Diarrea postantibiótica. Colitis por Clostridium difficile

Transcripción

1 Sección I 19 Diarrea postantibiótica. Colitis por Clostridium difficile O. Alarcón Fernández y B. Sicilia Aladrén DEFINICIÓN DE LA ENTIDAD PATOLÓGICA 213 Los antibióticos pueden alterar la microbiota intestinal y reducir la resistencia del tubo digestivo a la colonización por patógenos. Entre el 3 y el 29% de los pacientes hospitalizados que reciben tratamiento antibiótico desarrollarán diarrea. Clostridium difficile es la causa más frecuente de diarrea infecciosa adquirida en un hospital en el mundo desarrollado y en los últimos años se asocia cada vez con mayor morbimortalidad. Aunque C. difficile puede estar presente en las heces de un 3% de adultos sanos es el agente causal del 10-25% de las diarreas por antibióticos, del 50 al 75% de las colitis postratamiento antibiótico, y del 90 al 100% de los casos de colitis seudomembranosa. Entre un 16 y un 35% de los pacientes hospitalizados puede ser portadores, con tasas proporcionales a la duración de la hospitalización y al uso de antibióticos. La colitis por C. difficile también puede ocurrir en pacientes no hospitalizados pero la incidencia es menor. C. difficile fue descrito por primera vez en 1935 como parte de la microbiota normal de los neonatos. Es un microorganismo gram positivo, anaerobio obligado y se identificó como el agente etiológico de la colitis seudomembranosa a finales de los años setenta. C. difficile produce esporas que sobreviven fuera del colon durante largos intervalos de tiempo y son resistentes a muchos desinfectantes. La alteración de la flora colónica por antibióticos de amplio espectro es el factor más habitualmente predisponente para desarrollar diarrea por Clostridium. Cualquier antibiótico puede producir diarrea aunque los más frecuentes son clindamicina y cefalosporinas. Tras dicha alteración, esporas de C. difficile germinan, colonizan el tracto gastrointestinal y producen toxinas, con una respuesta inflamatoria subsecuente y daño del epitelio intestinal. Solamente son patógenas las cepas de C. difficile que producen exotoxinas, específicamente las toxinas A y B. Es probable que algunos factores del huésped contribuyan a un aumento de la incidencia de diarrea por Clostridium. Así, se han identificado como factores de riesgo fundamentales: la hospitalización, la institucionalización en residencias, la edad avanzada, la inmunodepresión, un antecedente de cirugía gastrointestinal y, por supuesto, como factor fundamental la exposición a antibióticos. La infección por C. difficile también puede aparecer en ausencia de tratamiento previo con antibióticos, especialmente en pacientes con quimioterapia o en tratamiento con inmunosupresores. El uso de inhibidores de la bomba de protones (IBP) se ha descrito también como un posible factor de riesgo. La infección por C. difficile puede ocasionar brotes en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII). Las personas que adquieren C. difficile pueden quedar colonizadas o desarrollar la enfermedad, siendo un factor determinante el estado inmunológico del paciente. Los pacientes

