Tema 4 SÍNTESIS DE FÁRMACOS CON ESTRUCTURA HETEROCÍCLICA NO CONDENSADA

Transcripción

1 Tema 4 SÍTESIS DE FÁRMACS C ESTRUCTURA ETERCÍCLICA CDESADA 1

2 SÍTESIS DE FÁRMACS C ESTRUCTURA ETERCÍCLICA CDESADA 1. Introducción 2. Funcionalización de compuestos heterocíclicos arómaticos 3. Síntesis de heterociclos 4. Síntesis de fármacos que contienen anillos heterocíclicos no condensados 2

3 1. ITRDUCCIÓ Compuestos orgánicos cíclicos - Carbocíclicos: sólo átomos de carbono en sus anillos - eterocíclicos: elementos distintos del carbono 3

4 Compuestos heterocíclicos Ampliamente difundidos en la aturaleza Gran importancia farmacológica y bioquímica Bases púricas y pirimidínicas: unidades estructurales del AD y AR Morfina eroína Cocaína C 3 Morfina 4

5 AILLS DE CIC MIEMBRS un heteroátomo S Furano Tiofeno Pirrol Pirrolidin dos heteroátomos S Isoxazol Isotiazol Pirazol S xazol Tiazol Imidazo 5

6 AILLS DE SEIS MIEMBRS Un heteroátomo + Piridina Ion piridinio 2-piridona piperid 6

7 AILLS DE SEIS MIEMBRS Dos heteroátomos Piridazina Pirimidina Pirazina M orfol (1,2-diazina) (1,3-diazina) (1,4-diazina) Tres heteroátomos 1,2,3-trazina 1,2,4-trazina 1,3,5-triazi 7

8 SÍTESIS DE FÁRMACS C ESTRUCTURA ETERCÍCLICA CDESADA 1. Introducción 2. Funcionalización de compuestos heterocíclicos arómaticos 3. Síntesis de heterociclos 4. Síntesis de fármacos que contienen anillos heterocíclicos no condensados 8

9 2. FUCIALIZACIÓ DE CMPUESTS ETERCÍCLICS ARMÁTICS 2.1. Introducción 2.2. Reacciones de los heterociclos de cinco miembros: pirrol, tiofeno y furano 2.3. Reacciones de sustitución aromática en la piridina 2.4. xidación de las cadenas laterales de la piridina 2.5. Acidez en alquilpiridinas 9

10 2. FUCIALIZACIÓ DE CMPUESTS ETERCÍCLICS ARMÁTICS: Introducción Compuestos heterocíclicos aromáticos insaturados conjugados 4n + 2 electrones en el anillo (pueden incluir electrones no enlazantes del heteroátomo) más estables de lo que cabría esperar de un compuesto similar con los dobles enlaces localizados (energía de resonancia) 10

11 Reactividad: muy variada Sustitución electrófila (SEar) tiofeno benceno piridina Sustitución nucleófila (Sar) piridina: relativa facilidad S Tiofeno Benceno Piridina 11

12 2. FUCIALIZACIÓ DE CMPUESTS ETERCÍCLICS ARMÁTICS 2.1. Introducción 2.2. Reacciones de los heterociclos de cinco miembros: pirrol, tiofeno y furano 2.3. Reacciones de sustitución aromática en la piridina 2.4. xidación de las cadenas laterales de la piridina 2.5. Acidez en alquilpiridinas 12

13 2.2. REACCIES DE LS ETERCICLS ARMÁTICS DE CIC MIEMBRS: PIRRL, FURA Y TIFE - sistemas deslocalizados y aromáticos - deslocalización del par de electrones no enlazante formas de resonancia Resonancia en los heterociclos pentagonales cuatro estructuras dipolares: la carga positiva sobre el heteroátomo y la carga negativa en los carbonos Las estructuras resonantes justifican la reactividad 13

14 2.2. REACCIES DE LS ETERCICLS ARMÁTICS DE CIC MIEMBRS: PIRRL, FURA Y TIFE 1. Sustitución electrofílica aromática (SEar) 2. Ácido-base 3. Metalación 14

15 1. Reacciones de sustitución electrofílica aromática SEar 5 4 X 3 2 E X E X =,, S Reactividad más reactivos que el benceno (similar al fenol) 15

16 Regioselectividad El ataque electrofílico está favorecido en C2 Justificación: el intermedio de resonancia es más estable con un ataque en 2 - Ataque en C2 E E E E - E - Ataque en C3 E E E E - 16

