR 2 Pequeñas moléculas inhibidoras de la fosforilación de tirosina cinasa Unión de tóxinas al VEGF ligando Sustancias secuestradoras de VEGF ligandos Antagonistas del VEGF R Los agentes en uso son: AVASTIN (bevacizumab) anticuerpo monoclonal anti VEGFR 2 ZD 6474 pequeña molécula inhibidora de la tirosina cinasa del dominio interno del VEGFR 2 SU 6668 pequeña molécula inhibidora de la tirosina cinasa del dominio interno del VEGFR 1 y 2, FGFR 1 y PDGFR beta PTK 787 pequeña molécula inhibidora de la tirosina cinasa del dominio interno del VEGFR 1 y 2 IMC 2C6 anticuerpo monoclonal anti VEGFR 2 La mayoría de los antineoplásicos se pueden agrupar de acuerdo a si dependen de que la célula esté en ciclo y en este caso, de si su actividad es mayor cuando la célula esté en una fase específica del ciclo. Un número significativo de los fármacos no pueden asignarse exclusivamente a una categoría. A pesar de ello, estas clasificaciones son de utilidad para entender su actividad. Fármacos específicos de fase Los fármacos que son más activos contra las células que están en una fase específica del ciclo celular se denominan fármacos específicos de una fase del ciclo celular (Figura 44-2 y Tabla 44-1). En la Qt tumoral hay varias curvas características de dosis versus sobrevivencia celular. En las curvas exponenciales, la proporción de células sobrevivientes está relacionada exponencialmente con la dosis del tratamiento. A medida que aumenta la dosis, la muerte celular aumenta. La ciclofosfamida y otros agentes alquilantes son activos sobre todas las células, pero tienen una mayor actividad sobre las células en fase G 1 /S. En otros agentes ciclo-específicos como los antimetabolitos, que matan sólo a las células en crecimiento activo, el aumento de la dosis tiene un efecto meseta según el crecimiento celular se enlentece con la Qt. Prolongar la duración de la exposición aumentará la muerte celular. Las curvas de sobreviviencia específicas de fase muestran una meseta, sin aumento de muertes a dosis mayores. Sin embargo, puede alcanzarse una mayor mortalidad cuando se aumenta el tiempo de exposición, pero no la dosis. Los fármacos que producen este tipo de curva son: los fármacos citotóxicos antimetabolitos como citarabina, tioguanina e hidroxiurea, que son activos sólo en la fase S; epipodofilotoxinas y alcaloides de la vinca, que tienen una toxicidad letal máxima durante la fase M; bleomicina, con una actividad máxima en la fase G 2. Con los fármacos específicos de fase, existe una limitación de número de células que pueden ser destruidas con una única exposición al fármaco instantánea, ya que solamente morirían aquellas células que estén en la fase sensible. Una dosis más alta no matará más células. La destrucción de un mayor número de células requiere o una exposición prolongada al fármaco o dosis repetidas de éste, lo que permitirá a las células entrar en la fase sensible del ciclo. Teóricamente todas las células podrían ser eliminadas si los niveles sanguíneos de fármaco, 634 H E M AT O L O G Í A. D i a g n ó s t i c o y t e r a p é u t i c a

11 Bleomicina Etopósido Paclitaxel Vincristina Vinblastina Vindesina Vinorelvina Específico de fase S: Arabinósido de citosina Hidroxiurea Específico de fase S, autolimitante: 6-Mercaptopurina Metotrexato Inespecífico de fase: Alquilantes, nitrosureas, antibióticos antitumorales, procarbacina, cisplatino, dacarbacina G 2 S M G 1 G O Asparaginasa Corticoesteroides Apoptosis Muerte Celular Cladribina (Transición G 1 /S) Figura Sitio de acción de agentes quimioterápicos en relación al ciclo celular. Tabla Antineoplásicos específicos de una fase del ciclo celular Fase de mayor actividad Clase Tipo Fármacos típicos Intervalo 1 (G 1 ) Producto natural Enzima Asparaginasa Hormona Corticosteroide Prednisona Transición G 1 /S Antimetabolito Análogo de purina Cladribina Síntesis de ADN (S) Antimetabolito Análogo de pirimidina Citarabina, fluorouracilo, gemcitabina Antimetabolito Análogo de ácido fólico Metotrexato Antimetabolito Análogo de purina Tioguanina, fludarabina Producto natural Inhibidor de la topoisomnerasa I Topotecan Varios Urea sustituida Hidroxiurea Intervalo 2 (G 2 ) Producto natural Antibiótico Bleomicina Producto natural Inhibidor de la topoisomerasa II Etopósido Producto natural Polimeralización y estabilización Paclitaxel (Taxol) de microtúbulos Mitosis (M) Producto natutal Inhibidor mitótico Vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelvina o lo que es más importante, su concentración intracelular se mantuviera lo suficientemente alta mientras todas las células de la población blanco sufrieran un ciclo celular completo. Los antineoplásicos son más eficaces durante el período de crecimiento logarítmico. Como podría esperarse, esto es particularmente cierto para los antimetabolitos, que son altamente específicos de la fase S. Como resultado, cuando el tumor se hace macroscópico, la eficacia de muchos antineoplásicos se reduce debido a que solamente una parte de la población celular se está dividiendo activamente. Entonces, si la población celular pudiera reducirse suficientemente por otros medios, la Qt sería más eficaz, ya que una fracción más alta de las célu- 635

12 las remanentes estaría en fase de crecimiento logarítmico. La validez de esta premisa teórica está apoyada en los diversos grados de éxito de la cirugía más Qt, o de radioterapia más Qt en el tratamiento de diversas neoplasias (2). Fármacos no específicos del ciclo celular Existe otro grupo de fármacos que muestra actividad matando a las células en cualquier etapa del ciclo celular, incluso células en descanso. Los agentes incluidos en esta categoría se denominan fármacos no específicos del ciclo celular e incluyen la mecloretamina (una mostaza nitrogenada), melfalán, 5-fluorouracilo, cisplatino, glucocorticosteroides, y las nitrosoureas. Para los agentes no dependientes del ciclo como la radiación o los agentes alquilantes, el aumento de la dosis incrementa la muerte celular (2). Principios de la poliquimioterapia Se introdujeron combinaciones de fármacos antineoplásicos porque se observó que los agentes únicos no producían remisiones significativas o curaciones. Si cada agente en particular tiene un efecto determinado, se busca en la asociación de ellos potenciar de manera