2 III. Intestino 214 con mayor comorbilidad tienen mayor probabilidad de desarrollar la enfermedad. La infección por Clostridium se puede presentar con una gran variedad de síntomas que van desde una diarrea leve hasta una colitis seudomembranosa grave con riesgo para la vida del paciente. Se cree que la reaparición de C. difficile se debe en parte a la aparición de una cepa más virulenta y al envejecimiento de la población. La asociación con un antibiótico específico está relacionado con la capacidad de dicho agente de suprimir la microbiota comensal habitual, la concentración que alcanza en la luz del colon y la resistencia de C. difficile a dicho antibiótico. Este último es un factor determinante de la virulencia de C. difficile, dado que es resistente a numerosos antibióticos. La mortalidad oscila entre un 6 y un 30% cuando aparece colitis seudomembranosa. C. difficile produce al menos 2 toxinas llamadas toxina A (TcdA) y toxina B (TcdB), responsables principales de la patogenicidad. TcdA y TcdB (10 veces más potente que la A) alteran el citosqueleto de las células del epitelio intestinal produciendo cambios morfológicos, inhibición de la división celular y de la función normal de la membrana celular y ocasionando una destrucción del epitelio intestinal. Es posible que haya otros factores como la producción de paracresol, una sustancia con propiedades bacteriostáticas que inhibiría la recolonización del intestino por la microbiota comensal tras el cese del tratamiento antibiótico y la producción por Clostridium de distintos factores de adhesión. Desde el año 2000 han aparecido brotes de diarrea por una cepa de C. difficile llamada BI/NAP1/027. Esta cepa produce mayor cantidad de toxinas A y B, tiene una mayor capacidad de esporulación y es más resistente a las quinolonas además de producir una toxina binaria adicional. Tiene además una deleción del gen tcdc, responsable del control de la producción de toxinas. Por todo ello se asocia con un aumento de la virulencia de la enfermedad. CRITERIOS DIAGNÓSTICOS Cuadro clínico No existe una prueba diagnóstica ideal, de forma que la sospecha clínica es clave para establecer el diagnóstico, debiendo hacerse tratamiento empírico cuando el cuadro clínico es compatible aun si los resultados de laboratorio no son concluyentes. La colitis por Clostridium debe sospecharse especialmente en pacientes que comienzan con diarrea a menudo asociada con dolor o malestar abdominal, fiebre y leucocitosis después de un tratamiento antibiótico. Los antibióticos de mayor riesgo son las cefalosporinas de segunda y tercera generación, la clindamicina y las fluoroquinolonas. Sin embargo, la presentación clínica de la infección por C. difficile es muy variable y puede ir desde ser portador asintomático hasta la aparición de enfermedad cólica muy grave. Puede por tanto haber diarrea leve, una colitis sin seudomembranas, una colitis seudomembranosa o una colitis fulminante con riesgo para la vida del paciente. Las formas leves se suelen acompañar de dolor abdominal cólico pero puede haber ausencia de síntomas sistémicos o de hallazgos relevantes en la exploración física. La colitis moderada-grave suele manifestarse como diarrea profusa, dolor y distensión abdominal y en algunos casos hemorragia digestiva oculta. También pueden aparecer síntomas de enfermedad sistémica como fiebre, náuseas, anorexia y malestar general. Los pacientes con afectación predominante del ciego y el colon derecho pueden tener leucocitosis y dolor abdominal pero ausencia de diarrea. Ésta también puede no presentarse en pacientes con colitis seudomembranosa grave que desarrollan megacolon tóxico e íleo paralítico. En la analítica suele haber leucocitosis (a veces muy llamativa), aumento de la proteína C reactiva y disminución de la

3 Diarrea postantibiótica. Colitis por Clostridium difficile albúmina sérica. Puede aparecer dilatación del colon en las placas simples de abdomen y en la tomografía computarizada (TC) abdominal. En un 1-3% de los pacientes puede haber colitis fulminante, con íleo, megacolon tóxico e incluso perforación. Otras complicaciones posibles de la infección por C. difficile son: diarrea crónica, hipoalbuminemia con anasarca y artritis reactiva poliarticular. Pruebas de imagen Aunque en muchos casos los hallazgos endoscópicos son inespecíficos y se limitan a edema, eritema y friabilidad de la mucosa, la presencia de placas amarillentas sobreelevadas adheridas a la mucosa, pero que se pueden desprender, es patognomónica de colitis seudomembranosa. Las seudomembranas son más pronunciadas en recto y sigma. Si la enfermedad es grave puede producir adelgazamiento de la pared del colon que también puede valorarse mediante una TC. 215 Estudios de laboratorio Existen distintos métodos para diagnosticar la infección por C. difficile. Entre ellos se incluye el cultivo, la determinación directa de toxinas, la detección del efecto citopático de las toxinas en un medio de cultivo celular, la detección de antígeno de C. difficile y las técnicas de amplificación de ácidos nucleicos. La confirmación de la infección debe hacerse demostrando la presencia de C. difficile o sus toxinas en una muestra de heces. En la tabla 19-1 se resumen dichos métodos. El análisis de citotoxicidad celular se ha considerado el patrón oro para el diagnóstico de esta infección. Consiste en inocular un filtrado de heces en un medio de cultivo celular y observar el efecto citopático de las toxinas, que ocasionan la rotura del esqueleto celular. Es muy sensible y puede detectar concentraciones de toxina hasta veces menores que con ELISA. Sin embargo los resultados pueden demorarse hasta 72 h. También se emplean otras pruebas como las técnicas moleculares para identificar material genético de Clostridium en heces y la reacción en cadena de la polimerasa para amplificación del gen de TcdB. La mayor parte de los laboratorios utilizan ELISA para detectar TcdA y TcdB. Este análisis es rápido y relativamente fácil de realizar, pudiendo obtener los resultados el mismo día. Sin embargo su sensibilidad es baja. La Infectious Disease Society of America recomienda como patrón oro para la infección por C. difficile la detección tanto de TcdA como de TcdB. Tabla 19-1 Métodos de detección de Clostridium difficile Prueba Sensibilidad (%) Especificidad (%) Análisis de citotoxicidad celular 92, Cultivo tisular 96,4 99,1 ELISA para toxina A + B 66-96,2 93,5-100 ELISA para toxina A 65,4-88,3 65,4-100 Reacción en cadena de la polimerasa 87-91, Adaptada de Aslam y Musher.

