Olmesartán medoxomilo: situación actual de su uso en monoterapia

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1 REVIEW Olmesartán medoxomilo: situación actual de su uso en monoterapia Hans R Brunner Universidad de Lausanne, Lausanne y Medizinische Poliklik, Universitaetsspital, Basilea, Suiza Resumen: olmesartán medoxomilo es un antagonista del receptor de la angiotensina II. En los análisis conjuntos de siete ensayos aleatorizados y doble ciego, el tratamiento con olmesartán medoxomilo durante ocho semanas fue significativamente más eficaz que placebo en cuanto a la tasa de respuesta, la proporción de pacientes que lograron el objetivo de presión arterial (PA) y la variación media con respecto al valor basal de la presión arterial diastólica (PAD) y sistólica (PAS). Olmesartán medoxomilo presentó un rápido inicio de acción, con diferencias intergrupales significativas evidentes a partir de las dos semanas. Este fármaco fue bien tolerado, con un perfil de acontecimientos adversos semejante al de placebo. En los pacientes con diabetes tipo 2, olmesartán medoxomilo disminuyó la resistencia vascular renal, aumentó la perfusión renal y redujo el estrés oxidativo. En varios grandes ensayos, aleatorizados y doble ciego se ha comprobado que olmesartán medoxomilo 20 mg es significativamente más eficaz, en lo que se refiere a criterios de valoración principales, que las dosis recomendadas de losartán, valsartán, irbesartán o candesartán cilexetilo y que ofrece una mejor protección de la PA durante 24 h. Olmesartán medoxomilo fue al menos tan eficaz como amlodipino, felodipino y atenolol y significativamente más eficaz que captopril. La eficacia de olmesartán medoxomilo en lo que respecta a reducir el riesgo cardiovascular, aparte del descenso de la PA, está investigándose en la actualidad en ensayos con pacientes de alto riesgo debido a aterosclerosis o diabetes tipo 2. Palabras clave: olmesartan medoxomil, hypertension, angiotensin receptor antagonist Correspondencia: Hans R Brunner Bahnhofstrasse 50, 4125 Riehen, Suiza Tel Fax Correo electrónico: hrbrunner13@bluewin.ch Introducción Los pacientes hipertensos presentan un riesgo significativamente mayor de morbimortalidad por enfermedades cardiovasculares. El estudio más extenso de los efectos de la hipertensión arterial sobre el riesgo cardiovascular procede del análisis de los datos de más de un millón de adultos sin enfermedades cardiovasculares basales conocidas. Este metaanálisis reveló una relación lineal entre el riesgo cardiovascular y una presión arterial sistólica (PAS) cada vez mayor, de modo que cada aumento de 20 mm Hg de la PAS se asoció a una duplicación del riesgo cardiovascular en los pacientes de años (Lewington y cols. 2002). Más recientemente, el estudio INTERHEART ha constatado que la hipertensión arterial es uno de los factores predictivos más potentes de infarto de miocardio (Yusuf y cols. 2004). Los efectos beneficiosos de la disminución de la PA se han comprobado sin lugar a dudas en lo que se refiere a reducir la morbimortalidad en los trastornos relacionados con la hipertensión arterial. En los ensayos clínicos, el tratamiento de la hipertensión arterial redujo la incidencia de ictus en un 35%-40%, de infarto de miocardio en un 20%-25% y de insuficiencia cardíaca en más de un 50% (Chobanian y cols. 2003). En consecuencia, en los pacientes con hipertensión no Vascular Health and Risk Management 2006:2(4) Dove Medical Press Limited. All rights reserved

2 Brunner complicada, el objetivo mínimo del tratamiento es una presión arterial sistólica (PAS) < 140 mm Hg y una presión arterial diastólica (PAD) < 90 mm Hg (Chobanian y cols. 2003) o < 80 mm Hg (ESH-ESC 2003). En los hipertensos con diabetes o nefropatía, los objetivos son < 80 y < 130 mm Hg. La angiotensina II es un vasoconstrictor potente y el efector principal del sistema renina-angiotensina (SRA), que desempeña una función fundamental en la regulación de la PA (Brunner y cols. 1993). Las pruebas científicas indican que el aumento de la concentración de angiotensina II es un factor de riesgo independiente de cardiopatía (Brunner 2001). Por tanto, el desarrollo de tratamientos tales como los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA), que inhiben la actividad del SRA, ofreció un abordaje eficaz del tratamiento de la hipertensión arterial. Sin embargo, los inhibidores de la ECA se acompañan de diversos efectos adversos, como tos y angioedema (Fletcher y cols. 1994; Vleeming y cols. 1998), y la investigación y el desarrollo clínico posteriores han conducido al desarrollo de antagonistas muy específicos del receptor de la angiotensina II. Los antagonistas del receptor de la angiotensina II inhiben el SRA a nivel del receptor tipo 1 de la angiotensina II, por lo que ofrecen una eficacia antihipertensiva efectiva sin los efectos secundarios asociados a los inhibidores de la ECA. Los antagonistas del receptor de la angiotensina II han mostrado eficacia en el tratamiento de la hipertensión arterial (Burnier y Brunner 2000) y un perfil de tolerabilidad semejante al de placebo (Mazzolai y Burnier 1999). Asimismo, se ha comprobado que el uso inicial de uno de estos fármacos incrementa las tasas de persistencia a largo plazo de los pacientes en comparación con las de los pacientes tratados inicialmente con inhibidores de la ECA, antagonistas del calcio, betabloqueantes o diuréticos tiazídicos (Conlin y cols. 2001). Olmesartán medoxomilo es un antagonista del receptor de la angiotensina II no peptídico que inhibe de manera selectiva y competitiva el receptor tipo 1 de la angiotensina II (Mizuno y cols. 1995). Se administra una vez al día en el tratamiento de la hipertensión arterial (Nussberger y Koike 2004). Este fármaco presenta un bajo potencial de interacción con otros fármacos y se ha comprobado que es al menos tan eficaz como varios antihipertensivos de uso habitual. En este artículo se revisa el uso de olmesartán medoxomilo en monoterapia en los pacientes hipertensos. Propiedades farmacológicas Farmacodinamia Olmesartán medoxomilo es un antagonista del receptor de la angiotensina II no peptídico. Actúa bloqueando selectivamente los receptores tipo 1 de la angiotensina II en el músculo