ÍNDICE. Grupo de Aborto de Repetición. 1. Introducción. 2. Consideraciones generales. 3. Factores etiológicos.

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1 ÍNDICE Grupo de Aborto de Repetición 1. Introducción. 2. Consideraciones generales. 3. Factores etiológicos. 4. Pauta de estudio de la pareja con abortos de repetición. 5. Consideraciones terapéuticas generales. Normas posconcepción. 6. Bibliografía general.

2 GRUPO ABORTO DE REPETICIÓN Coordinador Juan Balasch Cortina Jefe de Sección de Fertilidad y Profesor Titular de Obstetricia y Ginecología. Facultad de Medicina. Hospital Clinic. Barcelona Miembros Pedro Acién Alvarez Jefe de Servicio y Catedrático de Obstetricia y Ginecología. Hospital Universitario Sant Joan d Alacant. Alicante José Egozcue Catedrático de Biología Celular. Universidad Autónoma de Barcelona. Bellaterra. Barcelona Pedro Viscasillas Molins Jefe de Sección y Profesor Titular de Obstetricia y Ginecología. Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona Rafael Comino Delgado Jefe de Servicio y Catedrático de Obstetricia y Ginecología. Hospital Universitario de Puerto Real. Cádiz Juan José Parrilla Paricio Jefe de Servicio y Catedrático de Obstetricia y Ginecología. Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca. Murcia

3 Aborto de repetición 1.- Introducción Posiblemente pocos problemas ginecológicos resulten tan frustrantes tanto para la pareja como para el médico como el aborto de repetición, equivalente del término castellano infertilidad. Para la pareja, por lo traumático que resulta la pérdida repetida de gestaciones que, en general se suelen conseguir con facilidad, se malogran sin justificación clara y carecen de espectativas satisfactorias de tratamiento en algunas ocasiones. Para el médico, por el confusionismo y la incertidumbre que existe en la literatura acerca de: 1º.- La problemática conceptual de qué es lo que se entiende por aborto de repetición y la diversidad de denominaciones que ha recibido, que lógicamente implican cuándo se debe iniciar la investigación del problema. 2º.- El valor real de los posibles y diferentes supuestos factores etiológicos del cuadro, que dificulta el establecimiento de lo que debe ser la sistemática diagnóstica en este tipo de parejas y la elección de las pruebas más adecuadas a realizar. 3º.- Las diferentes orientaciones terapéuticas existentes que oscilan desde el nihilismo terapéutico hasta la aplicación de medidas, en ocasiones costosas y molestas, sin fundamento científico bien establecido, sin resultados existosos demostrados y con posibles efectos secundarios. En este Documento se intentan establecer unas bases racionales para el diagnóstico y el tratamiento del aborto de repetición. En un primer apartado se hacen unas consideraciones generales acerca de la terminología, de la problemática conceptual, y los datos epidemiológicos que justificarán cuándo comenzar el estudio en estas parejas. En un segundo apartado se analizan los posibles factores etiológicos, su frecuencia, sus bases fisiopatológicas, su diagnóstico y su tratamiento. En un tercer apartado y como resultado de lo anterior, se proponen las pruebas a realizar en el estudio básico del aborto de repetición así como las posibles exploraciones adicionales a llevar a cabo en ciertos casos. Por último, en el cuarto apartado, se exponen las consideraciones terapéuticas generales. 2.- Consideraciones generales Esta situacion clínica ha recibido distintas denominaciones, como son "aborto de repetición", "aborto iterativo", "aborto habitual", "aborto recurrente", etc. Hemos considerado que la denominación mas adecuada es la de "aborto de repetición", si bien dejando constancia de que en la actualidad, va ganando adeptos y popularidad el término mas amplio de "pérdida gestacional repetida", que englobaria también pérdidas reproductivas distintas del aborto, como los embarazos ectópicos, las molas, los partos inmaduros, etc., pero que evita lo que de estigma puedan tener las palabras "aborto" o "habitual". Son importantes las precisiones conceptuales para evitar la gran variabilidad en los criterios de inclusión que existen y poder sacar conclusiones de los trabajos realizados o analizados. Por aborto se entiende según la OMS la interrupción espontánea del embarazo antes de que el feto sea viable, esto es, antes de que el feto pese 500 gramos, lo que corresponde a la semana de gestación. El término de aborto de repetición se aplica en la actualidad para aquella situación en que se han producido al menos dos abortos consecutivos o más de dos alternos. Es un término menos restrictivo que el clásico de aborto habitual, que implica la existencia en una misma mujer de tres o más abortos consecutivos o más de tres no consecutivos. Esta diferenciación es importante pues implica que en la mayoria de los casos, como veremos mas adelante, deben iniciarse las