4 III. Intestino CLASIFICACIÓN POR GRAVEDAD Hay una serie de marcadores que se asocian con la gravedad de la colitis, aunque su valor pronóstico es incierto. Son signos de colitis grave: 216 Clínicos: fiebre (temperatura > 38,5 C), escalofríos; inestabilidad hemodinámica incluyendo signos de shock séptico; signos de peritonitis, incluyendo disminución marcada de los ruidos abdominales; distensión abdominal, defensa abdominal; signos de íleo, incluyendo vómito y ausencia de expulsión de heces. Analíticos: leucocitosis (recuento > 15 x 10 9 /l), desviación izquierda, aumento de la creatinina (> 50% por encima de la basal), aumento del lactato sérico. De imagen: presencia de colitis seudomembranosa en la endoscopia, distensión del colon en radiografía simple o TC abdominal, engrosamiento de la pared abdominal, atenuación de la gasa pericólica o ascitis no explicada por otras causas. También debe considerarse como grave la colitis por Clostridium que aparezca en pacientes de edad avanzada ( 65 años), con comorbilidades importantes, ingresados en la unidad de vigilancia intensiva, o con inmunodeficiencia, aunque no presenten ninguno de los signos o síntomas anteriores. TRATAMIENTO MÉDICO En los últimos años ha habido un incremento en el fallo del tratamiento antibiótico habitual y un aumento de las recaídas tras la suspensión de éste. Los 2 objetivos fundamentales del tratamiento son mejorar la sintomatología del paciente e impedir con los métodos adecuados de aislamiento que la infección por Clostridium se propague a otros pacientes. Además de proporcionar un aporte de líquidos y electrolitos adecuado y de no usar antidiarreicos, debe suspenderse en la medida de lo posible el tratamiento con el antibiótico causante. Tratamiento con antibióticos Tratamiento inicial o primera recurrencia En colitis no grave (menos de 4 deposiciones por día y sin signos de colitis grave) claramente inducida por el uso de antibióticos es posible suspender el antibiótico causante y observar la respuesta clínica, siempre y cuando se haga un seguimiento estricto del paciente. Deben evitarse los antidiarreicos. No hay evidencia de que un cambio a un antibiótico de menor riesgo que el causante del cuadro pueda ser efectivo. Si el tratamiento antibiótico no puede suspenderse debe iniciarse tratamiento para la infección por Clostridium. En todos los demás casos, incluso si no se dispone de la confirmación del laboratorio, se debe iniciar tratamiento médico siempre y cuando la sospecha clínica sea suficiente. Si puede usarse la vía oral: Colitis no grave: metronidazol oral ( mg/8 h) durante 10 días. Colitis grave (la que presenta uno o más de los marcadores mencionados en el apartado Clasificación por gravedad ): vancomicina oral (125 mg/6 h) durante 10 días (vancomicina oral puede ser sustituida por teicoplanina cada 12 h).