17 Reacciones de sustitución electrófila más importantes 1. alogenación 2. Sulfonación 3. itración 4. Acilación de Friedel-Crafts 5. R de Mannich 6. R de Vilsmeier 17

18 1. alogenación - Tiofeno Br 2 + S S Br Br S Br - Pirrol: muy reactivo S 2 Cl 2 0 ºC Cl - Furano: pérdida de aromaticidad adición sustitución Br Br Br Adición 1,4 Br 2 Dieno conjugado Br 1 4 Adición 1,4 18 Br

19 2. Sulfonación Complejo trióxido de azufre-piridina: Fuente de trióxido de azufre sulfonación en condiciones casi neutras S X X S X S 3 X =, S, 19

20 3. itración 3 X Ac X 2 2 X =, S, 3 / 2 S 4 : destruye los heterociclos Agente nitrante más suave: 3 /Ac 2 btención del nitrato de acetilo Agente nitrante C C 3 2 C3 + C 3 2 C 3 20

21 3. itración Mecanismo 3 - X Ac 2 X 2 X 2 X =, S btención del 2-nitrofurano: necesita además una base como la piridina 3 2 Ac 2 Ac 2 Ac 2 21

22 4. Acilación de Friedel-Crafts S PhCCl AlCl 3 S Ph 22

23 5. Reacción de Mannich Condensación del heterociclo, formaldehído y una amina secundaria derivado aminometilado C 2 /Me 2 S Cl S Me 2 C 2 /Me 2 Ac Me 2 C 2 /Et 2 Ac Et 2 23

24 Mecanismo 5. Reacción de Mannich 1) Formación del ion metilenimonio 2 Et Et Et Et 2 Et Et Ion metilenimonio Et Et Et 24

25 2) SEar C 2 /Et 2 X Ac X Et 2 C 2 Et 2 ELECTRÓFIL 25

26 5. Formilación de Vilsmeier X 1. Me 2 C/PCl X 26

27 2.1. REACCIES DE LS ETERCICLS ARMÁTICS DE CIC MIEMBRS: PIRRL, FURA Y TIFE 1. Sustitución electrofílica aromática 2. Ácido-base 3. Metalación 27

28 2. Reacciones ácido-base a 2 a MeI C 3 28

29 3. Reacciones de metalación BuLi S S C 3 BuLi C 3 Li Cl C 3 C 3 C 3 BuLi??? 29

30 2. FUCIALIZACIÓ DE CMPUESTS ETERCÍCLICS ARMÁTICS 2.1. Reacciones de los heterociclos de cinco miembros: pirrol, tiofeno y furano 2.2. Reacciones de la piridina: sustitución aromática 2.3. xidación de las cadenas laterales de la piridina 2.4. Acidez en alquilpiridinas 30

31 PIRIDIA Reacciones de sustitución aromática 1. Sustitución electrofílica aromática 2. Sustitución nucleofílica aromática 31

32 Piridina: Generalidades : hibridación sp 2 par de electrones no enlazante no participa en la conjugación Electronegatividad: C retira densidad electrónica del anillo (efecto inductivo y resonancia) Piridina Benceno 32

33 Par de electrones no enlazante no participa en la conjugación Base débil formación de sales con los ácidos Propiedades nucleófilas alquilación complejos S 3 formación de R X R X S 3 33

34 2.2. REACCIES SUSTITUCIÓ ARMÁTICA E LA PIRIDIA 1. Sustitución electrofílica aromática 2. Sustitución nucleofílica aromática Piridina: Resonancia 34

35 2.2. REACCIES SUSTITUCIÓ ARMÁTICA E LA PIRIDIA 1. Sustitución electrofílica aromática Muy difícil Más lenta que en el benceno + 3 K ºC 2 15% 35

36 Regioselectividad

37 Activación frente a la SEar Sustituyentes activantes: grupo 2 particularmente efectivo Conversión en el -óxido de piridina Br 3 Br S 4 0 ºC 80% 2 [] [] = 2 2 / - MCPBA -óxido de piridina 37

38 -óxido de piridina: Regioselectividad en SEar E E E - E E - E 38

39 Eliminación del átomo de oxígeno E E E PCl 3 o PPh 3 - PCl 3 PCl 3 PCl 3 PCl 5 o PCl 3 E PCl 3 E Cl P Cl Cl E Cl Cl P Cl E 39 Cl