4 exploraciones cuando la pareja ha tenido dos o más abortos consecutivos y únicamente en algunos casos estaría indicado comenzar el estudio a partir de los tres abortos. Esto es aplicable tanto a los abortos de repetición primarios o secundarios (según que exista o no el antecedente de embarazo a término en la mujer infértil). Lógicamente sólo se deben contabilizar como abortos previos los producidos de forma espontánea y no los inducidos o provocados. De la misma forma sólo se deben contabilizar como abortos previos los abortos clínicos y no los embarazos bioquímicos. Se deben incluir únicamente los abortos producidos antes de la semana 20-22, y no incluir los partos inmaduros o prematuros, aunque en ocasiones las causas puedan ser semejantes. Tampoco deben incluirse los antecedentes de embarazo ectópico o mola hidatídica. Estos últimos junto con los partos inmaduros o prematuros se incluyen en cambio dentro del término mas amplio de "pérdidas gestacionales de repetición". Respecto a la epidemiología hay que señalar que la incidencia del aborto clínico en la población general es del 10-15%. La incidencia real del aborto de repetición no está determinada con exactitud por las diferencias conceptuales (dos o tres abortos previos) y los diferentes criterios de inclusión o exclusión empleados, pero se acepta en general que afecta entre el 1 y el 5% de mujeres. Es importante y útil conocer el riesgo de recurrencia de un aborto cuando se tiene que asesorar a parejas con pérdidas gestacionales. En una población no seleccionada, el riesgo de producirse un aborto cuando ya se ha tenido uno previamente es del 16%; del 25 % cuando se han tenido dos abortos previos; del 30 al 45% cuando se han tenido tres abortos previos; y =50 % cuando se han tenido cuatro abortos previos. Considerando como 15% la incidencia de abortos en la población obstétrica general, la posibilidad de que se produzcan dos abortos consecutivos si cada uno fuese un evento independiente (por azar), sería de (15%)2, o sea, del 2.3%, y la posibilidad de que se produzcan tres abortos consecutivos sería de (15%)3, es decir del 0.34%. Dado que las estadísticas indican que entre el 2% y el 5% de parejas en edad reproductiva presentan dos abortos repetidos y alrededor del 1% tienen tres o más abortos, ello indica que estas incidencias son superiores a las que cabría esperar por azar y por tanto debe existir alguna(s) causa(s) implicada(s). En base a estas consideraciones epidemiológicas y a las precisiones conceptuales previas, se puede establecer el momento indicado para el comienzo del estudio en la pareja infértil. Aunque hemos de huir de abordajes dogmáticos procurando individualizar cada caso en función de la edad materna, estado de ansiedad de la pareja, historia obstétrica, etc., y teniendo en cuenta además los costes económicos y emocionales de las exploraciones, la práctica aconsejable en la actualidad parece ser la siguiente: Las parejas con un solo aborto no requieren valoración específica alguna. Pueden requerir un apoyo emocional, un trato amable y una información adecuada acerca del pronóstico en un futuro embarazo, que en general suele ser favorable (un 80-90% tendrán una gestación ulterior normal). Clásicamente se ha considerado iniciar el estudio cuando la pareja hubiera tenido al menos tres abortos, pero en la actualidad la mayoria de autores comienzan el estudio tras dos abortos, sobre todo en casos de edad materna avanzada, estado de ansiedad de la pareja, etc, y sólo excepcionalmente se espera a iniciar el estudio tras tres abortos consecutivos. El comienzo del estudio tras dos abortos consecutivos se apoya en los siguientes razonamientos: Las posibilidades de que se produzca un nuevo aborto en las parejas que ya han tenido dos abortos previos son de un 25%, mucho mayores que las esperadas por la simple casualidad (0.3%). El valor predictivo más importante de aborto es el haber tenido abortos previos, aumentando progresivamente el riesgo con el número de gestaciones malogradas. El esperar a iniciar las exploraciones hasta el tercer aborto consecutivo no aumenta las posibilidades de detectar una causa determinada. Con todo hemos de dejar constancia de la necesidad de la individualización, tanto en cuanto a

5 cuando comenzar el estudio, como de las pruebas a realizar en función de la evolución de los conocimientos médicos y de las particularidades de cada pareja.

6 3.- Factores etiológicos El objetivo fundamental de nuestra intervención diagnóstica es conocer e identificar aquellas mujeres con una causa determinada que aumente el riesgo de tener abortos de repetición. Sin embargo, las supuestas causas de aborto de repetición y la participación de las mismas en el fracaso reproductivo han ido modificándose en los últimos años, debido por un lado a la demostración de que muchos de los hallazgos eran circunstanciales y por otro, por que los estudios epidemiológicos y la experiencia clínica han hecho cambiar nuestras ideas de lo que representan verdaderas causas de aborto de repetición. Sólo las verdaderas causas de aborto de repetición deberán constituir los motivos a investigar en la sistemática exploratoria de estas parejas. A continuación se analizan las causas clásicamente más aceptadas con sus aspectos fisipatológicos, diagnóstico y posibilidades terapéuticas, comentándose brevemente las causas más discutibles y considerándose para el futuro la demostración del posible papel etiológico de otras causas todavía no bien contrastadas Aborto de repetición de causa genética Bases razonadas, Importancia clínica.- En conjunto, se encuentran anomalías cromosómicas en alrededor de un 50% de los abortos espontáneos. Sin embargo en el período peri-implantatorio la incidencia de anomalías cromosómicas en los abortos es superior al 80%. Estas anomalías son básicamente trisomías, siendo las más frecuentes la trisomía 16 (31%), las trisomías 22 y 21 (10%), la trisomía 15 (7%) y las trisomías 14, 8, 18, 13, 7 y 2 (4%), seguidas de las triploidías. A pesar de lo anterior, tan sólo se reconoce una causa genética en un % de las parejas con abortos de repetición. Como causa cromosómica de aborto de repetición hay que considerar, en primer lugar, la presencia en uno de los progenitores de una reorganización cromosómica equilibrada. Estas reorganizaciones son, sobre todo, translocaciones Robertsonianas (entre cromosomas acrocéntricos, como las translocaciones 14/21, 15/21 o 21/22), translocaciones recíprocas e inversiones. El riesgo de transmisión de una anomalía cromosómica es, en estos casos, muy variable, oscilando entre un 0% y un 87% de todas las concepciones (es decir, no se considera aquí la incidencia al nacimiento, que es mucho menor). Otras causas cuya influencia es variable o desconocida son: edad materna (que se correlaciona con un aumento en la incidencia de trisomías autosómicas), presencia de mosaicismo en los progenitores (alrededor de un 7% en la trisomía 21; desconocida en las demás), presencia de polimorfismos centroméricos en los progenitores (desconocido; aumenta la tendencia a la no-disyunción), y presencia de anomalías meióticas limitadas a la línea germinal en el varón (4-7% en casos de aborto de repetición de origen desconocido; la meiosis materna no puede estudiarse por razones técnicas). Estudio básico.- El estudio básico e indispensable a realizar en las parejas con aborto de repetición es el análisis del cariotipo en ambos progenitores, utilizando una técnica de bandas (bandas G o bandas R) que permita la identificación de las anomalías más habituales. Estudios eventuales.- En caso de que se detecte una anomalía no identificable, o se sospeche una anomalía no detectada con las técnicas de bandas, debe recurrirse a técnicas de hibridación in situ fluorescente (FISH) empleando las sondas adecuadas para caracterizar la anomalía en caso de que exista. Es también importante, siempre que sea posible, el estudio cromosómico del material abortivo. Si se detecta la presencia de una reorganización cromosómica equilibrada en el varón, puede realizarse un estudio de la meiosis, sea en el eyaculado (30% de fidelidad diagnóstica) o en biopsia testicular (aproximadamente 100% de fidelidad diagnóstica), para determinar el comportamiento