5 Diarrea postantibiótica. Colitis por Clostridium difficile Cuando no es posible la administración oral: Colitis no grave: metronidazol (500 mg/8 h i.v.) durante 10 días. Colitis grave: metronidazol (500 mg/8 h i.v.) durante 10 días + vancomicina intracólica (500 mg) en 100 ml de suero fisiológico cada 4-12 h y/o 500 mg de vancomicina cada 6 h por sonda nasogástrica. Tratamiento médico de las recaídas La recurrencia es similar tanto si se ha usado metronidazol como vancomicina. Se recomienda tratar la primera recaída igual que si se tratara de un primer episodio, a no ser que la enfermedad haya progresado de no grave a grave. Primera recaída Las mismas recomendaciones que para el tratamiento inicial. 217 Segunda recaída y subsecuentes Si se puede usar la vía oral: administrar 125 mg de vancomicina oral cada 6 h durante al menos 10 días y considerar dosis decrecientes durante 6-8 semanas (vancomicina se puede sustituir por 100 mg de teicoplanina oral cada 12 h). Cuando no es posible la administración oral: administrar 500 mg i.v. de metronidazol cada 8 h durante días, además de enemas de 500 mg de vancomicina en 100 ml de suero fisiológico cada 4-12 h y/o 500 mg de vancomicina cada 6 h por sonda nasogástrica. Tratamiento con anticuerpos monoclonales En un estudio aleatorizado prospectivo, al añadir anticuerpos monoclonales contra las toxinas de C. difficile al tratamiento antibiótico, disminuyó significativamente la recurrencia de infección por C. difficile de la cepa epidémica BI/NAP1/027. Tratamiento con probióticos Un metanálisis reciente de la Biblioteca Cochrane mostró que no hay evidencia suficiente para recomendar el tratamiento probiótico como adyuvante de la terapia antibiótica para el manejo de la colitis por Clostridium. Tampoco hay evidencia que apoye el uso de probióticos solos en esta entidad. Perspectivas futuras Varios estudios sugieren que fidaxomicina el primero de un nuevo tipo de antibióticos será un tratamiento muy eficaz en un futuro próximo. TRATAMIENTO QUIRÚRGICO Un número pequeño pero creciente de pacientes con infección por Clostridium puede desarrollar una colitis fulminante y algunos de ellos requerirán una colectomía urgente. La colitis fulminante por C. difficile puede pasar inadvertida en sus estadios iniciales, porque no presenta un cuadro clínico específico, pudiendo alcanzar una mortalidad en torno al 80%. El diagnóstico y tratamiento tempranos son esenciales para mejorar el pronóstico. El

6 III. Intestino 218 procedimiento quirúrgico de elección es la colectomía abdominal subtotal con ileostomía terminal. La colectomía debe hacerse en las siguientes situaciones: perforación del colon, megacolon tóxico o íleo grave con deterioro del paciente que no respondan a tratamiento médico. La mortalidad postoperatoria es alta, por lo que, aunque no existen recomendaciones claras, se aconseja intervenir en los estadios no demasiado evolucionados. Hay algunos predictores de mortalidad, como cuando se presenta colitis grave en pacientes con EII, en pacientes con cirugía abdominal reciente o en aquellos con un lactato sérico > 5 mmol/l. En estos enfermos debe hacerse una consulta precoz con cirugía debido a la posibilidad de que se trate de una colitis refractaria a tratamiento médico. En otros casos, la colitis asociada a disfunción orgánica como el requerimiento de sustancias vasoactivas, el aumento del lactato sérico, la leucocitosis > , la hipoalbuminemia o el fallo respiratorio agudo son parámetros que pueden indicar la necesidad de tratamiento quirúrgico. Una TC abdominal puede ayudar al diagnóstico, apareciendo datos como el engrosamiento de las paredes colónicas, el signo del acordeón o la ascitis no explicada por otras causas. SITUACIONES ESPECIALES Metronidazol debe evitarse en el embarazo. En casos de insuficiencia hepática grave o aclaramiento de creatinina < 10 ml/min se aconseja reducir la dosis a la mitad. En caso de toxicidad se puede eliminar de forma eficaz por hemodiálisis. Vancomicina oral dada su escasa absorción tampoco plantea problemas colaterales, por lo que es de elección durante el embarazo. En pacientes con brote grave e íleo completo, en los que la medicación oral sería totalmente ineficaz, existe la opción de asociar vancomicina rectal (500 mg en 100 ml de suero salino cada 4-12 h) a metronidazol (500 mg/8 h i.v.). Se ha descrito en los últimos años un aumento de la incidencia de colitis por Clostridium entre los pacientes con EII, fundamentalmente en los que presentan afectación colónica (colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn de colon), así como una peor evolución en este subgrupo de pacientes con una mayor necesidad de colectomía. En estos casos se deberá solicitar la toxina varias veces para aumentar la sensibilidad de las técnicas de detección (ELISA) y, probablemente, en los casos de elevada sospecha clínica y con colitis fulminante, corticorrefractarios, o en los que presentan una mala evolución tras una respuesta clínica inicial se deberá comenzar con tratamiento empírico antibiótico; dado el mal pronóstico descrito para estos pacientes. NORMAS DE PROFILAXIS, DIAGNÓSTICO PRECOZ Y SEGUIMIENTO Profilaxis Para disminuir la incidencia de la diarrea por C. difficile es esencial la aplicación de una política adecuada de prescripción de antibióticos. De hecho, estudios no controlados sugieren que los cambios en la política antibiótica pueden conseguir la desaparición de epidemias por Clostridium. En este sentido, se puede actuar a diferentes niveles: Mediante la aplicación, preferentemente en ancianos o en pacientes con malnutrición y/o gravedad, de unos protocolos correctos de administración de antibióticos que restrinjan la prescripción de clindamicina, cefalosporinas de segunda-tercera generación y quinolonas; la elaboración de protocolos/guías de antibioterapia locales, así como fomentar la participación en los programas de vigilancia epidemiológica.