40 Ejercicio 2 40

41 2.2. REACCIES SUSTITUCIÓ ARMÁTICA E LA PIRIDIA 2. Sustitución nucleofílica aromática Fácil Más fácil cuando el anillo de piridina posee grupos salientes 3 Cl 2 Cl

42 Regioselectividad Ataque en C2 X X X Ataque en C4 X Ataque en C3 X X 42

43 Reacción de Chichibabin a a 2 a a hidrólisis a 43

44 eterociclos aromáticos anillo de cinco miembros anillo de seis miembros anillo activado anillo desactivado anillo activado frente a electrófilos frente a frente a nucleófilos adición FURA puede dar SEar S R X en 2 R en 3 en 2 R 44

45 REACCIES DE SUSTITUCIÓ E ETERCICLS Sustitución electrofílica aromática eterociclo Reactivo Producto Y X 2 Y X Y = S,R 3 / Ac 2 Y 2 Y =, S, R Y =, S, R RCCl o RCCR y BF 3 o AlCl 3 Y CR S Y S 3 Y =, S, R C 2 /Et 2 Ac Y Et 2 Y =, S, R 1. Me 2 C/PCl Y C 2 3, K ºC bajo rendimiento 2 3, 2 S 4 45

46 Sustitución nucleofílica aromática eterociclo Reactivo Producto X R 2 calor R 1. a Reacción de Chichibabin 2 46

47 PIRIDIA 2.2. Reacciones de sustitución aromática 1. Sustitución electrofílica aromática 2. Sustitución nucleofílica aromática 2.3. xidación de las cadenas lateral 2.4. Acidez en alquilpiridinas 47

48 2.3. XIDACIÓ DE LAS CADEAS LATERALES DE LA PIRIDIA - Piridina: Resistente a la oxidación - eterociclos pentagonales aromáticos: fáciles de oxidar C 3 C 1. KMn4 2. Cl a. 4-piridincarboxílico 48

49 PIRIDIA 2.2. Reacciones de sustitución aromática 1. Sustitución electrofílica aromática 2. Sustitución nucleofílica aromática 2.3. xidación de las cadenas laterales 2.4. Acidez en alquilpiridinas 49

50 2.4. ACIDEZ DE ALQUILPIRIDIAS Acidez de 2-metilpiridinas y 4-metilpiridinas metilcetonas a 2 C 3 I o BuLi a 50

51 2.4. ACIDEZ DE ALQUILPIRIDIAS Justificación de la mayor acidez de las alquilpiridinas en posición 2 y 4 51

52 1. Introducción 2. Funcionalización de compuestos heterocíclicos arómaticos 3. Síntesis de heterociclos 4. Síntesis de fármacos que contienen anillos heterocíclicos no condensados 52

53 3. SITESIS DE ETERCICLS 3.1. eterociclos de cinco miembros con un heteroátomo 3.2. eterociclos de cinco miembros con dos heteroátomos 3.3. eterociclos de seis miembros con un heteroátomo 3.4. eterociclos de seis miembros con dos heteroátomos 53

54 3.1. SITESIS DE ETERCICLS DE CIC MIEMBRS C U ETERÁTM S Pirrol Furano Tiofeno 54

55 Síntesis de Paal-Knorr Estrategia general Compuesto1,4-dicarbonílico enolizable R R R 2 o P 2 5 o P 2 S 5-2 R X R 55

56 X X 1 4 P 2 5 o Furano 2 R Pirroles P 2 S 5 Tiofeno Ph C 3 1-fenil-4-pentanodiona 3 calor Cl Ph C 3 Ph C 3 56

57 Mecanismo para la obtención del pirrol - Formación de IMIA - Condensación de la EAMIA con el otro carbonilo Imina Enamina 57

58 btención del furano calor (- 2 ) - 2 Mecanismo

59 3.2. SITESIS DE ETERCICLS DE CIC MIEMBRS C DS ETERÁTMS isoxazol pirazol 1,2-Azoles S oxazol tiazol 1,3-Azoles 59

60 1,2-Azoles isoxazol pirazol Compuestos 1,3-dicarbonílicos idroxilamina ( 2 ) Isoxazoles idrazina ( 2 2 ) Pirazoles 60

61 Retrosíntesis X X X 1,3-DIC 2 2 2, 2 R 61

62 Pirazol Isoxazol Cetona asimétrica mezcla de regioisómeros R 2 R 2 R 1 R R 1 + R 2 62

63 Reacciones regioselectivas C 2 Et C 2 Et 2 Ph Ph C 2 Et más electrófilo C 2 Et más reactivo 2 Ph más nucleófilo más reactivo - 2 Ph C 2 Et C 2 Et C 2 Et C 2 Et Ph Ph 63