7 meiótico de la anomalía y establecer con mayor exactitud el riesgo para la descendencia. En los casos de aborto de repetición de origen desconocido también puede realizarse un estudio meiótico en el varón para la detección de posibles anomalías sinápticas (4-7% de casos). Aspectos terapéuticos.- No existe tratamiento para las anomalías cromosómicas. Debe realizarse un asesoramiento genético correcto, a ser posible multidisciplinar, informando a la pareja acerca del riesgo para la descendencia, así como de otras posibilidades como la adopción y la reproducción asistida con donación de gametos o de embriones. Normas post-concepción.- En caso de detectarse riesgo de transmisión de una anomalía cromosómica en una pareja, es necesario llevar a cabo un diagnóstico prenatal, ya sea en vellosidades coriónicas o por amniocentesis en una gestación ulterior Factores anatómicos en el aborto de repetición Introducción.- Clásicamente se ha considerado que las anomalías congénitas o adquiridas del útero que afectan a la cavidad endometrial y/o estructuras de cierre cervical, son causa frecuente de aborto y por tanto, de aborto de repetición. No obstante, persisten las controversias en cuanto a su verdadera repercusión clínica, debido tanto a la posible asociación de otros factores causales de aborto en las mismas pacientes como a las diferencias en la catalogación y métodos diagnósticos y terapéuticos aplicados en pacientes con una misma anomalía uterina. Como posibles factores anatómicos causales de aborto de repetición deben considerarse: anomalías relacionadas con el síndrome dietilestilbestrol (DES), malformaciones uterinas congénitas no yatrogénicas, insuficiencia cervical, sinequias y miomas. Bases anatomo-fisiopatológicas.- La implantación del huevo tiene lugar a los 6-7 días de la fecundación en la capa funcional del endometrio transformado en secretor por la acción de la progesterona, tras la adecuada preparación estrogénica. Otras muy diversas sustancias procedentes del huevo y del endometrio (decidua) y de la interacción entre ambos, permiten una implantación exitosa y la progresión del embarazo. Pero es evidente que tal endometrio deberá tener una estructura y una vascularización apropiadas, porque algunas sustancias presentes en el endometrio han de llegar por vía sanguínea o se producen allí bajo el efecto de las diferentes acciones hormonales. Por tanto, cualquier alteración anatómica que distorsione la estructura y transformación funcional de todo o parte del endometrio, podrá dar lugar a alteraciones de la fase peri-implantativa que conduzcan al aborto. Las anomalías congénitas uterinas, con mala vascularización septal, o en cualquier caso, con vascularización terminal inadecuada de la zona intermedia procedente del defecto de fusión o reabsorción de los conductos mullerianos, parece claro que por esta vía podrían ser causa de abortos. Igual ocurre con el endometrio que recubre a miomas submucosos, aparte del efecto distorsionador e irritativo sobre el resto de la cavidad endometrial, o con el endometrio ausente en mayor o menor grado en caso de sinequias. Pero además, según lo antes expuesto, se explica que en muchas de las anomalías uterinas exista un defecto progestacional de endometrio total o parcial y según el lugar de la toma biópsica. Por otro lado, y especialmente pasado el primer trimestre de la gestación, entran en juego: 1) La capacidad de crecimiento, distensión y conformación del útero, así como la posterior conversión de la forma, y 2) La adecuación de las estructuras de cierre cervical. Ambos factores resultan alterados en muchas anomalías uterinas y de ahí la mayor frecuencia de abortos tardíos y partos inmaduros en las mismas. Mecanismos patogénicos.- Aunque los abortos precoces repetidos son frecuentes en anomalías uterinas y pueden ser debidos a la anomalía en sí, probablemente lo sean más por la insuficiente preparación endometrial, según el lugar de la implantación. Sin embargo, los abortos tardíos son más bien debidos a la frecuente insuficiencia cervical asociada, aparte de que la distensión y conformación del útero puedan jugar un cierto papel determinante. Incidencia e importancia clínica.- Las anomalías congénitas uterinas se asocian a pérdidas

8 reproductoras en más del 50% de las mujeres que las padecen, aunque depende del tipo de anomalía, y en el 20% de casos hay aborto de repetición. Igualmente, entre las mujeres con aborto de repetición se encuentran anomalías uterinas en el 15% de los casos, pero aumentando su frecuencia cuando hay =3 abortos, y especialmente si son, o hay entre ellos, abortos tardíos. No obstante, la mayoría de los casos de malformación uterina suele presentar asociado algún otro factor etiológico de aborto de repetición. Las malformaciones uterinas más relacionadas con el aborto de repetición son las menores (útero arcuato, bicorne y subsepto, especialmente éste último según la bibliografía) y menos el útero septo completo, bicorne-bicollis, didelfo y unicorne. La insuficiencia cervical como único factor causal se observa en aproximadamente 5% de los casos de aborto de repetición, e inferior porcentaje es el relacionado con miomas o sinequias uterinas. Estudio Básico.- Aparte de la sospecha por los antecedentes y los datos que aporte la exploración ginecológica (septo vaginal) y la ecografía transvaginal (cortes transversales), la exploración básica de rutina indispensable es la histerosalpingografía. Con ella puede valorarse la posible presencia de cualquiera de los factores anatómicos mencionados como relacionados con el aborto de repetición. Estudios eventuales.- Para completar la investigación puede requerirse: 1. Histeroscopia, que también puede ser terapéutica. 2. Laparoscopia, fundamental en la distinción del útero bicorne del septo/subsepto. 3. Prueba de Hegar, considerando insuficiencia ítsmico-cervical si el canal es permeable al dilatador del nº 7-8 en la segunda mitad del ciclo. Conducta terapéutica.- En algunas publicaciones se recomienda en principio una conducta conservadora en las anomalías uterinas, descartando y eventualmente tratando otros posibles factores etiológicos asociados y realizando tan sólo un cerclaje sobre la semana 12 de embarazo si hay insuficiencia cervical o incluso de manera profiláctica. Sin embargo, la mayoría de los autores se inclinan por la resección histeroscópica del septo en cuanto es diagnosticado. Pero veamos brevemente cada tipo de anomalía uterina: Utero hipoplásico-síndrome DES. Podría realizarse metroplastia histeroscópica, pero de momento parece preferible el cerclaje cervical incluso profiláctico, ya que la utilidad de la metroplastia histeroscópica está por demostrar. Utero bicorne. Puede realizarse metroplastia tipo Strassman, pero como la insuficiencia cervical es frecuente en estas pacientes, muchos autores recomiendan el cerclaje cervical como tratamiento primario, incluso profiláctico. Si falla, o se repite el aborto precoz, debe realizarse operación de Strassman. Utero Didelfo. Tampoco requiere tratamiento específico, aunque en algún caso puede ser necesario cerclaje. Utero Septo. La mayoría de los autores se inclinan por la resección histeroscópica del septo en cuanto es diagnosticado. Algunos recomiendan sólo cerclaje si hay insuficiencia cervical o de manera profiláctica, realizando metroplastia si se repiten las pérdidas gestacionales. Puede realizarse también metroplastia laparotómica (operación de Bret-Tompkins o similar) pero tiene el inconveniente de poder causar adherencias génito-pelvianas y hoy ha caído en desuso con el auge de la histeroscopia operatoria. La resección del septo intercervical (y vaginal en su caso) puede conducir a insuficiencia cervical que debe ser corregida con cerclaje. Sinequias uterinas. Su tratamiento es la liberación histeroscópica, o con legrado romo y colocación temporal de dispositivo intrauterino inerte. Miomas uterinos. La miomectomía histeroscópica, laparoscópica o laparotómica (aparte de ser