liso vascular, con lo que inhibe los efectos vasoconstrictores de la angiotensina II. En adultos hipertensos con restricción salina, una dosis única de olmesartán medoxomilo disminuyó la PA ambulatoria media durante 24 h y aumentó las concentraciones plasmáticas de renina y angiotensina II (Puchler y cols. 1997). En membranas cerebelosas bovinas, olmesartán inhibió de manera competitiva la unión de [ 125 I]-angiotensina II a los receptores tipo 1 de angiotensina II, pero no a los receptores tipo 2 (Mizuno y cols. 1995). Olmesartán y el metabolito activo de losartán (EXP3174) antagonizaron la contracción inducida por la angiotensina II de manera dosis-dependiente en tejido aórtico de cobaya. Sin embargo, olmesartán medoxomilo 0,3 nmol/l inhibió en torno al 90% de la respuesta contráctil, mientras que la misma concentración de EXP3174 inhibió la contracción en un 35%. Los efectos inhibidores de olmesartán y EXP3174 persistieron menos de 90 y 60 minutos, respectivamente (Mizuno y cols. 1995). En ratas, olmesartán medoxomilo inhibió la respuesta vasopresora inducida por la angiotensina II (Mizuno y cols. 1995; Koike y cols. 2001) e impidió la producción de marcadores de inflamación cardiovascular precoz (Usui y cols. 2000), el remodelado miocárdico (Takemoto y cols. 1997) y la fibrosis cardíaca (Tomita y cols. 1998) debida a la inhibición de la síntesis del óxido nítrico. Olmesartán medoxomilo también redujo la excreción urinaria de proteínas de manera dosis-dependiente en ratas obesas diabéticas Zucker (Koike 2001) y ratas con hipertensión espontánea (Koike y cols. 2001). En modelos animales de aterosclerosis se ha comprobado que olmesartán medoxomilo reduce el área de las lesiones de placa aórtica y el engrosamiento de la íntima en cortes transversales de la aorta (Koike 2001; Koike y cols. 2001). Farmacocinética Olmesartán medoxomilo es un profármaco que se hidroliza con rapidez a olmesartán en el tubo digestivo. Olmesartán se absorbe con rapidez a nivel del tubo digestivo, con una concentración plasmática máxima (C máx ) de 0,22-2,1 mg/l y un tiempo hasta la C máx de 1,4-2,8 h tras la administra- 328 Vascular Health and Risk Management 2006:2(4)

3 Olmesartán medoxomilo en monoterapia ción de mg de olmesartán medoxomilo (Schwocho y Masonson 2001). Con las mismas dosis, el área media bajo la curva de la concentración del fármaco respecto al tiempo (AUC) fue de 1,6-19,9 mgh/l. Olmesartán es el único metabolito de olmesartán medoxomilo y se excreta en las heces (60%) y la orina. Después de la administración de olmesartán medoxomilo 20 mg a voluntarios sanos, la semivida de eliminación fue de h (Schwocho y Masonson 2001). Esta semivida relativamente prolongada supone que la unión al receptor tipo 1 de la angiotensina II puede lograrse con una administración una vez al día (Wehling 2004), lo que se compara favorablemente con las semividas de otros antagonistas del receptor de la angiotensina II: irbesartán (11-15 h), losartán (2 h) y su metabolito activo (4-5 h) y valsartán (6 h). Aunque el AUC se incrementa en los ancianos, al igual que aumentan el AUC y la C máx y disminuye el aclaramiento renal en los pacientes con insuficiencia renal, no se requiere un ajuste posológico en los ancianos o los sujetos con insuficiencia renal leve o moderada (Brunner 2002). Olmesartán no se metaboliza por las enzimas del citocromo P-450 y, por consiguiente, es poco probable que interaccione con fármacos que inhiban, induzcan o se metabolicen por estas enzimas (Wehling 2004). En los estudios de interacciones farmacológicas no se han observado efectos con relevancia clínica sobre las propiedades farmacocinéticas de ninguno de los fármacos cuando se administró olmesartán medoxomilo conjuntamente con warfarina, digoxina o hidróxido de aluminio y magnesio (Wehling 2004). Ensayos clínicos Ensayos controlados con placebo La eficacia de olmesartán medoxomilo en comparación con placebo en adultos con hipertensión esencial leve o moderada ya se ha revisado en análisis conjuntos (Neutel 2001; Puchler y cols. 2001; Brunner 2004). En estos análisis se incluyeron siete ensayos multicéntricos, aleatorizados y a doble ciego, en fase II o III, realizados en los EEUU o la UE. Todos los estudios contaron con períodos de preinclusión con placebo y tuvieron una duración mínima de ocho semanas. Las dosis estudiadas oscilaron entre 2,5 y 80 mg; esta revisión se centra en las dosis recomendadas en la UE: 10 mg (dosis inicial), 20 mg (dosis óptima) y 40 mg (dosis máxima). Los criterios de valoración principales fueron los siguientes: proporción de pacientes que lograron una respuesta de PAD en sedestación (PAD en sedestación 90 mm Hg o reducción 10 mm Hg con respecto al valor basal), proporción de pacientes que lograron un objetivo de PAD en sedestación 90 mm Hg y variación con respecto al valor basal de la PAD en sedestación media (Neutel 2001; Puchler y cols. 2001). En los análisis de eficacia se incluyó a todos los pacientes que recibieron al menos una dosis de medicación del estudio y contaron con al menos una determinación de seguimiento de cualquier variable de eficacia. Se aleatorizó a un total de pacientes a recibir tratamiento. De ellos, 544 recibieron placebo y 522, 562 y 195, olmesartán medoxomilo 10, 20 y 40 mg, respectivamente. En el período basal, la PAD y PAS en sedestación medias fueron de 104 y 160 mm Hg (Neutel 2001; Sankyo Pharma GmbH 2002). La edad media de los pacientes era de unos 55 años (intervalo, 22-92); la mayoría de ellos tenían menos de 65 años (80%) y eran de raza blanca (87%-88%) (Puchler y cols. 2001). Tras ocho semanas de tratamiento, olmesartán medoxomilo fue significativamente más eficaz que placebo en cuanto a la proporción de pacientes que lograron el objetivo de PAD en sedestación y la variación media con respecto al valor basal de la PAD en sedestación (Figuras 1b y 1c). Se observaron diferencias significativas entre olmesartán medoxomilo y placebo en estos criterios de valoración a partir de la primera evaluación (semana 2) (Figuras 1b y 1c) (Sankyo Pharma GmbH 2002). Las proporciones de pacientes tratados con placebo y olmesartán medoxomilo 10, 20 y 40 mg que lograron el objetivo de PAS en sedestación 140 mm Hg fueron del 20%, 29%, 34% y 34% tras 2 semanas de tratamiento (Sankyo Pharma GmbH 2002) y del 20%, 41%, 45% y 49% tras 8 semanas de tratamiento (Puchler y cols. 2001) (p < 0,001 frente a placebo) (Figura 1a). La reducción media de la PAS en sedestación después de dos semanas fue de 4,62 mm Hg en los pacientes tratados con placebo, en comparación con 11,55, 12,55 y 13,08 mm Hg en los de olmesartán medoxomilo 10, 20 y 40 mg (p < 0,001) (Sankyo Pharma GmbH 2002). Las reducciones respectivas después del tratamiento durante ocho semanas fueron de 6,76 mm Hg en comparación con 15,99, 16,94 y 20,65 mm Hg (p < 0,001) (Puchler y cols. 2001). Todas las dosis de olmesartán medoxomilo fueron bien toleradas, con un perfil de acontecimientos adversos seme- Vascular Health and Risk Management 2006:2(4) 329