sinérgica su efecto antineoplásico, sin producir efectos tóxicos sumatorios. Los fármacos empleados en el tratamiento combinado deberían ser eficaces cuando se emplean solos; producir preferiblemente una alta fracción de respuesta completa, definida como la muerte del 100% de las células del tumor; tener diferentes mecanismos de acción bioquímicos para atacar al tumor de una población celular heterogénea; no tener efectos adversos similares entre sí; los fármacos a emplear deben tener acciones antineoplásicas per se, toxicidad no oculta y diferentes mecanismos de acción; emplear dosis óptimas y regímenes protocolizados; usar el intervalo entre dosis más corto posible. La base teórica que sustenta la poliquimioterapia (PQT) es que al emplearla se está: maximizando la tasa de muerte celular tumoral; ampliando la cobertura hacia distintos clones celulares del tumor, considerando la heterogeneidad de sus poblaciones celulares; y sometiendo a la masa tumoral a la acción conjunta de varios agentes, impidiendo o retardando la aparición de mutantes resistentes. En el diseño de un esquema de PQT deben tenerse en consideración algunos principios básicos. Deben seleccionarse medicamentos que hayan demostrado efectividad independiente a lo largo de los estudios de fases I, II y III, en lo posible con respuestas completas. Los medicamentos deben tener un patrón de toxicidad lo más disímil posible. Las dosis de cada uno de ellos deben ser lo más cercanas a las demostradas útiles en sus estudios fase I y II. Los intervalos entre la exposición a las drogas conjugadas debe ser el más breve que se pueda, tomando en cuenta la recuperación de sus toxicidades limitantes. Como frecuentemente es la toxicidad sobre MO la que determina el tiempo de ciclo, se debe considerar la profundidad de dicha toxicidad y el tiempo que ésta dura. Normalmente, la médula dispone de elementos en G 0 en diferenciación o ya maduros, que no se verán afectados por las drogas, permitiendo una protección adecuada por 7 a 10 días tras la exposición a citotóxicos; el nadir de neutrófilos se alcanza entre los 10 a 18 días, habiendo un efecto de escape médular entre el día 18 y 24, para completar la recuperación en alrededor de 28 días. En aquellos esquemas que incluyen repetición de medicación al octavo día, no se observa mayor impacto medular, sugiriendo que las células troncales aún no han sido reclutadas por efecto de factores estimuladores. Como existe un alto número de tumores con tiempo de doblaje corto y grandes reacciones de crecimiento, en los que es importante no esperar 21 ó 28 días para reciclar (como linfomas de alto grado de malignidad, leucemias agudas) deben incluirse en la estrategia de tratamiento medicamentos no mielotóxicos, como propone el esquema de CHOP-Bleo en comparación con el CHOP primitivo. Otra posibilidad, basada en la hipótesis de Goldie y Coldman (5), es la utilización de un mayor número de drogas en forma alternante, que no tengan resistencia cruzada; lamentablemente, los estudios hechos hasta el momento carecen de comprobación teórica de esta ausencia de resistencia cruzada, como el ejemplo de CHOP/ABVD en enfermedad de Hodgkin, que finalmente ha sido desplazado por un híbrido que combina los medicamentos de ambos en un solo ciclo. En este sentido, han tenido mayor éxito la combinación ProMACE-CytABOM y MACOP-B, que combinan medicamentos de familias diferenciales en dos formas distintas, para lograr exponer al tumor a todas sus drogas en el más breve lapso. Otras consideraciones que hay que tener presente en PQT son: la combinación de un fármaco específico del ciclo celular (no específico de fase) o no específico de ciclo celular con otro fármaco específico de fase puede destruir tanto las células que se están dividiendo lentamente como a las que lo hacen activamente. La utilización de fármacos no específicos del ciclo pueden ayudar también a reclutar células en un estado de división más activo, lo que las conduce a una mayor sensibilidad a los fármacos específicos de fase del ciclo celular. Las combinaciones de fármacos individualmente eficaces que afectan a diferentes rutas bioquímicas o a diferentes pasos de una sola ruta pueden hacer que los fármacos se potencien. Un aumento intracelular del fármaco o de sus metabolitos activos por aumento de la entrada o disminución de la salida puede ocurrir por resistencias multifarmacológicas (RMF) debido a sobreexpresión de la glicoproteína P. También puede potenciarse la acción de un fármaco al inhibir sus metabolitos competitivos. Pueden utilizarse combinaciones de fármacos para acceder a los lugares santuarios por razones tales como la solubilidad del fármaco o su afinidad por tejidos específicos para un tipo 636 H E M AT O L O G Í A. D i a g n ó s t i c o y t e r a p é u t i c a

13 de fármaco en concreto. El aumento en la sobreviviencia que producen las combinaciones de antineoplásicos ha sido notable en enfermedades oncohematológicas tales como la leucemia aguda linfoblástica y no linfoblástica, el linfoma de Hodgkin y los linfomas no hodgkinianos más agresivos de grado intermedio y alto (6,7). Resistencia a la quimioterapia Los tumores son heterogéneos en varios aspectos, incluyendo sensibilidad al fármaco debido a su constitución genética inestable. La mayoría de las resistencias al fármaco son innatas en cada tipo de tumor. Puede hacerse aparente clínicamente cuando se eliminan clones sensibles del tumor y los resistentes se propagan y se hacen dominantes. La resistencia a los antineoplásicos puede ser natural o adquirida. La resistencia natural hace referencia a la alta respuesta inicial de un tumor a un determinado fármaco, mientras que la adquirida se refiere a la falta de respuesta que surge tras un tratamiento inicial con éxito. Existen tres categorías básicas de resistencia a la Qt: cinética, bioquímica y farmacológica. La resistencia basada en las características cinéticas de la población celular se relaciona con el ciclo y la fase específica de éste, las fracciones de crecimiento y las implicaciones de estos factores en la respuesta a fármacos específicos y sus pautas de administración. Un problema particular de los tumores humanos es que están en una fase de crecimiento en meseta con una fracción de crecimiento pequeña. Esto vuelve a