9 requerida por los síntomas, tamaño y eventual crecimiento y complicaciones en el embarazo) soluciona algunos casos con aborto de repetición asociado Factores endocrinos en el aborto de repetición Introducción.- De acuerdo con los datos de la literatura se han considerado clásicamente tres grupos fundamentales de factores endocrinos con un posible papel etiológico en el aborto de repetición: los defectos luteínicos, la diabetes mellitus y la patología funcional tiroidea (Hipo o hipertiroidismo). En la década pasada algunos estudios epidemiológicos sugirieron la posibilidad de que la endometriosis, a través del incremento de la producción de prostaglandinas por los focos de endometrio ectópico, pudiera ser causa de aborto de repetición. De ser cierto este postulado, ello comportaría una importante connotación práctica: la necesidad de realizar una laparoscopia sistemática a toda paciente que consulte por infertilidad. Sin embargo, un estudio prospectivo practicando laparoscopia a una serie consecutiva de pacientes infértiles no pudo demostrar un papel de la endometriosis en este tipo de patología. Por tanto esto sólo se comenta aquí para subrayar la no necesidad de investigar esta patología en la paciente con aborto de repetición. Finalmente, estamos asistiendo actualmente a la controversia en la literatura acerca del posible papel etiológico de los niveles de LH elevados en fase folicular (durante el crecimiento del folículo) en el aborto de repetición Defectos luteínicos Bases fisiológicas.- La implantación es el resultado de la actuación de dos constantes: la calidad del embrión y la existencia de un lecho que ofrezca a áquel el entorno o microambiente adecuado. A su vez, la adecuada preparación endometrial para la anidación del huevo depende de la acción de la progesterona sobre un endometrio adecuadamente preparado por los estrógenos. La evidencia de que el cuerpo lúteo es necesario para el mantenimiento del embarazo surge de las observaciones clásicas de que la ooforectomía en fases iniciales de la gestación se sigue del aborto. Estas observaciones históricas fueron corroboradas en la década de los 70 por los estudios de Csapo en mujeres voluntarias que iban a someterse a interrupción del embarazo y en los que se delimita el papel clave del cuerpo lúteo, la fase de la gestación inicial en la que su acción es indispensable (7 semanas desde la última regla o 5 semanas post-fecundación), y el papel esencial de la progesterona como mediador de la función protectora de la estructura luteínica sobre el embarazo. Estudios ulteriores han corroborado este hecho atribuyéndose de promedio al cuerpo lúteo el 75% de la producción de progesterona en la semana 6, el 50% en la 10, y el 25% en la 15. El mecanismo de acción de la progesterona parece radicar en el incremento de sensibilidad miometrial al estímulo contráctil (oxitócicos y prostaglandinas) que se produce en la deprivación de aquel esteroide. En favor de ello están los estudios que demuestran la eficacia del RU486 asociado a las prostaglandinas como elementos abortivos. Cuando se establece el embarazo tiene que producirse el rescate del cuerpo lúteo. La continuidad del papel secretor de progesterona por la estructura luteínica depende de la adecuada producción de HCG por el concepto y la capacidad de respuesta de la célula luteínica a esta gonadotrofina. El mecanismo íntimo de la luteolisis es en gran parte desconocido y por ello también lo es el rescate del cuerpo lúteo por la HCG, pero estudios en primates indican a las prostaglandinas producidas a nivel local como elementos responsables del proceso y a nivel de las cuales actuaría la HCG. Sin embargo, en base a estudios que demuestran que no sólo a lo largo de la fase lútea, sino también en las fases iniciales del embarazo, disminuye la capacidad de respuesta del cuerpo lúteo a la HCG y en base también al hecho de que no es posible prolongar de forma indefinida la capacidad funcional del cuerpo lúteo con la administración de HCG, se ha postulado la existencia de una segunda señal útero-embrionaria en el mantenimiento de la producción de progesterona por el cuerpo lúteo en los comienzos de la gestación. La existencia de este segundo factor luteotrófico que nos es desconocido, va a limitar por tanto nuestros conocimientos y posibilidades de actuación. Mecanismos patogénicos. Implicaciones clinico-diagnósticas.- Con estas bases fisiológicas se