4 Brunner jante al de placebo y sin tendencias evidentes relacionadas con la dosis (Tabla 1) (Puchler y cols. 2001). La mayor parte de los acontecimientos adversos fueron de intensidad leve o moderada. Siete acontecimientos adversos se predefinieron como de interés especial (cefalea, tos, angioedema, hipotensión, hiperpotasemia, trastornos digestivos y trastornos hepatobiliares). El acontecimiento adverso más frecuente fue la cefalea, que apareció en (numéricamente) mayor frecuencia en los pacientes del grupo placebo que en los tratados con olmesartán medoxomilo (Tabla 1). Ningún paciente presentó angioedema, mientras que la hipotensión y la hiperpotasemia fueron muy poco frecuentes (Tabla 1). Un número ligeramente mayor de pacientes tratados con olmesartán medoxomilo que con placebo presentaron trastornos digestivos, en tanto que la incidencia de trastornos hepatobiliares fue parecida entre los grupos (Tabla 1). Otros acontecimientos adversos frecuentes consistieron en infecciones de las vías respiratorias superiores, síntomas pseudogripales, bronquitis y mareo, todos ellos experimentados por proporciones semejantes de pacientes en los grupos de placebo y olmesartán medoxomilo. No se observaron variaciones clínicamente significativas en ninguna de las variables de laboratorio evaluadas. Tabla 1 Tolerabilidad de olmesartán medoxomilo 10, 20 y 40 mg en comparación con placebo en un análisis conjunto de 7 ensayos multicéntricos, aleatorizados y a doble ciego: porcentaje de pacientes que presentaron acontecimientos adversos (AA) (Puchler y cols. 2001) Olmesartán medoxomilo Placebo 10 mg 20 mg 40 mg (n = 528) (n = 900) (n = 370) (n = 555) De aparición durante el tratamiento 49,1 50,6 40,3 47,2 Relacionados con el fármaco a 21,8 23,7 19,7 22,0 Graves 1,43 1,93 2,12 1,37 Retiradas por AA 1,9 1,7 1,6 1,1 AA de especial interés Cefalea 6,3 6,4 4,3 9,4 Tos 1,5 1,4 0,8 1,1 Hipotensión 0,0 0,1 0,0 0,0 Angioedema 0,0 0,0 0,0 0,0 Hiperpotasemia 0,0 0,2 0,0 0,0 Trastornos digestivos 7,2 8,3 6,5 5,2 Trastornos hepatobiliares 4,0 3,0 2,4 3,6 Nota: a Relación al menos remota con el tratamiento. Protección de órganos vulnerables En pacientes diabéticos, un aumento de la actividad renal e intrarrenal del SRA puede contribuir al desarrollo de la lesión renal diabética al incrementar la resistencia vasculorrenal y la presión intraglomerular. Los efectos del bloqueo de los receptores de la angiotensina II sobre la hemodinamia renal en los pacientes con diabetes tipo 2 se han estudiado en un ensayo aleatorizado y controlado con placebo en el que se utilizó olmesartán. Cuando se trató a pacientes diabéticos tipo 2 normotensos o hipertensos con olmesartán medoxomilo 40 mg (n = 19) o placebo (n = 16) durante 12 semanas, olmesartán medoxomilo disminuyó la resistencia vascular renal, aumentó la perfusión renal y redujo el estrés oxidativo (Fliser y cols. 2005). Además de reducir significativamente los valores medios de la PAD y la PAS diurnas y nocturnas durante 24 h ambulatorias con respecto a los valores basales, olmesartán medoxomilo aumentó de manera significativa (p < 0,05) el flujo plasmático renal (desde ml/min 1,73 m 2 ) y disminuyó la fracción de filtración y la resistencia vasculorrenal. La concentración plasmática de 8-isoprostano 15(S)-8-prostaglandina F 2a, un marcador bioquímico de estrés oxidativo, también disminuyó significativamente con olmesartán medoxomilo (p < 0,05). En comparación, los pacientes que recibieron placebo no presentaron efectos significativos sobre la PA, pero sí una disminución significativa del flujo plasmático renal y un aumento de la fracción de filtración (p < 0,05), así como un incremento no significativo de la resistencia vasculorrenal. En los pacientes con diabetes tipo 2, estas variaciones de la hemodinamia renal y estrés oxidativo podrían contribuir a los efectos renales beneficiosos a largo plazo del bloqueo de la angiotensina II con fármacos como olmesartán medoxomilo. Los hipertensos padecen con frecuencia otros trastornos que aumentan su riesgo de enfermedad cardiovascular, como la aterosclerosis. Se cree que la inflamación vascular crónica desempeña una función importante en la aterosclerosis y el estudio EUTOPIA (EUropean Trial on Olmesartan and Pravastatin in Inflammation and Atherosclerosis) se puso en marcha para investigar los efectos de olmesartán medoxomilo 20 mg sobre los marcadores de inflamación vascular. En este estudio multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo se asignó aleatoriamente a pacientes con hipertensión esencial y signos de microinflamación vascular a recibir tratamiento con olmesartán medoxomilo (n = 100) o placebo (n = 99) durante 12 semanas (Fliser y cols. 2004). Al cabo de seis semanas, todos los pa- 330 Vascular Health and Risk Management 2006:2(4)

5 Olmesartán medoxomilo en monoterapia a) Tasa de respuesta (%) Placebo OLM 10 mg OLM 20 mg OLM 40 mg 0 Semana 2 Semana 8 b) Objetivo de PAD en sedestación (%) Placebo OLM 10 mg OLM 20 mg OLM 40 mg 0 Semana 2 Semana 8 c) 0 Semana 2 Semana 8 Placebo Variación media de la PAD en sedestación (mm Hg) OLM 10 mg OLM 20 mg OLM 40 mg 18 Figura 1 Eficacia de olmesartán medoxomilo (OLM) a las 2 (Sankyo Pharma GmbH 2002) y 8 (Puchler y cols. 2001) semanas en un análisis conjunto de 7 ensayos controlados con placebo: variables de eficacia principales. a) Proporción de pacientes que lograron un objetivo de presión arterial sistólica en sedestación 140 mm Hg b) Proporción de pacientes que lograron un objetivo de presión arterial diastólica (PAD) en sedestación 90 mm Hg. c) Variación media con respecto al valor basal de la PAD en sedestación. Nota: *p < 0,001 Vascular Health and Risk Management 2006:2(4) 331