7 Diarrea postantibiótica. Colitis por Clostridium difficile Utilización adecuada de antibióticos empíricos y cambio precoz en función del resultado de los gérmenes específicos y su antibiograma, con duraciones adecuadas del tratamiento. Como se ha probado en algunos ensayos controlados, es posible que el uso simultáneo de probióticos resulte en una disminución de la diarrea postantibiótica. No obstante, numerosos estudios han demostrado que la medida que más reduce la transmisión de infecciones en los hospitales es el lavado de manos (sólo se lleva a cabo el 20% de las veces necesarias a pesar de haberse descrito como clave hace más de 150 años) y el uso adecuado de guantes. En este sentido, se recomienda aplicar las siguientes medidas: Lavarse las manos, utilizando preferentemente agua y jabón en lugar de los preparados con alcohol, después de cada exploración física y antes de la siguiente. La eliminación de esporas del ambiente también es importante y, durante los brotes, deben utilizarse agentes esporicidas (p. ej., desinfectantes que contengan altas concentraciones de cloro [5.000 mg/l] o peróxido de hidrógeno al 7%. Medidas de prevención domiciliaria al alta hasta el cese de la diarrea: lavado de manos antes de comer y después de utilizar el baño, empleo de desinfectantes para la cocina y el baño con mezclas de cloro y agua (una parte Cl/10 de H 2 O). Sospecha y diagnóstico precoz así como aislamiento del paciente. Tomar medidas enérgicas de control de la infección al detectarse un caso; entre ellas, la declaración inmediata es la más eficaz. 219 Se ha propuesto el uso de probióticos (Lactobacillus/Sacharomyces) para intentar disminuir la incidencia de colitis por C. difficile con resultados controvertidos y escasa evidencia. También se ha relacionado la toma de IBP con un aumento del riesgo de recidiva (42% en un reciente estudio de cohortes retrospectivo en el que se incluyó a más de pacientes); una razón más para utilizar de forma adecuada estos fármacos y evitar su prescripción prolongada sin indicación. Recientemente, un ensayo clínico aleatorizado (ECA) ha comunicado una disminución del riesgo de recidiva al asociar al tratamiento antibiótico anticuerpos frente a ambas toxinas de C. difficile. Diagnóstico precoz La aparición de un cuadro diarreico en un paciente sin otras causas aparentes (incluida la farmacológica) en la que existe el antecedente de tratamiento antibiótico en los 2 meses previos debe ir seguida de la solicitud precoz de una determinación de toxinas de C. difficile en heces (que puede repetirse si la sospecha clínica es elevada en 24 h), así como de coprocultivos. En caso de duda, la colonoscopia con toma de muestras para estudio microbiológico e histológico es la prueba de referencia. Seguimiento clínico Hasta un 20% de los pacientes presenta una recaída en los meses siguientes, sin diferencias en función del antibiótico utilizado, y el riesgo de un tercer episodio asciende a un 50-60%. La mayor parte de las veces, la recaída se produce entre 1 y 5 semanas tras la finalización del cuadro clínico. Existen varias opciones de tratamiento que ya se han mencionado anteriormente.