muchas células totalmente insensibles a los antimetabolitos y relativamente insensibles a otros antineoplásicos. Las estrategias para superar las resistencias debidas a las características cinéticas de la célula incluyen las siguientes: Reducción de la masa tumoral con cirugía o radioterapia. Utilización de combinaciones que incluyen fármacos que afecten a la población de células que se encuentren en reposo. Pautar los fármacos de forma que se evite el fenómeno de escape, o sincronizar las poblaciones celulares y aumentar la muerte celular. Puede aparecer resistencia por razones bioquímicas que incluyen la incapacidad del tumor para convertir el fármaco a su forma activa; la capacidad del tumor para inactivar al fármaco o la localización del tumor en un lugar donde existen sustratos que evitan entrar en un bloqueo que de otra manera sería letal. La comprensión de este fenómeno es parcial. Puede ser por disminución de la captación del fármaco, aumento de su expulsión, cambios en los niveles o en la estructura del blanco intracelular, reducción de la activación o aumento de la inactivación intracelular del fármaco o aumento de la tasa de reparación del ADN dañado. En una línea celular leucémica de células pre-b, la sobre expresión del BCL-2 o la disminución en la expresión del homólogo bax confiere a la célula resistencia a varios antineoplásicos. Como el BCL-2 bloquea la apoptosis, se ha propuesto que su sobreexpresión bloquearía la apoptosis inducida por la Qt. En los últimos años se ha demostrado otra forma de resistencia cuyo mecanismo es común para diversas moléculas que no tienen relación estructural entre sí. Se le ha llamado resistencia a multidrogas. En ella se ven envueltas las antraciclinas, alcaloides de la vinca, epipodofilotoxinas y la dactinomicina. En las células capaces de esta resistencia se encontró a nivel de membrana una glicoproteína denominada PGY-1, la que se correlaciona también con mayor expresión del gen mdr, gen MDR-1, que se localiza en el cromosoma 7q21.1 y que codifica esta sustancia, encontrándose altas cantidades de glicoproteína P en tejidos normales, postulándose que sería un mecanismo normal de protección contra toxinas en órganos habitualmente expuestos a ellas; corresponde a una bomba de drenaje consumidora de energía, existiendo una relación lineal entre la velocidad de aclaramiento intracelular de la droga y la resistencia celular a ella. Bloqueadores de canales de calcio como verapamilo, nifedipino y quinidina pueden competir con los citostáticos por la unión con la glicoproteína P, mecanismo de inhibición de esta resistencia que ha estado en investigación durante estos últimos años; se han desarrollado también anticuerpos monoclonales contra esta proteína, los que no sólo pueden identificarla sino que, cargados con bloqueadores no competitivos, pueden inhibir su acción. En la mayoría de las oncohemopatías se ha mostrado la presencia del fenotipo MDR durante el diagnóstico, postratamiento con Qt y en remisión. La Qt de combinación puede superar la resistencia bioquímica, aumentando la cantidad intracelular de fármaco activo como resultado de interreacciones bioquímicas o de efectos sobre el transporte de éste a través de la membrana celular. Se ha visto que los bloqueantes de los canales de calcio, los antiarrítmicos, los análogos de ciclosporina A modulan el efecto de resistencia multidrogas farmacológicas (RMF) in vitro y han mostrado algunos efectos beneficiosos en la práctica clínica. Junto a los mecanismos expuestos anteriormente, existen también alteraciones del transporte de membrana, disminuyendo el ingreso o favoreciendo la expulsión de los agentes tóxicos; activación deficiente de prodrogas; inactivación acelerada de drogas activas; incremento de la capacidad de reparación enzimática del daño al material genético; aparición de vías metabólicas alternativas; alteración de las existencias de sustratos para los antimetabolitos; y en algunos casos, amplificación génica de enzimas blanco. Una de las características fundamentales 637

14 de las células neoplásicas es su inestabilidad génica, principio que utilizaron Goldie y Coldman (5) para construir un modelo matemático, según el cual la posibilidad de mutación hacia la resistencia a drogas depende de la tasa intrínseca de mutación de esa estirpe celular y del número total de células que la integran, demostrándose que pueden aparecer clones resistentes incluso con volúmenes preclínicos de un tumor, entre los 10 3 y 10 6 células. Por esto, un tumor pequeño, de 10 9 células y 1 cm de diámetro, puede portar en su interior al menos un clon de células resistentes, que será responsable de las recidivas tras respuesta inicial, por expansión del clon mutante. Se postula en algunos casos que son tumores de muy lento crecimiento, por pérdida celular de hasta el 90%, en que se puede necesitar más de 900 duplicaciones en vez de las 32 teóricas para alcanzar 10 9 células, compensando dicha tasa de pérdida y muerte, con la probabilidad de resistencia, que resulta altísima por las posibilidades de mutación. Existen otras formas de resistencia natural no selectiva, que reflejan la capacidad adaptativa de las células vivas, traducida en la disminución de enzimas microsomales activadoras de drogas, aumento de capacidad enzimática de conjugación y metabolización. A nivel nuclear, existe otro mecanismo de resistencia, producto de la acción de topoisomerasas, enzimas reparadoras del material genético, que pueden reconocer y reemplazar los trozos de ADN afectados por la acción de agentes alquilantes, recuperando las capacidades de replicación y duplicidad. En el caso de la topoisomerasa II, ella es el sitio de acción de antraciclinas, agentes intercalantes y de epipodofilotoxinas. La resistencia aparente a la Qt puede deberse a que la absorción sea escasa o errática, a un aumento de la excreción o del catabolismo y a interacciones entre fármacos, que conducen a inadecuadas interacciones séricas del fármaco. Esto no es realmente una resistencia, pero en la medida en que el clínico no esté consciente de dichas concentraciones insuficientes, puede tener la sensación de que ha aparecido resistencia. Las variaciones entre pacientes a las dosis más altas toleradas han conducido a esquemas de individualización posológica