6 Brunner cientes recibieron también pravastatina 20 mg una vez al día. Después del tratamiento durante seis semanas, olmesartán medoxomilo redujo las concentraciones séricas de proteína C reactiva de alta sensibilidad (PCRas), un potente factor predictivo de episodios cardiovasculares, en un 15% con respecto al valor basal (p < 0,05). Olmesartán medoxomilo también redujo significativamente las concentraciones de factor de necrosis tumoral-α de alta sensibilidad (TNF-αas) en un 8,9% (p < 0,02), de interleucina-6 (IL-6) en un 14,0% (p < 0,05) y de proteína quimiotáctica de monocitos-1 en un 6,5% (p < 0,01). En comparación, no se observaron variaciones importantes en el grupo placebo (es decir, reducción de la PA). Al final del ensayo, olmesartán medoxomilo más pravastatina, pero no placebo más pravastatina, habían reducido aún más las concentraciones de PCRas (21,1%, p < 0,01), TNF-αas (13,6%, p < 0,01) e IL-6 (18,0%, p < 0,01). Estos cambios antiinflamatorios indican que olmesartán medoxomilo, además de su efecto hipotensor, podría ejercer efectos beneficiosos sobre la aterosclerosis y, por tanto, sobre el riesgo cardiovascular global en pacientes hipertensos que presentan aterosclerosis o riesgo de padecerla. Ensayos comparativos con olmesartán medoxomilo Frente a otros antagonistas del receptor de la angiotensina II El primer estudio en el que se evaluaron la eficacia y la tolerabilidad comparativas de olmesartán medoxomilo con las de otro antagonista del receptor de la angiotensina II fue un estudio aleatorizado, doble ciego y de grupos paralelos en el que se trató a 316 pacientes con hipertensión arterial leve o moderada (PAD mm Hg) con olmesartán medoxomilo o losartán durante 12 semanas. Al cabo de 2, 4 y 12 semanas, la PAD mostró reducciones significativamente mayores con olmesartán medoxomilo (8,4, 9,1 y 10,6 mm Hg, respectivamente) que con losartán (6,2, 6,4 y 8,5 mm Hg, respectivamente; intervalo de confianza [IC] del 95% por debajo de cero). Las variaciones de la PAS en estos momentos también fueron significativamente mayores con olmesartán 10 mg una vez al día (12,1, 13,0 y 14,9 mm Hg) que con losartán 50 mg una vez al día (7,6, 9,5 y 11,6 mm Hg, IC del 95% por debajo de cero). La proporción de pacientes respondedores (PAD < 90 mm Hg o reducción 10 mm Hg con respecto al valor basal) también fue significativamente mayor con olmesartán medoxomilo que con losartán en las semanas 2 (45% frente al 30%, respectivamente p < 0,01) y 4 (54% frente al 32%, respectivamente p < 0,01) y numéricamente mayores en la semana 12 (63% frente al 52%, respectivamente) (Stumpe y Ludwig 2002; Stumpe 2004). La eficacia de olmesartán medoxomilo también se ha comparado con la de otros antagonistas del receptor de la angiotensina II en dos ensayos multicéntricos, aleatorizados, doble ciego y de grupos paralelos (Oparil y cols. 2001; Brunner y cols. 2003) en que los pacientes se sometieron a un período de preinclusión con placebo de dos (Brunner y cols. 2003) o cuatro semanas (Oparil y cols. 2001) antes del tratamiento. En el ensayo publicado por Oparil y cols. (2001) se aleatorizó a 588 pacientes con una PAD media determinada en la consulta mm Hg y una PAD diurna ambulatoria 90 y < 120 mm Hg a recibir, una vez al día, olmesartán medoxomilo 20 mg o losartán (50 mg), valsartán (80 mg) o irbesartán (150 mg; en el momento de inicio de este estudio, estas dosis eran las iniciales recomendadas de cada fármaco) (Oparil y cols. 2001). Después del tratamiento durante ocho semanas, olmesartán medoxomilo redujo la PAD media en sedestación (variable principal) con respecto al valor basal significativamente más que losartán, valsartán o irbesartán (Tabla 2); se observaron diferencias intergrupales significativas en este criterio de valoración a partir de la 1ª evaluación (2 semanas). Aunque olmesartán medoxomilo redujo la PAS media en sedestación determinada en la consulta más que el resto de fármacos, estas diferencias no alcanzaron significación estadística (Tabla 2). La PAD ambulatoria media durante 24 h se redujo significativamente más en el grupo de olmesartán medoxomilo que en los de losartán, valsartán o irbesartán (Tabla 2). Olmesartán medoxomilo también redujo la PAS ambulatoria media durante 24 h, la PAD y PAS diurnas y la PAS nocturna significativamente más que losartán o valsartán, así como la PAD ambulatoria media nocturna significativamente más que valsartán (Tabla 2). En el ensayo de Brunner y cols. (2003) se comparó olmesartán medoxomilo 20 mg con candesartán cilexetilo 8 mg una vez al día en 635 pacientes con una PAD media en sedestación mínima de mm Hg y una PAS > 150 mm Hg tras retirar los antihipertensivos existentes (Brunner y cols. 2003). Después del tratamiento durante ocho semanas, los pacientes tratados con olmesartán medoxomilo presentaron una reducción significativamente mayor con respecto al valor basal de la PAD media diurna ambulatoria (variable principal) que los pacientes tratados con candesartán cilexetilo (Tabla 2). Olmesartán medoxo- 332 Vascular Health and Risk Management 2006:2(4)