64 1,3-Azoles oxazol S tiazol Análisis retrosintético XAZLES a b X a b TIAZLES X Y 2 Y S Y = halógenos 64

65 R R xazol 2 R 2 + X R R -aminocetona haluro de ácido R R R R R R R R R R 65

66 Tiazol R R S R R Cl + S 2 R -Cl R R S R Cl -Cl -halocetona tioamida R R S R R R S R - 2 R R S 66

67 3.3. SITESIS DE ETERCICLS DE SEIS MIEMBRS C U ETERÁTM Piridina 67

68 PIRIDIA 1. A partir de compuestos 1,5-dicarbonílicos 2. Síntesis de antzsch 68

69 1. A partir de compuestos 1,5-dicarbonílicos Imina Enamina [ox] Dihidropiridina Piridina 69

70 2. Síntesis de antzsch Et 3 Et base Et Dihidropiridina Et 3 Et Et hidrólisis calor -C 2 Piridina 70

71 2. Síntesis de antzsch: mecanismo Et 1. Formación de la enamina 2. Formación del carbonilo,b-insaturado 3. Adición de Michael 1. Formación de la enamina 2 Et Imina Et Enamina 2 2. Formación del carbonilo,b-insaturado Et base Et Et - 2 Et 71

72 3. Adición de Michael b Et Et 2 Enamina carbonilo,b-insaturado Et Et Et Et Et Et 2 Et Et Et Et 72

73 3.4. SITESIS DE ETERCICLS DE SEIS MIEMBRS C DS ETERÁTMS (DIAZIAS) pirimidina Piridazina 73

74 Importancia PIRIMIDIAS (1,3-diazinas) - Medicamentos - Bases nitrogenadas de los ácidos nucleicos Síntesis 1. Condensación de compuestos 1,3-dicarbonílicos con compuestos relacionados estructuralmente con la urea 2. Condensación de compuestos 1,3-dicarbonílicos en los que un carbonilo o ambos son carboxilos 74

75 SÍTESIS 1. Condensación de compuestos 1,3-dicarbonílicos con compuestos relacionados estructuralmente con la urea 2 2 X X X X S urea tiourea guanidina R Amidina R 75

76 SÍTESIS 2. Condensación de compuestos 1,3-dicarbonílicos en los que un carbonilo o ambos son carboxilos R 2 2 X R X X X S urea tiourea guanidina 76

77 PIRIDAZIAS (1,2-diazinas) SÍTESIS 1 Condensación de compuestos 1,4-dicarbonílicos con IDRAZIA, seguido de oxidación hidrazina 77

78 eterociclos pentagonales eterociclos con un heteroátomo Compuesto carbonílico Reactivo Producto Compuesto 1,4-dicarbonílico Pirrol Cl, calor Furano P 2 S 5 S Tiofeno 78

79 eterociclos con dos heteroátomos 1,2-azoles Compuesto 1,3-dicarbonílico ,3-azoles Pirazol Isoxazol 2 -aminocetona X -halocetona X R haluro de ácido 2 S R tioamida R xazol S R Tiazol 79

80 eterociclos hexagonales eterociclos con un heteroátomo (PIRIDIA) Compuesto carbonílico Reactivo Producto Compuesto 1,5-dicarbonílico Et 2 C ox R C 2 Et 1. R 3 2. ox Et 2 C C 2 Et 80

81 eterociclos con dos heteroátomos 1,2-Diazinas y 1,3-diazinas Compuesto 1,4-dicarbonílico ox Piridazina Compuesto 1,3-dicarbonílico X X =, S, Pirimidina X X =, S, 2 81

82 SÍTESIS DE FÁRMACS C ESTRUCTURA ETERCÍCLICA CDESADA 1. Introducción 2. Funcionalización de compuestos heterocíclicos arómaticos 3. Síntesis de heterociclos 4. Síntesis de fármacos que contienen anillos heterocíclicos no condensados 82