que permiten aumentar las dosis cuando la toxicidad del protocolo de quimioterapia sea mínima o inexistente, así como reducir la dosis cuando la toxicidad sea importante. Esta regulación es particularmente importante para los antineoplásicos en los que la curva dosis-respuesta tenga una pendiente prolongada. La selección de la dosis adecuada, tomando como base el comportamiento farmacológico predicho, es esencial para algunos fármacos ya que no sólo evita la toxicidad grave sino que también optimiza la eficacia terapéutica. Esto se ha aplicado con éxito para seleccionar la dosis de carboplatino mediante la predicción del tiempo X de concentración de fármaco a partir del clearance de creatinina del paciente. La falta de selectividad no es un mecanismo de resistencia, sino un reconocimiento que para la mayoría de los cánceres y la mayoría de los fármacos, las razones de la aparición de resistencias y la selectividad sólo se comprenden parcialmente. Aunque el término multirresistencia a drogas (MDR) se asocia a la P-glicoproteína, son variados los mecanismos involucrados como MDR atípica, aumento de la capacidad de reparación del ADN, aumento del GSH, etc.; es posible que aún existan otros que se desconocen. La MDR puede originarse en la combinación de diferentes mecanismos en las mismas células de un determinado cáncer. Esta condición se conoce como resistencia multifactorial. También se han descubierto mecanismos de resistencia específicos para algunos citotóxicos, por ejemplo aumento de la dihidrofolato reductasa debida a amplificación del gen en la resistencia al metrotexato, aumento de la aldehido dehidrogenasa en la resistencia a ciclofosfamida, deficiencia de la deoxicitidina cinasa en la resistencia a citarabina, etc. La relevancia clínica de estos hallazgos obligan a ahondar en la investigación de este tema (8-11). Indicaciones de quimioterapia en oncohematología De acuerdo a su respuesta se les ha clasificado de la siguiente manera: Neoplasias avanzadas potencialmente curables con Qt. Incluye linfoma de Hodgkin, linfomas no hodgkinianos de agresividad alta e intermedia, leucemias linfática y mieloide agudas. Neoplasias avanzadas que obtienen mejoría de su sobrevida con Qt. Leucemias crónicas, leucemia de células velludas, mieloma múltiple, linfomas de bajo grado, policitemia vera. Neoplasias potencialmente curables con procedimientos locorregionales, cuyo control local y curabilidad se incrementan con la asociación de radio y Qt: linfomas de Hodgkin y no Hodgkin de etapas II y III (2). Medición de la acción terapéutica Ante la presencia de una neoplasia avanzada, con enfermedad tumoral evidente a los métodos de apoyo diagnóstico en uso, la acción terapéutica se define en términos de reducción objetiva de las dimensiones de la masa tumoral. Esta situación inicial se corresponde con la fase clínica de la enfermedad, en la que tan sólo una pequeña parte de la neoplasia es la parte visible de un iceberg que es la fracción que responde a la Qt. Ello equivale a la localización, regional o avanzada (= 1x = 1 kg). La parte oculta (2 x 10 9 ) correspondería a la enfermedad inicial y la enfermedad subclínica (1 x = 1 kg). La detección de una neoplasia se hace a partir de 1 g (1 x 10 9 ) de células malignas. En la enfermedad inicial se puede duplicar su masa tumoral y en su fase más visible po- 638 H E M AT O L O G Í A. D i a g n ó s t i c o y t e r a p é u t i c a

15 Tabla Escalas de estado funcional de Karnofsky y ECOG/OMS Escala de Karnofsky Escala ECOG/OMS Estado (%) Definición Comentario Definición Estado 100 Normal sin evidencias de enfermedad Capaz de realizar actividad normal Normal 0 90 Vida normal, escasos signos y síntomas 80 Vida normal con esfuerzo, síntomas de enfermedad 70 Incapaz de efectuar actividad normal, sólo cuidados personales 60 Requiere ayuda ocasional para cuidados personales Incapaz para trabajar, capaz de Síntomas, se mantiene 1 efectuar vida normal en la casa ambulatorio 50 Requiere ayuda frecuente para cuidados personales En cama menos del 2 50% del tiempo 40 Requiere cuidados especiales, En cama más del 50% 3 incapacitado para atenderse del tiempo 30 Severamente incapacitado, hospitalización inminente 20 Muy enfermo, hospitalización indispensable Incapaz de atenderse, 100% del tiempo 4 requiere hospitalización en cama 10 Moribundo, enfermedad progresando rápidamente 0 Muerte dría alcanzar células (1 trillón), pesando 1 kg. La fase subclínica o enfermedad residual alcanzaría hasta 10 9 células. Teóricamente no puede ser eliminada por cirugía, quimioterapia ni radioterapia. Las micrometástasis y la enfermedad mínima residual (EMR) que abarcarían la proporción de células inferior a 10 6 serían responsables de las recidivas en pacientes aparentemente curados. En este nivel podrían ser eficaces la inmunidad natural, los agentes biológicos, la inmunoterapia y otros. Ante la existencia de compromiso de las condiciones generales del paciente, traducidas en las escalas OMS, ECOG o Zubrod y de Karnofsky, el efecto objetivo medible debe ser acompañado por una mejoría de esta condición (Tabla 44-2). Ya que como se analizó antes, la desaparición de enfermedad medible sólo significa una disminución bajo el umbral de 10 9 células, en esta circunstancia, deben utilizarse otro tipo de medidas de la acción terapéutica, como son la duración de la respuesta, considerada desde el momento de instalación hasta el control en el cual se verifica su pérdida. La sobrevida libre de enfermedad (SLE), que incluye ausencia de todo síntoma, más allá de lo medible; la sobrevida global, medida desde el comienzo del tratamiento hasta el momento del fallecimiento por causa neoplásica. En el plano de los tratamientos adyuvantes, la efectividad es medida según la sobrevida global, medida entre el inicio de tratamiento y el momento de observación o de fallecimiento del paciente, se usa también la SLE, medida hasta la fecha de recidiva o fracaso terapéutico. Para medir la obtención de respuestas completas deben incluirse cada vez más los estudios de alteraciones génicas y cromosómicas por amplificación, como se ha hecho en la PCR de linfomas de bajo grado, ya que ello presenta diferencias pronósticas. Además, se han desarrollado modelos matemáticos de aplicación de la Qt óptima basados en la cinética del ciclo celular (12) y métodos predictivos para identificar la activación de marcadores biológicos de la tumorogénesis en células y tejidos de muestras provenientes de pacientes con cáncer. Serían útiles para predecir la carencia de respuesta de un paciente individual o un tratamiento en particular (13). Clasificación y dosificación de los citostáticos y otras sustancias Clasificación de los citostáticos y mecanismos de acción La primera gran división de los fármacos antineoplásicos actualmente en uso es su separación entre los citotóxicos y no citotóxicos. Los primeros, corresponden a la Qt clásica y son agentes que actúan a nivel del núcleo de células en proliferación permanente, en las distintas fases del ciclo celular, lesionando los 639