7 Olmesartán medoxomilo en monoterapia Tabla 2 Reducción media con respecto al valor basal de la presión arterial determinada en la consulta (mm Hg) después de ocho semanas de tratamiento con antagonistas del receptor de la angiotensina II en dos ensayos multicéntricos doble ciego. En el estudio de Oparil y cols. (2001), los valores medios de presión arterial diastólica (PAD) y sistólica (PAS) determinados en la consulta en el período basal fueron de 104 y mm Hg. En el estudio de Brunner y cols. (2003), los valores medios de PAD y PAS diurnas ambulatorias fueron de 95 y 149 mm Hg en el período basal Oparil y cols Brunner y cols Olmesartán Losartán Valsartán Irbesartán Olmesartán Candesartán medoxomilo medoxomilo cilexetilo 20 mg 50 mg 80 mg 150 mg 20 mg 8 mg (n = 145) (n = 146) (n = 142) (n = 145) (n = 312) (n = 323) Determinaciones en consulta PAD a 11,5 8,2*** 7,9*** 9,9* 15,8 15,1 PAS 11,3 9,5 8,4 11,0 21,2 21,1 Determinaciones ambulatorias 24 h PAD 8,5 6,2* 5,6* 7,4* 9,1 7,7* PAS 12,5 9,0* 8,1* 11,3 12,7 11,0 Diurna PAD b 10,2 7,2** 7,0*** 8,8 9,3 7,8* PAS 14,7 10,9** 10,2** 13,8 13,0 11,1* Nocturna PAD 6,8 5,2 4,2** 5,9 7,9 6,7 PAS 10,3 7,3* 6,1** 8,8 10,9 9,7 Nota: a criterio de valoración principal en el estudio de Oparil y cols. (2001); b criterio de valoración principal en el estudio de Brunner y cols. (2003); *p 0,05; **p 0,005; ***p 0,0005 frente a olmesartán medoxomilo. milo presentó un rápido inicio de acción; al cabo de 1 y 2 semanas de tratamiento, la disminución media de la PAD diurna fue del 72% y 90% con respecto a la observada a las ocho semanas, en comparación con el 68% y 78% con candesartán cilexetilo. Olmesartán medoxomilo también redujo la PAD ambulatoria media durante 24 h y la PAS diurna significativamente más que candesartán cilexetilo (Tabla 2). Debe destacarse que, en esta comparación, la selección de dosis fue un reflejo de las dosis de mantenimiento recomendadas según la ficha técnica, en el momento en que se diseñó el estudio, según lo exigido por las autoridades sanitarias en relación con ensayos comparativos. En un ensayo abierto más pequeño se han comparado los efectos de olmesartán medoxomilo 20 mg con los de valsartán 160 mg una vez al día mediante la monitorización ambulatoria de la presión arterial (MAPA) en 114 pacientes con PAD > 95 y < 110 mm Hg (Destro y cols. 2005). Después de ocho semanas de tratamiento, tanto olmesartán medoxomilo como valsartán redujeron significativamente la PAD (en 11,2 y 12,2 mm Hg, respectivamente) y la PAS (14,6 y 15,7 mm Hg, respectivamente) ambulatorias medias durante 24 h, la PAD (11,8 y 12,7 mm Hg, respectivamente) y la PAS (15,0 y 16,0 mmhg, respectivamente) diurnas y la PAD (9,7 y 10,8 mm Hg) y la PAS (13,7 y 14,5 mmhg) nocturnas con respecto a los valores basales (p < 0,001). Debe destacarse que estos resultados se lograron con una dosis relativamente alta de valsartán. En Europa, la dosis recomendada es de 80 mg, y dosis más altas en los pacientes que precisan una mayor disminución de la PA. Frente a antagonistas del calcio En dos ensayos multicéntricos, aleatorizados y de grupos paralelos con períodos de preinclusión con placebo se comparó olmesartán medoxomilo 20 mg con los antagonistas del calcio amlodipino 5 mg (Chrysant y cols. 2003) y felodipino 5 mg (Stumpe y Ludwig 2002) en pacientes con hipertensión arterial leve o moderada. Cuando se publicó el ensayo en que se comparó olmesartán medoxomilo con amlodipino (Chrysant y cols. 2003), amlodipino era el antihipertensivo más prescrito en la población con hipertensión leve o moderada. En este Vascular Health and Risk Management 2006:2(4) 333

8 Brunner ensayo se aleatorizó a 440 pacientes en una proporción 3:3:1 a recibir uno de los tratamientos activos o placebo. Después del tratamiento durante ocho semanas, olmesartán medoxomilo y amlodipino redujeron la PAD (variable principal) y la PAS ambulatorias medias durante 24 h con respecto al valor basal significativamente (p < 0,001) más que placebo (PAD, 7,7 y 7,0 frente a 1,4 mm Hg; PAS, 12,2 y 12,3 frente a 2,3 mm Hg). Los IC del 90% de la comparación de la variación media entre olmesartán y amlodipino fueron de -1,88, 0,47 y -1,96, 1,96 para la PAD y PAS durante 24 h, respectivamente. Se evaluaron las tasas de control de una PAD < 85 mm Hg y una PAS < 130 mm Hg medias durante 24 h y olmesartán medoxomilo fue significativamente (p 0,01) superior a amlodipino y placebo. Con estos criterios, las tasas de control ambulatorio durante 24 h en los grupos de olmesartán medoxomilo, amlodipino y placebo fueron del 48,0%, 34,3% y 11,1% (PAD) y 33,9%, 17,4% y 3,7% (PAS), respectivamente. Diferencias absolutas entre los IC del 90%. Ambos fármacos fueron bien tolerados; la incidencia global de acontecimientos adversos de aparición durante el tratamiento no difirió de manera significativa entre los tres grupos (25,8%-35,5%) y la mayor parte de los acontecimientos adversos fueron de intensidad leve o moderada y se consideraron remota o definitivamente no relacionados con el tratamiento.como cabría esperar a partir del perfil de tolerabilidad definido de amlodipino, la incidencia de edema fue mayor en el grupo de amlodipino (9,1%) que en los de olmesartán medoxomilo (4,3%) o placebo (4,5%), al igual que la incidencia de náuseas (2,7%, 0% y 0%). Debe destacarse que, en el momento de desarrollo del diseño del estudio, el objetivo de PAD < 85 mm Hg se consideraba clínicamente adecuado. En el otro ensayo, 187 pacientes recibieron olmesartán medoxomilo 20 mg una vez al día y 194, felodipino 5 mg una vez al día (Stumpe y Ludwig 2002). La dosis de cada fármaco pudo duplicarse en los pacientes no respondedores al cabo de cuatro semanas. Después del tratamiento durante 12 semanas, no se observaron diferencias significativas entre olmesartán medoxomilo y felodipino en cuanto a las reducciones medias con respecto al valor basal de la PAD (17,5 y 17,0 mm Hg) y la PAS (19,9 y 19,1 mm Hg) en sedestación. Las tasas de pacientes respondedores fueron del 82,8% con olmesartán medoxomilo y 83,3% con felodipino. Ambos fármacos fueron bien tolerados; sin embargo, como cabía esperar, la incidencia de edema fue mayor con felodipino (2,6%) que con olmesartán (0%). Frente a inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina Olmesartán medoxomilo 5 mg una vez al día se comparó con captopril 12,5 mg dos veces al día en 291 pacientes con hipertensión arterial leve o moderada (PAD en sedestación media, mm Hg) en un ensayo multicéntrico, aleatorizado y doble ciego (Williams 2001; Stumpe y Ludwig 2002). La dosis de estos fármacos pudo duplicarse al cabo de cuatro semanas y de nuevo después de ocho semanas en los pacientes sin respuesta. Tras 12 semanas, olmesartán medoxomilo redujo la PAD y la PAS medias en sedestación con respecto al valor basal significativamente más que captopril (9,9 frente a 6,8 mm Hg, IC del 95% 4,8, 1,5 [PAD]; 14,7 frente a 7,1 mm Hg, IC del 95% 10,4, 4,7 [PAS]). Además, la tasa de respondedores fue significativamente mayor en los receptores de olmesartán medoxomilo (53% frente al 38%, p < 0,01). La dosis final media de olmesartán