83 4. SÍTESIS DE FÁRMACS QUE CTIEE AILLS ETERCÍCLICS CDESADS 1. SÍTESIS DE FÁRMACS QUE CTIEE E SU MLÉCULA FURAS, PIRRLES, TIFES ETERCICLS RELACIADS 2. SÍTESIS DE FÁRMACS QUE CTIEE E SU MLÉCULA PIRIDIAS ETERCICLS RELACIADS 3. SÍTESIS DE FÁRMACS QUE CTIEE E SU MLÉCULA ETERCICLS PETAGALES C VARIS ETERÁTMS 4. SÍTESIS DE FÁRMACS QUE CTIEE E SU MLÉCULA ETERCICLS EXAGALES C VARIS ETERÁTMS 83

84 4. 1. SÍTESIS DE FÁRMACS QUE CTIEE E SU MLÉCULA FURAS, PIRRLES, TIFES ETERCICLS RELACIADS - Furano: Terazosina - Pirrol: Clopirac - Tiofeno: Ioduro de tiemonio 3 C 3 C 2 Terazosina 3 C C 3 Cl C 2 C Clopirac Ph S C C 3 Ioduro de tiemonio 84

85 Tetrahidrofurano: Terazosina (antihipertensivo) C SCl 2 C Cl C 2 2 i Raney C 3 C 3 C Cl 2 3 C 3 C Terazosina 85

86 Pirrol: clopirac (antiinflamatorio) 2 3 C C C C 3 C/(C 3 ) 2 Cl Mannich Cl 3 C C 3 C 3 C 2 C 3 3 C I Cl 3 C C 3 C 3 C 2 C 3 C 3 Cl C 2 C Cl C 2 C ac DMS 3 C C 3 K/Et Cl 3 C C 3 Clopirac Cl Cl 86

87 Tiofeno: ioduro de tiemonio (analgésico) S 3 C Cl C S C 3 Cl 4 Sn C/ Cl Mannich S C 1. MgBr 2. 2 S Ph C IC 3 S Ph C C 3 Ioduro de tiemonio 87

88 4. 2. SÍTESIS DE FÁRMACS QUE CTIEE E SU MLÉCULA PIRIDIAS ETERCICLS RELACIADS Cl C C 2 C 2 (C 3 ) 2 - Piridina: Clorfeniramina Clorfenamina - Dihidropiridina: ifedipina imodipina - Piperidina: Tioridazina Me 2 C 3 C 2 C 2 Me C 3 ifedipina S R 2 C 2 C 2 R 3 C C 3 imodipina SC 3 Tioridazina C 2 C 2 3 C 88

89 Piridina: Clorfeniramina (antihistamínico 1 ) Cl C 2 C + Cl a 2 Cl C C 1. a 2 Cl C 2. Cl C 2 C 2 (C 3 ) 2 C C 2 C 2 (C 3 ) S 4 2. calor Cl C C 2 C 2 (C 3 ) 2 Clorfenamina 89

90 1,4-Dihidropiridinas: ifedipina y imodipina (antagonistas del calcio) - ifedipina: cabeza de serie Estrategia de síntesis: Síntesis de antzsch Me 2 C 3 C C 3 2 C 2 Me C 3 base Me 2 C 3 C 2 C 2 Me C 3 ifedipina 90

91 Síntesis de antzsch: mecanismo Et 1. Formación de la enamina 2. Formación del carbonilo,b-insaturado 3. Adición de Michael 1. Formación de la enamina 2 Et Imina Et Enamina 2 2. Formación del carbonilo,b-insaturado Et base Et Et - 2 Et 91

92 3. Adición de Michael b Et Et 2 Enamina carbonilo,b-insaturado Et Et Et Et Et Et 2 Et Et Et Et 92

93 - imodipina: Síntesis de antzsch modificada 2 C + C 2 R C 3 2 base 2 3 C C C C 2R C C 3 carbonilo,b-insaturado C C C 2 R 2 R 2 C 3 C R 2 C C 2 R enamina C C 3 imodipina R = C 2 C 2 C 3 R = C(C 3 ) 2 93

94 Piperidina: Tioridazina (antipsicótico) BuLi 1) C 3 I C 3 C 2 Li 2) C 2 C 2 I C 2 C 2 2 /Pd C 2 C 2 SCl 2 C2 C2Cl C 3 C 3 C 3 S S S a 2 Tioridazina C 2 C 2 3 C SC 3 SC 3 SC 3 94

95 4. 3. SÍTESIS DE FÁRMACS QUE CTIEE E SU MLÉCULA ETERCICLS PETAGALES C VARIS ETERÁTMS - xazol: Sulfamoxol - Pirazol: Sulfinpirazona 2 S 2 Sulfamoxol SC 2 C 2 Sulfinpirazona (Anturane) Ph Ph 95