8 III. Intestino Es necesario esperar que se lleven a cabo ECA que confirmen los resultados que provienen de series de casos clínicos en los que se ha asociado rifaximina al tratamiento antibiótico; se ha utilizado inmunización pasiva con inmunoglobulina intravenosa, o se ha empleado la bacterioterapia fecal con éxito en casos de refractariedad. Resumen de las recomendaciones terapéuticas con nivel de evidencia científica (EC) y grado de recomendación (GR) Recomendaciones terapéuticas EC GR 220 Las medidas higiénicas y una adecuada política antibiótica reducen 2c B la incidencia de infección por C. difficile El tratamiento de elección en brotes leves-moderados es metronidazol, 1b A aunque vancomicina es igual de eficaz Vancomicina es de elección en los brotes graves 1b A Existen alternativas con eficacia terapéutica adecuada, como teicoplanina 1b A o bacitracina pero con mucha menor experiencia clínica La asociación de anticuerpos frente a las toxinas de C. difficile 1b A podría disminuir el riesgo de recidiva La asociación de rifaximina o de Saccharomyces boulardii al tratamiento 4 C antibiótico, los tratamientos con inmunoglobulina y la bacterioterapia fecal podrían ser una opción en los casos de recidiva sin respuesta a antibióticos BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA Aslam S, Musher DM. An update on diagnosis, treatment, and prevention of Clostridium difficile-associated disease. Gastroenterol Clin North Am. 2006;35: Bartlett JG. Narrative review: the new epidemic of Clostridium difficile associated enteric disease. Ann Intern Med. 2006;145: Bauer MP, Kuijper EJ, Van Dissel JT. European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID): treatment guidance document for Clostridium difficile infection (CDI). Clin Microbiol Infect. 2009;15: Crobach MJ, Dekkers OM, Wilcox MH, Kuijper EJ. European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID): data review and recommendations for diagnosing Clostridium difficileinfection (CDI). Clin Microbiol Infect. 2009;15: Garey KW, Sethi S, Yadav Y, DuPont HL. Meta-analysis to assess risk factors for recurrent Clostridium difficile infection. J Hosp Infect. 2008;70: Jaber MR, Olafsson S, Fung WL, Reeves ME. Clinical review of the management of fulminant Clostridium difficile infection. Am J Gastroenterol. 2008;103: Lowy I, Molrine DC, Leav BA, et al. Treatment with monoclonal antibodies against Clostridium difficile toxins. N Engl J Med. 2010;362: Nelson R. Antibiotic treatment for Clostridium difficile-associated diarrhea in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2007:CD Pillai A, Nelson R. Probiotics for treatment of Clostridium difficile-associated colitis in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2008:CD Seder CW, Villalba MR, Robbins J, et al. Early colectomy may be associated with improved survival in fulminant Clostridium difficile colitis: an 8-year experience. Am J Surg. 2009;197:302-7.

9 Diarrea postantibiótica. Colitis por Clostridium difficile PUNTOS DE INCERTIDUMBRE Algo está cambiando en la diarrea por C. difficile: hay cepas nuevas resistentes a quinolonas, con múltiples epidemias que afectan a pacientes fuera del ámbito hospitalario y sin toma previa de antibióticos, con un curso clínico más grave, mayor mortalidad y mayor refractariedad. La administración de IBP, que a veces se lleva a cabo de manera indiscriminada, podría ser uno de los factores implicados en este cambio epidemiológico. Es necesario ser más estrictos en su indicación y mantenimiento a largo plazo. Se debe investigar el papel que representa C. difficile en los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal; son necesarios estudios prospectivos que confirmen su papel en la peor evolución clínica de los pacientes con brote grave, así como investigar su papel patógeno o simplemente portador en los brotes leves. 221 Las recidivas son cada vez más frecuentes. Necesitamos mayor evidencia sobre nuevos antibióticos en desarrollo, tratamientos inmunológicos y otras opciones como la bacterioterapia fecal. El control de la infección debe ser una cuestión de todos los centros, tanto de los hospitalarios como de los de atención primaria, así como de la política sanitaria del país.

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