medoxomilo fue de 10,4 mg una vez al día (el 41,7% de los pacientes recibía la dosis de 5 mg) y la de captopril, 37,0 mg dos veces al día (el 54,9% de los pacientes recibía la dosis de 50 mg) al cabo de 12 semanas. Frente a betabloqueantes En un estudio doble ciego se aleatorizó a 326 pacientes con hipertensión arterial leve o moderada (PAD media en sedestación, mm Hg) a recibir olmesartán medoxomilo 10 mg o atenolol 50 mg una vez al día durante 12 semanas; al cabo de cuatro semanas pudo duplicarse la dosis de estos fármacos en los pacientes no respondedores (Van Mieghem 2001; Stumpe y Ludwig 2002). Después del tratamiento durante 12 semanas, olmesartán medoxomilo y atenolol redujeron la PAD media en sedestación con respecto al valor basal en un grado semejante (14,2 y 13,9 mmhg), mientras que olmesartán medoxomilo redujo la PAS media en sedestación significativamente más que atenolol (21,2 frente a 17,1 mm Hg, IC del 95% 6,6, 1,6). Estudios recientes, de próxima publicación y en curso con olmesartán medoxomilo El estudio OlmeBEST (OLMesartan:reduction of Blood Pressure in the treatment of patients suffering from mild-to-moderate ESentTial hypertension) es un reciente estudio multinacional, parcialmente aleatorizado, doble ciego y de grupos paralelos en el que participaron más de pacientes hipertensos de Austria, Bélgica, Alemania, 334 Vascular Health and Risk Management 2006:2(4)

9 Olmesartán medoxomilo en monoterapia Países Bajos y Reino Unido. Tras una preinclusión con placebo de dos semanas, los pacientes recibieron olmesartán medoxomilo 20 mg/día en régimen abierto durante ocho semanas. Con posterioridad, se aleatorizó a los que no lograron una PAD < 90 mm Hg a recibir cuatro semanas de tratamiento con olmesartán medoxomilo 40 mg/día u olmesartán medoxomilo 20 mg/día más hidroclorotiazida 12,5 mg/ día. Los resultados provisionales procedentes de Alemania (n = 823) durante la fase abierta revelaron que la PAD y la PAS habían descendido en 11,8 y 17,1 mm Hg, respectivamente (Ewald y cols. 2005). Bloqueo del sistema renina-angiotensina Se ha comprobado que determinados antagonistas del receptor de la angiotensina (ARA), como losartán y valsartán, no provocan un bloqueo completo de los receptores durante 24 h a las dosis recomendadas (Maillard y cols. 2002). La combinación de un inhibidor de la ECA con un ARA podría utilizarse para prolongar y aumentar el bloqueo del SRA. Sin embargo, este tipo de abordaje expondría a los pacientes al riesgo de efectos secundarios asociados a los inhibidores de la ECA, entre ellos, tos. En un estudio doble ciego y cruzado reciente en varones normotensos sanos se investigaron los efectos del bloqueo del SRA con olmesartán medoxomilo 20, 40 y 80 mg y se compararon con los del inhibidor de la ECA lisinopril 20 mg en monoterapia o combinado con olmesartán medoxomilo 20 ó 40 mg. El criterio de valoración principal fue el grado de bloqueo del SRA según lo evaluado por la respuesta de la PAS a la administración intravenosa de angiotensina I. En el momento de mínima acción farmacológica, la respuesta de la PAS fue del 58% a lisinopril 20 mg u olmesartán medoxomilo 20 mg, del 76% a olmesartán 80 mg y del 80% a olmesartán medoxomilo 20 mg más lisinopril 20 mg. Por tanto, la dosis de 80 mg de olmesartán medoxomilo fue tan eficaz como una dosis más baja combinada con un inhibidor de la ECA (Hasler y cols. 2005). Esto revela que el uso de una dosis más alta de olmesartán medoxomilo puede provocar un bloqueo prácticamente completo durante 24 h del SRA. Esta estrategia de tratamiento es preferible dado que, evidentemente, estaría exenta de los efectos secundarios relacionados con el uso de un inhibidor de la ECA. Práctica clínica Los pacientes hipertensos suelen responder bien a una intervención adecuada en el contexto de ensayos clínicos controlados. Sin embargo, la situación se torna menos segura en la práctica clínica, de modo que aspectos tales como el cumplimiento terapéutico y la frecuencia más baja de encuentros entre paciente y médico tienen el potencial de disminuir la eficacia del tratamiento. En este contexto de la práctica clínica se han evaluado la eficacia y tolerabilidad de olmesartán medoxomilo en pacientes hipertensos en dos estudios. En el estudio OlmePAS se incluyeron a más de pacientes en Alemania. Participaron médicos de más de consultas clínicas. Los resultados iniciales indican que olmesartán 20 mg fue la dosis prescrita con más frecuencia y que, después de 12 semanas de tratamiento, la disminución media de la PAS y la PAD con respecto al valor basal fue de 28,4 y 14,2 mm Hg, respectivamente (Scholze y Ewald 2005). En el estudio OlmeTEL (Olmetec zur Behandlung von Patienten mit essentialler Hypertonie. Telemonitoring Blutdruck) (n = 53) se evaluó la viabilidad de utilizar el autocontrol de la PA (ACPA) para monitorizar el tratamiento con olmesartán medoxomilo en un estudio llevado a cabo en 27 consultas clínicas de Alemania. La dosis media de olmesartán medoxomilo fue de 20 mg y, al cabo de 12 semanas, se observaron descensos con respecto al valor basal la PAS y PAD en la consulta de 27,6 y 16,0 mm Hg, respectivamente (Mengden y cols. 2004). Por tanto, en el contexto de la práctica clínica, olmesartán medoxomilo logra reducciones de la PA de magnitud semejante a las observadas en estudios clínicos controlados. Control de la presión arterial durante 24 horas La PA presenta una variación diurna natural en las personas normotensas e hipertensas (Muller y cols. 1985). Durante las primeras horas de la mañana se produce un aumento de la PA que se ha comprobado que coincide con un incremento de la tasa de episodios cardiovasculares, tales como infarto de miocardio y muerte súbita de origen cardíaco (Cohen y cols. 1997). La determinación de la presión arterial mediante MAPA permite evaluar la eficacia del tratamiento antihipertensivo durante la totalidad del período de administración de 24 h. Este método de evaluación de la eficacia antihipertensiva se utilizó en los estudios comparativos de Oparil y cols. (2001) y Brunner y cols. (2003). Un análisis post-hoc reciente de los resultados comunicados por Oparil y cols. (2001) reveló que las reducciones medias con respecto al valor basal después de ocho sema- Vascular Health and Risk Management 2006:2(4) 335