16 Clase y tipo Tabla Clasificación de los fármacos antineoplásicos citotóxicos 1. Agentes alquilantes Mostazas nitrogenadas Fármacos Mecloretamina Ciclofosfamida Ifosfamida Melfalán Clorambucil Etileniminas y metilmelaminas Hexametilmelamina Tiotepa Alquilsulfonatos Nitrosoureas Triacenos 2. Antimetabolitos Busulfán Carmustina (BCNU) Lomustina (CCNU) Semustina (metil-ccnu) Estreptozocina (estreptozotocina) Dacarbacina (DTIC) Antagonistas del ácido fólico Metotrexato (ametopterina) Raltitrexed Análogos de las pirimidinas Análogos de las purinas 3. Agentes antimicrotúbulo Derivados de la Vinca Derivados del tejo Citarabina 5-fluorouracilo Gemcitabina Tegafur Ftorafuracilo Capecitabina Mercaptopurina Tioguanina 5 Azacytidina Pentastatina(2 deoxycoformycin) Fludarabina Cladribina Chlorodeoxy adenosine Vincristina Vinblastina Vindesina Vinorelbina Paclitaxel Docetaxel 4. Inhibidores de la ADN topoisomerasa Topoisomerasa I Topoisomerasa II Antraciclinas Podofilotoxinas Otros Irinotecán Topotecán Adriamicina Daunomicina Epirrubicina Doxorrubicina Idarrubicina Etopósido Tenipósido Mitoxantrona m-amsa Aclarubicina Actinomicina D 5. Derivados del platino Cisplatino Carboplatino Oxaliplatino 6. Sustancias diversas Hidroxiurea Procarbacina Dacarbacina L-Asparaginasa Bleomicina Talidomida Mitramicina (plicamicina) Bortezomib Imatinib Trióxido de arsénico Pamidronato Mesna Nitrato de Galio 7. Hormonas y antagonistas Corticosteroides suprarrenales Prednisona Progestágenos Caproato de hidroxiprogesterona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol Estrógenos Dietilestilbestrol, etinilestradiol Antiestrógeno Tamoxifeno Andrógenos Propionato de testosterona, fluoximesterona Antiandrógeno Flutamida Análogo de hormona Leuprolida liberadora de gonadotropina ácidos nucleicos y actuando también sobre las células normales. Los segundos, en cambio, ejercen su acción en diversos niveles diferentes del ADN celular y, por lo tanto, no son citotóxicos. Su efecto recae sobre distintas estructuras del tejido neoplásico, fibroblastos, células inmunitarias, vasos neoformados y sobre el citoplasma o la membrana celular de la célula neoplásica y esto hace que puedan ser muy específicas y menos tóxicos puesto que dejan indemnes a las células normales. Existen diversos grupos de drogas antineoplásicas citotóxicas, que pueden ser clasificadas a partir de su mecanismo básico de acción antiproliferativa. En la Tabla 44-3 se presenta la clasificación de ellas, basándose en su mecanismo de acción farmacológica y los antineoplásicos actualmente útiles. En la Tabla 44-4 se señalan los antineoplásicos no citotóxicos (14, 15). 640 H E M AT O L O G Í A. D i a g n ó s t i c o y t e r a p é u t i c a

17 Tabla Clasificación de antineoplásicos no citotóxicos Clase y tipo Fármacos 1. Modificadores de respuesta Interferones inmunológica -Interferón-α2a -Interferón-α2b Interleucinas Factores estimulantes de colonias Vacunas antitumorales Ciclosporina 2. Interferencia de transducción Anticuerpos monoclonales de señales - Rituximab - Cetuximab - Trastuzumab Moléculas de bajo peso molecular - Imatinib - Farnesil - Iressa 3. Interferencia de expresión Acido all-transretinoico genética Virus seleccionados 4. Inhibidores de la Endostatina neoangiogénesis Angiostatina Talidomida Antineoplásicos citotóxicos (14,15) Agentes alquilantes. Estas sustancias son capaces de introducir un grupo alquilo (CH) entre cadenas de ADN, que establecen enlaces covalentes y producen la muerte celular. Actúan a través de la formación de iones carbono en solución acuosa, los que poseen un alto grado de afinidad por los sitios nucleofílicos de distintas moléculas biológicamente activas. El sitio de actividad de mayor importancia atacados por estos agentes es en el N7 de la guanina en el ADN lo que se traduce en interferencias en la decodificación de éste, rupturas uni o bilaterales de cadenas, enlaces cruzados intra e intercantenarios e incluso con otras macromoléculas. Estos enlaces cruzados son característicos de los agentes bifuncionales. Por su mecanismo de acción, los agentes alquilantes tienen actividad durante todo el ciclo vital de las células, la que es mayor en aquellas poblaciones de más rápida multiplicación. Las células que sufren los enlaces intra e intercatenarios, comienzan a acumularse en fase G 2 y mueren. Entre ellos se incluyen: Mostazas nitrogenadas: melfalán, ifosfamida, mafosfamida, busulfán, ciclofosfamida, tiotepa y clorambucil. Etileniminas: trietilentiofosforamida. Nitrosoureas: carmustina (BCNU), lomustina (CCNU), semustina, estreptozotocina y clorozotocina. Antimetabolitos. Su eficacia depende de la semejanza estructural con las bases nitrogenadas implicadas en la síntesis de ácidos nucleicos, purinas o pirimidinas. Son por ello fase específicos, por lo que las células quiescentes no son afectadas ni tampoco aquéllas que ya hayan hecho acopio de bases normales para su próxima mitosis. Los antimetabolitos según el nivel de su acción pueden clasificarse como: Antifólicos (metotrexato, raltitrexed y pemetrexed). Son análogos del ácido fólico que inhiben por competición reversible a éste en la unión a la dihidrofolato reductasa, cuyo papel es catalizar la reducción de dihidro a tetrahidro folato, el cual participa en el transporte de una molécula monocarbonada para la síntesis de timidina a partir de uracilo, reacción mediada por la timidilato sintetasa. De manera secundaria pueden interferir en el transporte de moléculas monocarbonadas implicadas en la síntesis de purinas. Por