10 plantean tres formas por las que un déficit de progesterona puede conducir al aborto: 1) Déficit de progesterona durante la fase lútea del ciclo menstrual. El déficit secretor de hormona en las fases implantatoria e inmediatas (previa y ulterior) a la misma, puede lógicamente llevar al aborto. Aunque el aborto se produzca ulteriormente, ello se explicaría como consecuencia de problemas acaecidos durante la fase implantativa o postimplantativa precoz. Esta forma de defectos luteínicos se detecta entre el 10% y el 20% de pacientes con abortos de repetición. Bajo estas consideraciones parece pues lógico investigar el funcionalismo del cuerpo lúteo en la fase postovulatoria del ciclo y la forma más adecuada de hacerlo en la práctica clínica diaria es hoy por hoy la biopsia de endometrio en fase premenstrual dado que en más del 85% de los casos el defecto progestacional de endometrio se asocia a niveles normales de progesterona en plasma. Para que tenga valor diagnóstico el defecto progestacional de endometrio debe constatarse en al menos dos ciclos menstruales diferentes. En algunos casos en los que se requiera para dilucidar el lugar de asiento del trastorno luteínico (ovario o endometrio) o cuando la situación clínica de la paciente lo haga aconsejable, puede resultar útil la determinación de los niveles séricos de progesterona y/o prolactina en fase lútea media. Las limitaciones a esta forma de estudio son fundamentalmente dos: desconocemos uno de los dos factores claves en el proceso implantativo, la calidad del embrión, y no sabemos si lo observado en los dos ciclos de estudio es representativo de todos los ciclos de la mujer y específicamente del ciclo en que vaya a producirse la nueva gestación. 2) Déficit de progesterona en la fase de rescate del cuerpo lúteo. Un déficit en la producción de progesterona en la fase transicional de secreción de progesterona entre el cuerpo lúteo y el trofoblasto (7 primeras semanas de embarazo) puede conducir al aborto precoz de acuerdo con los postulados fisiológicos señalados antes. De acuerdo con los estudios de Csapo el umbral de progesterona por debajo del cual se produciría el aborto serían los 7 ng/ml. Sin embargo este es un postulado difícil de probar en la práctica y que ha podido ser constatado sólo en algún caso esporádico de paciente con abortos de repetición a la que se le han determinado en más de una gestación los niveles de progesterona plasmática en la semana 5 del embarazo. La determinación de los niveles circulantes de progesterona serían pues de utilidad para el diagnóstico de esta situación pero las limitaciones estriban en saber si ello es consecuencia de un defecto intrínseco del cuerpo lúteo o de una inadecuada producción de HCG que a su vez puede ser la expresión de un defecto del concepto en sí mismo. La incidencia de este tipo de defecto luteínico es desconocida. 3) Déficit de progesterona tras el periodo de dependencia del cuerpo lúteo. Esta es una situación aún más difícilmente demostrable que las anteriores y en las que el aborto se produciría por un defecto en la síntesis de progesterona tras la semana 8 de gestación. Ello implica la existencia de un trofoblasto deficiente, lo que hace suponer la no viabilidad del embarazo en sí mismo, o la rara situación en la que haya un déficit de sustrato para la síntesis esteroidea. Un ejemplo de este último caso sería el de la paciente con abetalipoproteinemia en la que no hay aporte de colesterol suficiente para la síntesis de progesterona. Sin embargo no hay datos definitivos que permitan corroborar este hecho. Tampoco hay datos acerca de la incidencia de este tipo de alteración. Posibilidades terapéuticas.- Los aspectos terapéuticos pueden establecerse siguiendo el mismo esquema señalado en la patogenia. 1) Tratamiento de los defectos luteínicos evidenciados durante el ciclo menstrual. Aunque no hay datos definitivos que demuestren la superioridad de un tipo de tratamiento sobre el otro, pueden distinguirse dos formas terapéuticas: el tratamiento sustitutivo y el tratamiento estimulante. El primero de ellos va encaminado a actuar directamente sobre el órgano diana (el endometrio) y se refiere a la administración de progesterona micronizada natural (preferentemente por vía vaginal a dosis de mg/día) o en su defecto gestagénos no luteolíticos (dehidrogesterona mg/día) a partir del 2º-3er día postovulación y hasta la menstruación siguiente. En caso de

11 producirse el embarazo, se mantendrá el tratamiento con progesterona hasta pasadas dos semanas de la época de gestación en que se produjo el aborto previo más avanzado de la mujer. El tratamiento estimulante va dirigido a actuar sobre el ciclo ovárico, ya sea estimulando el desarrollo folicular y/o la ovulación y/o el cuerpo lúteo. Puede realizarse mediante el citrato de clomifeno (50mg/día/5 dias comenzando del 3º al 5º día del ciclo) solo o asociado a HCG, con FSH (150 UI i.m., del 1º ó 2º al 4º ó 5º día del ciclo), con HCG sola o asociada a clomifeno (como dosis única de UI i.m. desencadenante de la ovulación previa comprobación de la madurez folicular por ecografía, o mediante dosis fractas de UI i.m. cada 3 días, 3 dosis en total, administrando la primera dosis el 3º ó 4º día post-ovulación). Una última posibilidad es estimular la ovulación con los mismos esquemas de pauta lenta de FSH más HCG utilizados actualmente en la inducción de la ovulación en la paciente anovuladora del grupo II de la OMS. Parece aconsejable emplear el tratamiento sustitutivo en aquellas pacientes en las que el defecto luteínico se produce en un ciclo perfectamente regular y conservado, con un bifasismo correcto de temperatura basal y en la que el trastorno parece radicar en el endometrio diana de la acción hormonal. Por el contrario, cuando se sospecha (temperatura basal, características del ciclo y si es preciso, ecografía, progesterona plasmática) que el trastorno asienta en el ciclo ovárico (desarrollo folicular y/o cuerpo lúteo) el tratamiento más adecuado parece ser el estimulante. Actuando de esta manera se puede esperar que más del 75% de pacientes tratadas durante el ciclo de la concepción tengan una gestación viable. 2) Defectos de progesterona en la fase de rescate del cuerpo lúteo. Lógicamente aquí parecería ser la administración repetida de HCG el tratamiento de elección. Pero ya se dijo que estos casos pueden ser reflejo de un embarazo inherentemente deficiente. Por otra parte, la administración de progesterona en forma sustitutiva podría proporcionar el mismo resultado final que la inyección de HCG ya que, como se comentó antes, incluso en la gestación inicial, el cuerpo lúteo deja de responder a la HCG. No hay experiencia en ninguno de los dos sentidos para hacer afirmaciones definitivas. 3) Defectos de progesterona tras el periodo de dependencia del cuerpo lúteo. No hay datos que permitan pronunciarse sobre el tratamiento en este tipo de situación Diabetes mellitus. Hipo e hipertiroidismo No existe evidencia suficiente para sostener el concepto clásico de que los trastornos endocrinos ajenos al aparato reproductor pueden jugar un papel en el aborto de repetición. Actualmente se acepta que si bien la diabetes mellitus y los trastornos tiroideos graves pueden asociarse al aborto de repetición, en estas situaciones suele existir ya previamente clínica manifiesta que conduce al diagnóstico y tratamiento oportunos. Ni la diabetes insulino-dependiente ni los hipo o hipertiroidismos adecuadamente controlados se asocian a un incremento en el índice de abortos. Por tanto, no hay razón para pedir rutinariamente un test de tolerancia a la glucosa o un perfil tiroideo a toda paciente que consulte por aborto de repetición. Sólo en los casos en que existan estigmas clínicos o historia personal sugestiva deberán investigarse estas endocrinopatías. Es en cambio importante recordar en relación a la diabetes, la necesidad de aconsejar a la mujer que intente buscar la gestación en fases de compensación de su enfermedad de acuerdo con los marcadores metabólicos oportunos, dado que es el estado de descompensación metabólica en el periodo peri-implantativo ( y no en el momento del aborto) lo que se asocia a la existencia de pérdidas embrionarias en el primer trimestre o a malformaciones congénitas al nacimiento LH elevada en fase folicular y aborto Estudios recientes han sugerido la posibilidad de que unos niveles tónicos elevados de LH durante el crecimiento y maduración del folículo podrían asociarse al aborto de repetición. La explicación definitiva se desconoce pero se acepta que la elevación de LH podría ejercer su efecto deletéreo sobre el proceso reproductivo al activar prematuramente el reinicio de la maduración del ovocito que normalmente se produce como consecuencia del pico ovulatorio de LH a mitad de ciclo. De esta manera, al expulsarse el ovocito, en las mujeres con LH elevada durante el desarrollo folicular,