10 Brunner nas de tratamiento con olmesartán medoxomilo 20 mg fueron mayores que las obtenidas con valsartán 80 mg de la PAS y PAD en todos los períodos analizados (Figura 2). Estos períodos consistieron en la totalidad del período de administración de 24 h, los períodos diurno y nocturno, así como las 4 y 2 últimas h de la MAPA, que es el momento asociado al aumento matutino de la PA. Las reducciones con respecto al valor basal de la PAS con olmesartán medoxomilo también fueron mayores que las observadas con losartán 50 mg en todos los períodos analizados y fueron numéricamente mayores que las producidas por irbesartán 150 mg (Smith y cols. 2005). Un análisis post-hoc similar del estudio publicado por Brunner y cols. también reveló que olmesartán medoxomilo ofreció un control de la PA durante 24 h en lo que se refiere a las proporciones de pacientes que lograron los objetivos de la MAPA y produjo mayores descensos con respecto al valor basal durante las 4 y 2 últimas h de la MAPA (Brunner y Arakawa 2005). Protección de órganos vulnerables Existe una fuerte asociación entre diabetes tipo 2, hipertensión arterial y lesión renal. El primer signo clínicamente detectable de nefropatía es la microalbuminuria, que es un factor predictivo de nefropatía, así como de enfermedad cardiovascular (Mogensen 2002). Los estudios han puesto de manifiesto que los antagonistas del receptor de la angiotensina II ejercen efectos nefroprotectores en la diabetes (Brenner y cols. 2001; Lewis y cols. 2001) y pueden ralentizar la progresión de la microalbuminuria (Parving y cols. 2001). Sin embargo, lo que no se conoce es si la aparición Variación de la PAS (mm Hg) Madrugada Horas tras el tratamiento Valle 18 Madrugada Variación de la PAD (mm Hg) Valle Olmesartán medoxomilo 20 mg/día Valsartán 80 mg/día Figura 2 Reducción media horaria de la PAS y PAD mediante MAPA entre el período basal y el final de ocho semanas de tratamiento con olmesartán medoxomilo 20 mg/día o valsartán 80 mg/día, con el período matutino indicado (Smith y cols. 2005). Abreviaturas: MAPA, monitorización ambulatoria de la presión arterial; PAD, presión arterial diastólica; PAS, presión arterial sistólica. 336 Vascular Health and Risk Management 2006:2(4)

11 Olmesartán medoxomilo en monoterapia de microalbuminuria puede prevenirse o ralentizarse por medio de un antagonista del receptor de la angiotensina II. El estudio ROADMAP (Randomised Olmesartan And Diabetes MicroAlbuminuria Prevention) es el primer ensayo de prevención primaria aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego a gran escala que pretende determinar expresamente si olmesartán medoxomilo 40 mg administrado una vez al día puede prevenir o retrasar la aparición de microalbuminuria en diabéticos tipo 2 normoalbuminúricos (con o sin hipertensión arterial) con riesgo de presentar microalbuminuria debido a la presencia de uno o más factores de riesgo cardiovascular (Haller y cols. 2006). La variable principal de este estudio multicéntrico y multinacional es la aparición de microalbuminuria. La selección de pacientes comenzó en 2004 y la fase clínica se prolongará hasta que se hayan producido 325 episodios de microalbuminuria, lo que se supone que precisará una duración del tratamiento de cinco años. Las variables secundarias comprenden la aparición de episodios cardiovasculares mortales y no mortales. La importancia del ROADMAP reside en que se ha diseñado con el fin de que cuente con la potencia estadística suficiente para evaluar si los cambios en la aparición de microalbuminuria se traducirán en reducciones del riesgo de enfermedad cardiovascular y nefropatía. Se espera disponer de los resultados de este estudio en torno al 2012 y podría contribuir al desarrollo de nuevos abordajes terapéuticos de los pacientes diabéticos. La vasculopatía aterosclerótica es uno de los principales factores que contribuyen a desarrollar infartos de miocardio y cerebrales y la hipertensión arterial es un factor de riesgo importante de presencia y progresión de la aterosclerosis. Los estudios mencionados anteriormente, como los realizados en animales y en marcadores de inflamación vascular (estudio EUTOPIA), indican que los fármacos que inhiben el SRA, entre ellos, olmesartán medoxomilo, poseen eficacia antiaterosclerótica. Ésta es la línea de investigación que sigue el estudio MORE (Multi-centre Olmesartan Atherosclerosis Regression Evaluation). En este estudio multinacional, aleatorizado, doble ciego y de grupos paralelos se comparan los efectos de olmesartán medoxomilo con los de atenolol sobre la aterosclerosis en pacientes hipertensos de edad media y avanzada con un mayor riesgo cardiovascular. En el estudio MORE se evaluarán las variaciones entre el período basal y las distintas evaluaciones (semanas 28, 52 y 104) del grosor íntimo-medio del carotídeo y del volumen de la placa de ateroma medidos mediante ecografía 3D. Se prevé presentar los resultados iniciales del estudio MORE en Tolerabilidad Según lo expuesto en secciones precedentes de esta revisión, el perfil de tolerabilidad de olmesartán medoxomilo normalmente es excelente. En un análisis conjunto de siete ensayos, olmesartán medoxomilo (2,5-80 mg/día) presentó un perfil de tolerabilidad semejante al de placebo (Figura 3) y no se observaron tendencias evidentes relacionadas con la dosis (Neutel 2001). En ensayos comparativos directos se ha comprobado que la tolerabilidad de olmesartán medoxomilo fue equiparable a la del resto de antagonistas del receptor de la angiotensina II con los que se comparó (Oparil y cols. 2001; Brunner y cols. 2003). En uno de los ensayos doble ciego aparecieron acontecimientos adversos con una relación al menos posible con el tratamiento en el 8,2%, 9,3%, 9,0% y 7,5% de los pacientes tratados con olmesartán medoxomilo, losartán, valsartán e irbesartán, respectivamente (Oparil y cols. 2001; Williams 2001) y, en el otro ensayo doble ciego, en el 4,1% y 6,5% de los pacientes tratados con olmesartán medoxomilo y candesartán cilexetilo (Brunner y cols. 2003). En ambos estudios no se produjeron acontecimientos adversos graves relacionados con el tratamiento. Los acontecimientos