ser de naturaleza competitiva, esas interferencias pueden ser eliminadas con la adición de folatos ya reducidos, como el ácido N-formil tetrahidrofólico, llamado ácido folínico o leucovorina, hecho que ha sido utilizado para aumentar considerablemente las dosis en exposición aguda y luego revertir el bloqueo, disminuyendo con ello las manifestaciones tóxicas secundarias. Antipirimidínicos Análogos de citidina: arabinosil citosina o citarabina. Análogos de uracilo: las fluoropirimidina 5-fluoruracilo, 5- fluoro-2-deoxipirimidina y el tetrahidrofuranil-5-fluoruracilo (ftorafur). Gemcitabina. La citarabina es un nucleótido análogo a la deoxicitidina, que se transforma en aractp, compitiendo con la base normal, por lo que interfiere con la ADN-polimerasa. Es por tanto ciclo específica de fase S. Al incorporarse al ADN, produce defectos en la elongación y en la ligadura de fragmentos de neosíntesis del ADN. Es un fármaco muy citotóxico, efecto que puede prevenirse por medio de la administración de desoxicitidina. Entre los segundos, el de más amplio uso en clínica es el 5-fluoruracilo. El primer paso para su acción es la transformación en el nucleótido activo fluorouridinmonofosfato, que dará origen al fluorouridintrifosfato (FUTP) que se incorpora a las cadenas de ARN, interfiriendo con las funciones, en especial del ARNm. La vía de mayor importancia, sin embargo, es la de producción del FdUNP, fluorodeoxiuridinmonofosfato, que dará como resultado el bloqueo, por competición con dump, de la timidilato sintetasa por lo que se inhibe la síntesis de timidina. La tercera vía es la formación de FdUTP, que puede ser directamente incorporado a las cadenas de ADN impidiendo la elongación de ésta. En todas estas conversiones metabólicas es necesaria la presencia de los sustratos ribosa-1- fosfato y 641

18 fosforibosilpirofosfato (PRPP). Una vez conocidas las distintas formas en que el 5-fluoruracilo actúa sobre los ácidos nucleicos, la investigación ha tendido a la modulación bioquímica de su efecto para incrementar su potencia terapéutica. La presencia de leucovorina, que aumenta la disponibilidad de tetrahidrofolatos, estabiliza el complejo terciario que se forma entre FdUMP, timidilato sintetasa y 5-10 metilentetrahidrofolato. El uso de metotrexato se basa en el aumento de PRPP y en que bloquea la síntesis púrica. Entre los nuevos antipirimidínicos, la gemcitabina es un análogo nucleósido (2,2 -difluorodesoxicitidina) con actividad antitumoral que exhibe especificidad en la fase celular, interviniendo en la síntesis del ADN (fase S) y también bloqueando la progresión de las células a través de la fase terminal G 1 / S.Tiene mayor espectro de acción tanto en leucemias como en tumores sólidos. Análogos de bases púricas (6-mercaptopurina y 6- tioguanina). Ambas son activadas hacia sus formas nucleotídicas monofosfatadas, que bloquean la conversión de ácido inosínico hacia ácido adenílico o guanílico. Como trifosfatos ingresan al ADN, pudiendo producir rupturas de las cadenas. Los inhibidores de adenosindeaminasa deoxicoformina y clorodeoxiadenosina aumentan la concentración de deoxiadenosina en células linfoides. Entre las alteraciones bioquímicas implicadas está la depleción de nicotinamida adenin dinucleótido (NAD), que puede llevar a la muerte celular. Se han agregado la azacitidina en el tratamiento de los síndromes mielodisplásicos, la pentostanina y cladribina en síndromes linfoproliferativos (leucemia de células velludas). La fludarabina es otro antipurínico que se ha incorporado como inhibidor de la reparación y síntesis de ADN, aumentando la apoptosis en la leucemia linfática crónica y otros síndromes linfoproliferativos. Agentes antimicrotúbulo. Derivados de la Vinca rosae (Catharanthus roseus), planta ornamental de Filipinas y del tejo, un árbol de crecimiento lento que se ubica en diferentes regiones del mundo. Los primeros son los vincristina, vinblastina, vindesina y vinorelbina. Los derivados de la vinca ejercen su acción debido a su gran afinidad con la tubulina, proteína cuya organización cuaternaria es responsable de la formación de los microtúbulos que conforman el huso mitótico. Al bloquear su estructuración, los alcaloides de la vinca producen una detención de la fase M en metafase, impidiéndose la migración de los cromosomas desde el ecuador celular hacia los centríolos. Como los microtúbulos cumplen funciones de conducción de secreciones intracelulares y de tránsito de neurosecreciones a través de los axones y están formando parte del citoesqueleto que mantiene la forma celular y permite su movilidad, anclaje y la mediación de señales desde la membrana celular hasta el núcleo, su alteración es el producto perceptible de la acción de estos derivados naturales. Se obtiene mejor perfil terapéutico durante la fase S tardía. La vinorelbina, de reciente introducción en clínica, tiene algún papel en la enfermedad de Hodgkin. El segundo grupo corresponde a los taxanos, derivados del tejo (Taxus brevifolia), taxol y taxotere. Los taxanos se unen a los polímeros de tubulina, induciendo una hiperestabilización del heterodímero, lo que frena la reorganización de la red de microtúbulos, traducido en acúmulos o haces desorganizados de microtúbulos y numerosos centros mitóticos no asociados a centríolo. El ciclo se detiene en G 2 y M. Otro efecto visible es la disminución de la migración de fibroblastos. Inhibidores de la ADN topoisomerasa. Las topoisomerasas son enzimas nucleares que se encargan de mantener la estructura tridimensional del ADN. Se clasifican en: inhibidores de la topoisomerasa I, topoisomerasa II y otros. Los inhibidores de la topoisomerasa I son el irinotecán y topotecán. Los inhibidores de la topoisomerasa I actúan alterando la función de la topoisomerasa I, inhibiendo su elasticidad. En la duplicación del ADN en la mitosis, al separarse las dos hebras para replicarse, la separación por la pérdida de la elasticidad de la enzima es excesiva y, se rompe la cadena original, ocasionando roturas cromosómicas y muerte celular. Su toxicidad se expresa fundamentalmente en células en la fase S de replicación del ADN. El topotecán ha demostrado actividad en los síndromes mielodisplásicos, en el mieloma múltiple y leucemia aguda refractarios. Los inhibidores de la topoisomerasa