12 aquél sería hipermaduro y daría origen a un embrión de mala calidad. Sin embargo, estas observaciones proceden fundamentalmente de pacientes con ovarios poliquísticos en las que se ha señalado la posibilidad de que otros trastornos de la foliculogénesis (no bien definidos aún) puedan, independientemente de los efectos de la LH durante la fase folicular, ser la razón de las pérdidas reproductivas en estas mujeres. Por otra parte, un estudio reciente ha demostrado que la identificación de pacientes con LH elevada a mitad de la fase folicular (días 8º-10º del ciclo) y el tratamiento con análogos de la GnRH durante la inducción de la ovulación con gonadotrofinas, no mejora los resultados reproductivos en aquellas mujeres Factores infecciosos en el aborto de repetición En principio cualquier enfermedad infecciosa sistémica aguda o intrauterina puede afectar al producto de la concepción y dar lugar a aborto, parto prematuro, lesión fetal, etc. Por ello se han implicado múltiples agentes infecciosos como causa de aborto, pero para prácticamente ninguno de ellos se ha demostrado un papel etiológico en el aborto de repetición. A pesar de ello muchos médicos incluyen aún hoy las causas infecciosas dentro del diagnóstico diferencial de la infertilidad cuando en realidad la infección es tan sólo una causa ocasional de aborto esporádico. Ello es válido para los agentes infecciosos del grupo TORCH (toxoplasmosis, rubeola, citomegalovirus, herpes). Se acepta que para que un microorganismo pueda considerarse causa de aborto de repetición debería cumplir las cuatro premisas siguientes: 1) Debería ser un patógeno conocido del tracto reproductivo. 2) Debería estar bien reconocido como causa de aborto esporádico en la especie humana. 3) Debería haberse demostrado que puede infectar la placenta, las membranas y/o al feto. 4) Debería ser capaz de producir una infección genital crónica y relativamente asintomática que no afecte en grado suficiente a la mujer como para causarle esterilidad. Estas condiciones sólo se cumplen para el Treponema Pallidum y así la sífilis es la única enfermedad infecciosa para la que se ha demostrado de forma convincente su papel en el aborto de repetición. La lúes es también el único proceso infeccioso para el que se cumplen las tres condiciones necesarias para considerar a una enfermedad infecciosa como causa de aborto de repetición: 1) Cultivos positivos en sucesivas gestaciones de una misma mujer acabarán en aborto. 2) Aislamiento del mismo germen en los productos de la concepción de repetidos abortos en la misma mujer. 3) Mejoría de los resultados del embarazo tras un tratamiento específico en estudios prospectivos bien controlados. Por tanto resulta indispensable la determinación rutinaria de la serología luética en la paciente infértil. Es conveniente recordar aquí que una falsa serología luética en las pruebas reagínicas en una paciente con aborto de repetición debe hacer pensar en un posible problema autoinmunitario subclínico (síndrome antifosfolípido primario). El tratamiento del aborto de repetición debido a la infección luética es el específico de esta enfermedad. En estos últimos años han surgido datos controvertidos en la literatura acerca del posible papel de la Clamydia trachomatis y de los Mycoplasmas en el aborto de repetición y con ello la necesidad o no de practicar cultivos endometriales para ambos gérmenes y determinaciones de anticuerpos

13 séricos frente a la clamydia en las pacientes infértiles. Dado lo controvertido del problema y la carencia de evidencia científica, resulta más práctico y económico tratar empíricamente a todas las pacientes (y especialmente aquellas en que el estudio básico de infertilidad resultó normal) con doxiciclina (100 mg/12 horas, 2 semanas). No existen datos objetivos que permitan atribuir a la vaginosis bacteriana un papel en el aborto de repetición El factor masculino en el aborto de repetición Existe consenso general en la literatura de que si no es por la demostración de alteraciones del cariotipo en sangre periférica o en los estudios meióticos, puede decirse que el papel del factor masculino en la etiología de la infertilidad es desconocido. Estudios recientes indican que el seminograma no constituye una prueba diagnóstica esencial en el estudio del aborto de repetición y que sólo es útil en la valoración de una posible dificultad de gestación en la pareja tras los abortos previos Aborto de repetición de causa inmunólógica Son dos las posibles causas inmunológicas de infertilidad: la autoinmune y la aloinmune Aborto de repetición de causa autoinmune Las enfermedades autoinmunes pueden producir infertilidad. En este sentido las enfermedades del tejido conectivo, y muy especialmente el lupus eritematoso, son las más significativas. Sin embargo, se da la circunstancia de que hay pacientes afectas de lupus eritematoso con actividad clínica que gestan con normalidad y otras pacientes sin sintomatología de lupus pero con anticuerpos antifosfolípidos circulantes que tienen pérdidas fetales como única manifestación clínica y esta es la situación más común (síndrome antifosfolípido primario). Por otro lado una paciente sin antecedentes obstétricos desfavorables pero con un test positivo para anticuerpos antifosfolípidos no tiene forzosamente un mal pronóstico reproductivo. Los principales anticuerpos antifosfolípidos son el anticoagulante lúpico y los anticuerpos anticardiolipina. Su origen y su papel en estas enfermedades no están totalmente definidos. Es posible que los anticuerpos antifosfolípidos sean un marcador de una patología desconocida que también produzca la sintomatología o que sean la causa de la infertilidad. En este caso el mecanismo patogénico más aceptado es que estos anticuerpos inducirían una vasculopatía decidual (en forma de necrosis fibrinoide), trombosis vascular en la circulación uteroplacentaria, e infartos placentarios. La incidencia de anticuerpos antifosfolípidos circulantes en pacientes con abortos de repetición es de alrededor de un 10% de casos y estas pacientes tienen más de un 85% de posibilidades de no conseguir un hijo vivo si quedan de nuevo gestantes y no reciben tratamiento. El diagnóstico del aborto de causa autoimune, requiere la detección de anticuerpos antifosfolípidos circulantes (anticoagulante lúpico y/o anticuerpos anticardiolipina) en dos determinaciones separadas un mínimo de ocho semanas. En caso de sospecha clínica fundada del problema, parece ser aconsejable repetir la determinación si ésta resultó negativa en primera instancia. No hay estudios controlados que demuestren la eficacia de los múltiples tratamientos que se han aplicado a las pacientes infértiles con anticuerpos antifosfolípidos ni la superioridad de alguno de ellos sobre los otros. Sin embargo la evidencia clínica existente hasta el momento indica que el síndrome antifosfolípido primario constituye una nueva y tratable causa de aborto de repetición. La terapéutica que parece más recomendable por su relación riesgo/beneficio es el ácido acetilsalicílico a baja dosis ( mg/día) desde un mes antes de intentar la fecundación hasta el final del embarazo. Su eficacia puede cifrarse en >80% de hijos vivos sin que se observen complicaciones maternas o fetales directamente relacionadas con el tratamiento en dichas