adversos de aparición durante el tratamiento más frecuentes consistieron en infecciones de las vías respiratorias superiores (2,7% de los pacientes tratados con olmesartán medoxomilo y losartán, 8,3% de valsartán y 5,5% de irbesartán) cefalea (4,0%-5,5%), fatiga (1,4%-3,3%), dolor de espalda (0,7%-3,3%), mareo (0,7%-3,4%) y diarrea (0,7%-3,4%) en un ensayo (Oparil y cols. 2001) y cefalea (1,3% y 2,5% de los pacientes tratados con olmesartán medoxomilo y candesartán cilexetilo), aumento de la γ-glutamil transferasa (1,6% y 1,2%) e hipertrigliceridemia (0,6% y 1,9%) en el otro (Brunner y cols. 2003). En comparación con los calcioantagonistas, la frecuencia de acontecimientos adversos fue similar en todos los grupos de tratamientos, salvo en los pacientes tratados con amlodipino y felodipino que tuvieron una mayor incidencia de edema en comparación con los tratados con olmesartán medoxomilo (Stumpe y Ludwig 2002; Chrysant y cols. 2003). Como otros antagonistas del receptor de la angiotensina II, no parece que olmesartán medoxomilo se asocie a acontecimientos adversos como tos y angioedema, que se observan a menudo con los inhibidores de la ECA. Vascular Health and Risk Management 2006:2(4) 337

12 Brunner Relación coste-efectividad Se ha llevado a cabo un análisis farmacoeconómico, utilizando datos de eficacia del ensayo en que se comparó olmesartán medoxomilo con losartán, valsartán e irbesartán (Oparil y cols. 2001), desde la perspectiva del sector sanitario de EEUU (Simons 2003). Únicamente se tuvieron en cuenta los gastos médicos directos relacionados con episodios cardiovasculares; entre ellos figuraron ingresos hospitalarios, visitas a servicios de urgencias, consultas médicas, servicios ambulatorios y fármacos prescritos. Se emplearon los datos del Framingham Heart Study para cuantificar la reducción del riesgo de episodios cardiovasculares y una base de datos de asistencia sanitaria para calcular el coste en EEUU de las consecuencias de un control insuficiente de la hipertensión arterial. Basándose en los efectos beneficiosos incrementales calculados con modelos Framingham y las reducciones absolutas de la PAD a las ocho semanas del ensayo clínico, el tratamiento con olmesartán medoxomilo en el contexto estudiado en lugar de con los otros tres antagonistas del receptor de la angiotensina II podría disminuir el coste global de la asistencia médica de los pacientes con hipertensión arterial no controlada (Tabla 3). Los resultados indicaron que, con olmesartán medoxomilo, fue posible un ahorro de costes considerable. Por ejemplo, en comparación con valsartán, olmesartán medoxomilo redujo los costes calculados durante cinco años en una cohorte hipotética de pacientes en dólares por enfermedad cardiovascular y dólares por cardiopatía coronaria. Se calculó que la reducción estimada de los costes con olmesartán medoxomilo durante cinco años en comparación con losartán es de dólares por enfermedad cardiovascular y dólares por cardiopatía coronaria. En el momento del análisis no se había fijado el precio de olmesartán medoxomilo, por lo que se supuso que todos los antagonistas del receptor de la angiotensina II tenían el misma precio. Desde entonces, a olmesartán medoxomilo se le ha puesto un precio más bajo que el de otros antagonistas del receptor de la angiotensina II en los EEUU; por consiguiente, es probable que se hayan subestimado los resultados de este análisis. Discusión En la actualidad es evidente que el control intensivo de la PA reduce la morbimortalidad que conlleva la hipertensión arterial y se han definido unos objetivos claros de PA para guiar a los médicos en el tratamiento de la población hipertensa (Chobanian y cols. 2003; ESH-ESC 2003). Aunque muchos pacientes de alto riesgo precisarán un tratamiento combinado para lograr los objetivos de PA, el uso inicial de un fármaco eficaz y bien tolerado debería mejorar el cumplimiento terapéutico y disminuir el número de pasos necesarios para lograr el control de la PA. Olmesartán medoxomilo es un antagonista selectivo del receptor tipo 1 de la angiotensina II con eficacia hipotensora demostrada. En varios ensayos clínicos, este fármaco ha disminuido, en general, la PAD y PAS medias en al menos 10 mm Hg después de un tratamiento durante ocho semanas. Lo que es más importante, la mayoría de los pacientes de estos ensayos clínicos logró el objetivo de PAD < 90 mm Hg (Neutel 2001; Puchler y cols. 2001; Chrysant y cols. 2003). Olmesartán medoxomilo presenta un rápido inicio de acción, con una mejora significativa de su eficacia en comparación con placebo a partir de las dos semanas. Este fármaco también es bien tolerado, con un perfil de acontecimientos adversos semejante al de placebo. Hoy día existe una cantidad considerable de datos que demuestran la eficacia hipotensora de olmesartán medoxomilo. A las dosis recomendadas en la UE, se ha comprobado que olmesartán medoxomilo es significativamente más eficaz, en lo que se refiere a variables principales de PAD diurna ambulatoria, que otros antagonistas del receptor de la angiotensina II (valsartán, losartán, irbesartán (Oparil y cols. 2001; Stumpe 2004)) y candesartán cilexetilo (Brunner y cols. 2003) a sus dosis recomendadas respectivas. La mayor reducción de la PA observada con olmesartán podría tener consecuencias clínicas a largo plazo, dado que incluso pequeños descensos de la PA se han asociado a variaciones del riesgo de episodios cardiovasculares y cerebrovasculares. Asimismo, debido a esta eficacia mejorada, los cálculos de costes indican que olmesartán medoxomilo podría tener una relación coste-efectividad mejor que valsartán, losartán e irbesartán (Simons 2003). Además, se ha confirmado que olmesartán medoxomilo es al menos tan eficaz como los calcioantagonistas amlodipino (Chrysant y cols. 2003) y felodipino (Stumpe y Ludwig 2002) y el betabloqueante atenolol (Van Mieghem 2001) y significativamente más eficaz que el inhibidor de la ECA captopril a las dosis analizadas (Williams 2001). En las directrices terapéuticas actuales se recalca la necesidad de reducir el riesgo cardiovascular en los pacientes hipertensos. La población hipertensa padece con fre- 338 Vascular Health and Risk Management 2006:2(4)