II son las antraciclinas: adriamicina, daunomicina, epirrubicina, doxorrubicina, idarrubicina. Corresponden a antimicrobianos producidos por especies de Streptomyces peucetius, variedad caesius en cultivo, cuya citotoxicidad limita su uso antibacteriano. Todos los que son clínicamente útiles afectan la función y síntesis de ácidos nucleicos. Causan rupturas de ADN dependiente de topoisomerasa II e intercalados en la doble hélice de ADN. Las antraciclinas, en grado variable, actuarían a través de la formación de radicales libres, por intermedio de las reductasas que disminuyen las antraquinonas, las que al reaccionar con oxígeno forman superóxidos y peróxidos de hidrógeno, que en presencia de hierro como catalizador se convierten en hidroxilo, reacción causante de la cardiotoxicidad. Este efecto puede ser evitado con la utilización de quelantes del hierro como el ICRF-187. Las epipodofilotoxinas provienen de la mandrágora (Podophyllum peltatum), son el etopósido (VP-16) y tenipósido (VM-26). Forman complejos terciarios estables con la topoisomerasa II, necesaria para completar la replicación del ADN, por lo que provoca rupturas de las cadenas de éste y enlaces anómalos con las proteínas nucleares. Las células se detienen en fase S tardía y G 2 inicial. Entre los otros, están la mitoxantrona, la m-amsa (amsacrina), derivado de aminocrinidina, actúa como acridina cromófoba 642 H E M AT O L O G Í A. D i a g n ó s t i c o y t e r a p é u t i c a

19 que se intercala entre pares de bases, induciendo rupturas del ADN; en menor medida produce uniones externas del ADN. Su citotoxicidad es mayor en fase S temprana y G 2, pero persiste en el resto del ciclo celular. Además, se incluyen la aclarubicina, un inhibidor catalítico y la actinomicina D que interactúa específicamente con deooxiguanosina, causando además cortes en una de las cadenas de ADN. Actúa en las fases S y G 1 del ciclo celular. Derivados del platino (cisplatino, carboplatino y oxaliplatino). Estos agentes tienen la capacidad de intercalarse entre cadenas de ADN, igual que un alquilante bifuncionante. Actúan predominantemente en la fase G 1, pero también en otras fases de forma inespecífica. Actualmente, su indicación clínica en enfermedades oncohematológicas, sólo lo incluye en esquemas de tratamiento de rescate de linfomas. Sustancias diversas. Constituyen un grupo de citostáticos de procedencia y mecanismos de acción, sin relación entre ellos. Se consideran como tales, la hidroxiurea, procarbacina, dacarbacina, temozolamina, hexametilmelamina, L-Asparaginasa, bleomicina, mitomicina C, mitramicina, amsacrina, bifosfonatos y mesna. Hidroxiurea. Es un inhibidor del sistema de las ribonucleótido reductasas que catalizan el paso límite en la síntesis de novo de las purinas y pirimidinas deoxirribonucleótidos, lo que significa la conversión de difofosfatos ribonucleótidos en sus derivados deoxirribonucleósidos. Procarbacina. Se postula activación a nivel microsomal, es autooxidizada, con la generación de compuestos de alta reactividad, entre ellos radicales hidroxilos libres y peróxido de hidrógeno, los cuales parecen ser responsables de las rupturas de cromátidas. La metilación de este medicamento lo hace reaccionar con la deoxirribosa. Dacarbacina (DTIC). Actúa como agente alquilante luego de transformación por enzimas microsomales hepáticas en un catión metildiazónico. Ejerce su efecto en todo el ciclo celular. L-Asparaginasa. Es una enzima, único ejemplo en su tipo, cataliza la hidrólisis de asparagina hacia ácido aspártico y amonio, produce depleción de este aminoácido, no producido por linfocitos de leucemias agudas infantiles, que deben tomarlo del medio, resultando su citotoxicidad de la inhibición de la síntesis proteica. Bleomicina. Se obtiene del Streptomyces verticillus. Produce ruptura de una o ambas cadenas del ADN, al unirse selectivamente por uno de sus extremos a la unión guanina-timina o guanina-citosina y del otro a un ion ferroso, que se oxida a férrico, proporcionando un electrón que activa al oxígeno para formar superóxido y radicales hidroxilo que atacan al H4 de la ribosa, produciéndose escisión de la base correspondiente, habitualmente timina o citosina. Su efecto mayor lo ejerce en G 2, aunque también es activa en M y G 1. Mitomicina C. Debe ser activada a través de reducción enzimática, lo que la transforma en un agente alquilante que se une a N6 de adenina y al oxígeno 6 y N2 de la guanina, produciendo enlaces cruzados. Experimentalmente se postula un efecto mantenido en zonas hipóxicas del tumor, lo que explicaría su efecto potenciador de radioterapia en esas circunstancias. Talidomida. La talidomida (a-n-phtalimido-glutarimida) se deriva del ácido glutámico. Tiene efecto inmunomodulador y antiinflamatorio; induce un incremento en la relación de linfocitos T CD8/CD4 por disminución de los linfocitos T ayudadores circulantes; in vitro se ha demostrado un efecto particular de esta medicación al convertir la respuesta de los linfocitos T ayudadores desde una respuesta Th1 a una del tipo Th2. Por mecanismo desconocido inhibe selectivamente la producción de la IL-1b, IFN-g, IL 12 y del FNT-a. Aumenta el efecto antitumoral de algunos agentes usados para el tratamiento de las neoplasias, y ha mostrado su potencial acción antiangiogénica pues inhibe la neoformación de vasos. Posee además efecto antitumoral por mecanismos múltiples: directo, mediado por sus metabolitos, que incluyen inhibición de la actividad traduccional de NF-kB y sus genes blanco antiapoptóticos inhibidores de la caspasa FLIP, ciap-2 (cellular inhibitor of apoptosis-2), BCL-2; eliminación en las células tumorales de las citocinas que favorecen su adherencia al estroma de la MO; inhibición de las citocinas angiogénicas, incremento de la citotoxicidad por NK contra células tumorales y otros no bien esclarecidos. La talidomida se está empleando en mieloma múltiple recién diagnosticado, resistente y en recaídas. También ha demostrado eficacia en SMD. Bortezomid. [Es [(1R)-3-metil-1-[(2S)-1-oxo-3-fenil-2- [(pirazinilcarbonil) amino] propil] amino] propil] amino] butil] ácido borónico. Inhibe al proteosoma 26S uniéndose al núcleo 20S. Esta acción altera cascadas de múltiples señalamientos intracelulares y conduce a su muerte. Esto se debe a la disminución y silencio de NF-kB, factor de transcripción que favorece la adherencia, proliferación y sobrevida de las células tumorales. También altera la regulación por ubicuitina-proteosoma de p21, p27,p53, proteínas reguladoras en el ciclo celular e iniciadoras de apoptosis. La FDA aprobó bortezomid en pacientes con mieloma múltiple refractarios y en la actualidad se estudia su combinación con otros fármacos en la misma indicación y otras oncohemopatías. Imatinib mesilato. Ver Capítulo 50: Terapias biológicas. Trióxido de arsénico. Ver Capítulo 50: Terapias biológicas. 643