96 2 S 2 Sulfamoxol SULFAMIDA ATIBACTERIAA SC 2 C 2 Sulfinpirazona (Anturane) Ph Ph FÁRMAC URICSÚRIC 96

97 Estrategia general 2 Ac 2 3 C ClS 3 3 C S 2 Cl 2 R a 3 C S 2 R 2 S 2 R 2 Cl Et Et 97

98 - Sulfamoxol: sulfamida antibacteriana 2 Ac 2 3 C ClS 3 3 C S 2 Cl C 3 2 C 3 C S 2 C C 3 3 C S 2 C 3 C S 2 C 98

99 - Sulfamoxol: sulfamida antibacteriana C S 2 C 3 C S 2 a 2 S 2 99

100 - Sulfinpirazona: uricosúrico S Br Br SC 2 C 2 Br C 2 Et C 2 Et Eta a SC 2 C 2 C C Et Et Ph Ph - 2 Et C 2 Et C 2 Et SC 2 C 2 Ph Ph 2 2 Ac SC 2 C 2 Sulfinpirazona (Anturane) Ph Ph Ph Bu Ph Fenilbutazona 100

101 4. 4. SÍTESIS DE FÁRMACS QUE CTIEE E SU MLÉCULA ETERCICLS EXAGALES C VARIS ETERÁTMS - Piridazina: Azintamida - Pirimidinas: Barbituratos - Pirazina: Pirazinamida - Piperazina: Buspirona - Morfolina: Fenmetrazina -Triazina: Almitrina 101

102 - Azintamida: colerético 2 2 PCl 3 Cl Cl as Cl S a Cl S ClC 2 Et 2 Cl S C 2 Et 2 Azintamida 102

103 - Barbituratos: Estrategia sintética general Condensación de b-diésteres (malonato de dietilo) o productos relacionados (malonodinitrilo, cianacetato de etilo) con urea o compuestos relacionados R R X barbituratos R R Y Y X X =, S, Eta R Eta R Br urea tiourea guanidina Y Y Y = C 2 Et, C RBr Y Y Malonato de dietilo malonodinitrilo cianacetato de etilo 103

104 tras estrategias Introducción de radicales secundarios Introducción de fenilos ( 3 C) 2 C 2 C=C 2 C Aprobarbital Et Fenobarbital 104

105 - Barbituratos: Aprobarbital Radical alquilo secundario Eta Et 2 C C 2 Et 3 C C 3 Et 2 C C 2 Et C C 3 Et 2 C C 2 Et C 3-2 Et 2C C 2 Et 3 C C 3 2 i Et 2 C 3 C C 2 Et C 3 Eta Et 2 C C 2 Et 3 C C 3 ClC 2 C=C 2 2 C=C ( 3 C) 2 C 2 C Et Et 2 ( 2 3 C) 2 C - 2 Et 2 C=C 2 C 105

106 - Barbituratos: Fenobarbital Introducción de arilos C 2 Cl KC Et C 2 C C 2 C 2 Et Et 1. Eta 2. Et o 1. Eta 2. ClC 2 Et C C 2 Et C 2 Et 1. Eta 2. EtBr Et C 2 Et C 2 Et 2 2 Et - 2 Et Fenobarbital 106

107 - Pirazinamida: tuberculostático KMn 4 C C calor C C 3 Cl 3 C 3 CC 3 C 2 Pirazinamida 107

108 - Buspirona: ansiolítico ClC 2 (C 2 ) 2 C K 2 C 3 (C 2 ) 3 C 2 i Raney (C 2 ) 3 C 2 2 (C 2 ) 4 Buspirona 108

109 - Fenmetrazina: agonista adrenérgico de acción indirecta CC 2 C 3 Br 2 C C Br C 2 Ph C 2 C 2 C 3 C C C 3 C 2 Ph C 2 C 2 2 Pd/C C C C 3 C 2 C 2 2 S 4 Ph 3 C Fenmetrazina 109

110 - Fenmetrazina: mecanismo de la ciclación C C C 3 C 2 C 2-2 C 6 5 C C 3 2 S 4 C 2 C C C C 3 Ph 3 C 6 5 C 2 C 2 - Ph 3 C 110

111 - Almitrina: analéptico F Cl + K 2 C 3 F F Cl Cl Cl F C F Cl Cl 2 C 2 C=C 2 F F C C 2 C=C 2 F Almitrina C 2 C=C 2 111