14 gestaciones. Por contra los otros tratamientos posibles (prednisona a dosis altas o heparina), se asocian a una morbilidad materna no despreciable. Está indicada la asociación a la aspirina de pequeñas dosis de prednisona (15-30 mg/día) si la paciente presenta trombocitopenia o títulos crecientes de anticuerpos antifosfolípidos durante la gestación. La heparina estaría indicada si existieran antecedentes de fenómenos trombóticos además de los abortos y también cuando ha fallado previamente la asociación aspirina-prednisona. Es muy importante un estricto control obstétrico, clínico, analítico, ultrasónico y cardiotocográfico durante la gestación, que debe coordinarse dentro de un equipo multidisciplinar en que además del obstetra participen internistas y hematólogos Aborto de repetición de causa aloinmune El término aloinmunidad se usa para describir la disparidad genética entre individuos de la misma especie. El cigoto, a pesar de que puede ser considerado como un injerto semialogénico respecto a la madre que actúa de huésped, parece indiferente, en condiciones normales, a la respuesta inmunitaria materna. En el momento actual se acepta que el sistema inmunitario materno puede tanto favorecer como interferir el desarrollo de la unidad fetoplacentaria y es en base a esta premisa que se ha postulado un potencial mecanismo patogénico de aborto aloinmune. El concepto desencadenaría una respuesta inmunitaria dominada fundamentalmente por el brazo humoral (productor de anticuerpos y asociado a un perfil de respuesta linfocitaria Th2) frente al brazo celular (acción de los linfocitos T responsables del rechazo del injerto y dominancia de las células Th1) y esta "dominancia" humoral resultaría esencial para evitar el rechazo del aloinjerto fetal. Carecemos sin embargo de un método diagnóstico adecuado y fiable que permita identificar a las parejas en las que la alteración aloinmune puede ser la causa del aborto. Ni la determinación de anticuerpos antilinfocitotóxicos (anti HLA) paternos en el suero de la mujer, ni las pruebas de cultivo mixto linfocitario y el supuesto efecto bloqueante de las mismas por el suero materno (determinación de factores séricos bloqueantes), ni el tipaje HLA en las parejas con abortos de repetición (para buscar una supuesta semejanza entre los progenitores que explicara una respuesta falta de reconocimiento del concepto por parte del sistema inmunitario materno) poseen significado diagnóstico o pronóstico cierto. Se han propuesto diferentes tipos de inmunoterapias tanto activas como pasivas. Las primeras se han ensayado a base de inyectar a la mujer linfocitos paternos o de donante administrados por vía intradérmica, subcutánea o endovenosa, o bien con la administración intravenosa de extractos de membrana trofoblástica de placentas a término o incluso con la administración de óvulos vaginales de plasma seminal de donante. Para la inmunización pasiva se han utilizado inmunoglobulinas por vía endovenosa para "modular" la respuesta inmune materna. Hoy por hoy la inmunoterapia activa aún no ha demostrado que sea claramente beneficiosa, y si bien en algunos estudios prospectivos randomizados y controlados parece existir una tendencia (no significativa) a favor de un posible efecto terapéutico, hay que tener en cuenta los posibles efectos secundarios del tratamiento (transmisión de infecciones, sensibilización a los antígenos eritrocitarios plaquetarios o del sistema HLA de histocompatibilidad) y que otros estudios no confirman este supuesto efecto beneficioso del tratamiento. Dicha terapéutica debería ser sólo aplicada de forma generalizada cuando se haya identificado adecuadamente el grupo de pacientes que pueden beneficiarse de la misma. Actualmente están en marcha estudios para valorar la eficacia de la terapia con inmunoglobulinas pero un reciente estudio prospectivo y randomizado ha demostrado la falta de eficacia del tratamiento. En resumen, aunque la posibilidad de interrupción espontánea del embarazo por un problema aloinmune es factible, carecemos de conocimiento cierto de las bases fisiopatológicas del mismo y por tanto de los métodos diagnósticos y de los tratamientos adecuados a aplicar Otras causas de aborto de repetición

15 Aunque no hay duda de que el problema que supone la pérdida de sucesivos embarazos puede asociarse a trastornos psicológicos, lo difícil es establecer una relación causa-efecto en uno u otro sentido. Lo que resulta fuera de toda duda es que la paciente con abortos de repetición necesita un apoyo psicológico adecuado tanto durante las exploraciones como en el transcurso de una gestación ulterior, lo que puede contribuir a mejorar significativamente los resultados obstétricos. Las enfermedades sistémicas y agresiones extrínsecas que tengan repercusión suficiente sobre el organismo materno pueden conducir al aborto de repetición si no se corrigen o actúan de forma iterativa. Así las enfermedades renales que cursan con hipertensión severa, las cardiopatías congénitas que comportan un déficit de oxigenación fetal, algunas medicaciones y la inhalación de gases anestésicos (personal de quirófano) pueden incrementar el riesgo de aborto. Para el futuro queda el establecimiento del posible papel que puedan tener en la etiología del aborto de repetición supuestas causas descritas recientemente como los heteromorfismos cromosómicos en alguno de los miembros de la pareja, el déficit de factor XII de la coagulación, la exposición a campos magnéticos de baja frecuencia, y la existencia de un patrón menstrual del tipo de la oligomenorrea.