20 Bifosfonatos. Son componentes naturales, análogos de los pirofosfonatos endógenos con un átomo de carbono reemplazando al O 2. Inhiben en forma potente la reabsorción ósea mediada por osteoclastos. Estos componentes constituyen el tratamiento estándar de la hipercalcemia inducida por una neoplasia. Mesna. Es el sulfato de 2-mercaptoetano sódico, un compuesto sulfídrico que a través de uno de sus metabolitos, dimesna, que son compuestos hidrofílicos que no ingresan al interior de la célula, forman complejos con el grupo metilo de la acroleína, dando como resultado un tioéter atóxico. Al administrarlo por vía intravenosa se excreta rápidamente a través del tracto urinario, neutralizando y por ende previniendo la cistitis por acroleínas derivadas del metabolismo de la ciclofosfamida. Hormonas y antagonistas. Este grupo lo conforman la prednisona, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, dietilestilbestrol, dtinilestradiol, tamoxifeno, propionato de testosterona, fluoximesterona, flutamida y leuprolida. El mecanismo de acción de la prednisona consiste en la unión citoplasmática y nuclear con receptores específicos, los cuales se encuentran en concentraciones variables en todos los tejidos y cuya respuesta en general induce estabilización de membrana, inhibiendo la duplicación celular. Estimulan la lipólisis, disminuyen la síntesis proteica periférica, favoreciendo la neoglucogénesis; estimulan la síntesis proteica en el hígado. Suprimen o disminuyen las respuestas inflamatoria e inmune, bloquean la secreción de histamina y de fosfolipasa A2, por lo que inhiben la secreción de los eicosanos (prostaglandinas, leucotrienos y tromboxano). Tienen diversa acción según el tejido implicado y sus receptores. Los estrógenos se unen al receptor citoplasmático, son transportados al núcleo donde se estimula la producción de ARN y de proteínas de diferenciación; estimulan la formación de factores de crecimiento. En cáncer prostático ejerce su acción por supresión de la producción de testosterona, por retroalimentación negativa sobre el hipotálamo. Antineoplásicos no citotóxicos En relación con el mecanismo de acción de estos agentes, se pueden diferenciar cuatro subgrupos de antineoplásicos no citotóxicos: a) los inhibidores de la respuesta inmunológica; b) los que interfieren con la transducción de señales; c) los que interfieren con la expresión genética; y d) los inhibidores de la neoangiogénesis (Tabla 44-4). Los modificadores de la respuesta inmunológica actúan sobre células inmunitarias acompañantes de las neoplásicas. Los interferones son sustancias proteicas liberadas por las células inmunitarias que funcionan en forma hormono-símil contra las infecciones bacterianas o víricas directamente o por sensibilización de células inmunitarias citolíticas. Además, poseen efecto antineoplásico, antiproliferativo, antiangiogénico y regulan la diferenciación y la expresión de antígenos tumorales. Las interleucinas son segregadas por los linfocitos que activan la capacidad inmunitaria de linfocitos T y B, macrófagos y células citolíticas naturales, produciendo un efecto antineoplásico. Entre ellas, la más empleada es la interleucina 2 (IL2). Los factores de crecimiento de colonias granulocíticas y granulocíticas-monocíticas (G-CSF, GM-CSF) son sustancias que se unen a los receptores celulares de superficie específicos de los precursores hematopoyéticos, activando e incrementando la cantidad de granulocitos maduros en MO y sangre periférica. Se utilizan para atenuar la duración de la granulocitopenia grave secundaria a la Qt citotóxica. Las vacunas antitumorales, son extractos de las células neoplásicas con sus antígenos propios y se están ensayando en tumores sólidos y de piel, asociados a IL-2 y también en la vacunación preventiva del virus del papiloma humano. Los interceptores de transducción de señales incluyen los anticuerpos monoclonales y las moléculas de bajo peso molecular. Estas moléculas interfieren las vías de transducción de señales entre el núcleo y el medio ambiente celular. Actualmente, las vías interferidas son la de la tirosina cinasa y ciclina cinasa. El modo como operan es el bloqueo del receptor específico de la membrana de la célula neoplásica o de la fosforilación de las proteínas citoplasmáticas propias de la vía, eliminando las células atípicas que expresan estas alteraciones biológicas. Los anticuerpos monoclonales están diseñados contra las proteínas neoplásicas, interfiriendo específicamente la vía de la tirosina cinasa; algunos están dirigidos contra células linfocíticas que sobreexpresan CD20 (rituximab), un receptor del factor de crecimiento de transmembrana c-erb-b2 o HER2 (trastuzumab, conocido como Herceptina ), o inhiben el factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (cetuximab). En la actualidad se encuentran los siguientes anticuerpos monoclonales anti EGFR en uso clínico: cetuximab anti HER1, trastuzumab anti HER2, rituximab anti CD20, bevacimab anti TNF alfa, polivizumab anti virus sincitial, daclizumab anti CD25 (Il 2 R alfa). Los anticuerpos monoclonales anti HER al bloquear el receptor para sus ligandos (EGF y PDGF), producen un bloqueo de las señales de transducción mediadas por estos receptores, produciendo bloqueo de la progresión celular en el ciclo replicativo, inhibe la angiogénesis e incrementan la apoptosis. El rituximab, es un anticuerpo monoclonal anti CD 20. El cluster de diferenciación 20 se expresa en la superficie celular de las células normales y malignas pre B y linfocitos B maduros. El CD 20 se expresa en el 90% de los linfomas 644 H E M AT O L O G Í A. D i a g n ó s t i c o y t e r a p é u t i c a

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