16 4.- Pauta de estudio de la pareja con abortos de repetición En base a lo expuesto anteriormente se detalla en este apartado lo que debe constituir la pauta de estudio de la pareja con abortos de repetición. Dicho plan de estudio debe responder a los siguientes principios generales: 1) El estudio debe ser global o completo, ante la evidencia de la posible etiologia multifactorial, no debiéndose iniciar las medidas terapéuticas hasta que no se haya concluido el estudio. 2) Deben instaurarse medidas anticonceptivas de tipo químico/mecánico mientras dure el estudio para evitar la instauración de un nuevo embarazo antes de llegar a un diagnóstico. 3) La anamnesis debe ser exhaustiva incluyendo un interrogatorio dirigido. Se recogerán antecedentes familiares y sobre todo personales, tanto médicos como quirúrgicos, obstétricos y ginecológicos. Se insistirá particularmente en el tipo y trimestre en el que ocurrieron los abortos, la exposición a fármacos, tóxicos ambientales o traumas, las infecciones ginecológicas u obstétricas, antecedentes de patología autoinmune o relacionada con el síndrome antifosfolípido, relación genética de los progenitores, estudios o tratamientos previos realizados, etc. 4) La exploración clínica, tanto general como genital, incluirá la exploración bimanual, la citología vaginal y la ecografía genital (preferentemente transvaginal). Las exploraciones específicas para la investigación del problema incluyen un estudio básico o esencial y algunas exploraciones adicionales. El estudio básico incluye: Cariotipo de ambos miembros de la pareja. Histerosalpingografia (HSG) (en la segunda mitad del ciclo si se sospecha una insuficiencia cervical). Biopsia de endometrio premenstrual, repetida en un ciclo ulterior en caso de ser anormal. Determinación de anticuerpos antifosfolípido (anticoagulante lúpico y anticuerpos anticardiolipina). Serología luética. Las exploraciones adicionales estarán indicadas en las parejas en las que el estudio básico hubiera resultado normal o en función de los resultados obtenidos en este estudio básico o si existen sospechas clínicas fundadas de alguna patología concreta. Así por ejemplo puede estar indicada la práctica de un seminograma en casos en que haya dificultades para conseguir una nueva gestación tras los abortos de la mujer. Ante la sospecha de una alteración genética no aclarada con el cariotipo normal con técnicas de bandas, se pueden realizar estudios genéticos con técnicas de hibridación in situ fluorescentes (FISH). También puede ser de interés la realización del cariotipo en el material abortivo y, en algunos casos, el estudio de la meiosis en semen. Para las causas anatómicas pueden estar indicadas la histeroscopia, la ecografía vaginal (si no se había realizado en la exploración ginecológica general), la laparoscopia (para diferenciar un útero septo de uno bicorne), el test de Hegar (en los casos de sopecha de una incompetencia cervical), y una pielografía en los casos de malformaciones uterinas por la posibilidad de asociación con

17 patología renal. Para las causas endocrinas, cuando la biopsia endometrial está alterada, se pueden realizar determinaciones de progesterona y prolactina en fase lútea media, y de LH en el dia 8º-9º del ciclo. No están indicadas como screening las pruebas de función tiroidea (T3, T4, TSH) ni la curva de glucemia, que se podrán realizar en los casos con antecedentes familiares o estigmas personales de patología tiroidea o diabética. En los casos de sospecha de causa infecciosa se pueden realizar cultivos cervicales y endometriales, estudio de Clamydias, mycoplasmas, vaginosis,etc. 5.- Consideraciones terapéuticas generales. Normas posconcepción Cuando todos los estudios resultan normales, como suele ocurrir en casi el 50% de los casos, estaremos ante el denominado "aborto de repetición idiopático o de causa desconocida". Tanto en esta situación como en los casos en que exista una causa potencialmente tratable del problema, deben tenerse en cuenta una serie de consideraciones terapéuticas generales y normas en una gestación ulterior que contribuirán a mejorar los resultados obtenidos. Las consideraciones terapéuticas deben estar presididas por los siguientes principios generales: No comenzar el tratamiento hasta no haber finalizado el estudio diagnóstico. No instaurar ninguna medida terapéutica empírica o de eficacia no bien establecida que pueda acarrear algún riesgo para la madre o el feto. Una vez se obtiene el nuevo embarazo, las normas postconcepción incluyen evitar a la paciente el estrés y los esfuerzos físicos importantes y suprimir el coito durante un tiempo prudencial ya que las prostaglandinas seminales pueden provocar contracciones uterinas. En general se puede aconsejar la observación de estas normas hasta al menos pasadas dos semanas de la época de embarazo en que se produjo el aborto más avanzado en aquella mujer. No hay que olvidar los controles frecuentes (incluyendo ecografías) y el apoyo psicógeno durante la gestación, pues en las pacientes sin control antenatal específico el índice de embarazos a término disminuye significativamente. La eficacia de la administración de progesterona en estas pacientes no ha sido demostrada de forma definitiva, pero teniendo en cuenta que: 1º) un meta-análisis de los estudios prospectivos con grupos control sobre profilaxis del aborto de repetición con progesterona o progestágenos concluye que existe un efecto beneficioso en los grupos de tratamiento, y 2º) estudios con importantes números de casos han demostrado la ausencia de efectos deletéreos sobre el embrión y el feto de la progestagenoterapia durante el primer trimestre del embarazo, puede administrarse progesterona natural o caproato de hidroxiprogesterona en aquellas pacientes que quedan gestantes de nuevo tras un estudio normal por aborto de repetición y tras comprobación ecográfica de vitalidad ovular. Ello puede resultar útil tanto por la acción sedante del gestágeno sobre el miometrio, como por el posible efecto inmunomodulador, o por un simple efecto placebo. La biopsia corial o la amniocentesis precoz se practicarán de acuerdo con el consejo genético. Si existe insuficiencia cervical se practicará un cerclaje entre las semanas 12 y 16 de embarazo tras la comprobación ecográfica de la vitalidad fetal y la edad gestacional. Actuando de acuerdo con estos principios terapéuticos generales y los expuestos específicamente para cada causa potencialmente tratable, las expectativas de conseguir un hijo vivo en la mujer con aborto de repetición superan el 75%.

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