GENERALIDADES DE INFECCIONES EN RECEPTORES DE ÓRGANOS SÓLIDOS

Transcripción

1 C a p í t u l o V GENERALIDADES DE INFECCIONES EN RECEPTORES DE ÓRGANOS SÓLIDOS Ricardo Espinoza A. Introducción En 1954 Joseph Edward Murray en Boston realizó el primer trasplante renal exitoso entre dos gemelos dando inicio a la era de los trasplantes de órganos sólidos. Murray luego continuó haciendo trasplantes a receptores preparados con irradiación total, la mayor parte de los cuales fallecieron por infección, haciendo evidente que los pacientes transplantados tienen dentro de los principales problemas el riesgo del rechazo y de infección y además en estrecha relación el uno con el otro, a mayor inmunosupresión mayor riesgo de infección y menor de rechazo y viceversa (Figura 1). Figura 1 Fuentes de Infección Las infecciones de los trasplantados tienen como dificultad que pueden presentarse con un cuadro clínico de forma atípica, y además provienen de varios orígenes. La primera fuente de infección es del donante y pese a que son sometidos a un amplio estudio para certificar su idoneidad del punto de vista infeccioso hay múltiples reportes de infecciones trasmitidas en forma inadvertida del donante. Dentro de las más impactantes está la rabia y el Síndrome de Inmuno Deficiencia Adquirida (SIDA) y dentro de las más comunes por esta fuente, las infecciones fúngicas, Chagas y Tuberculosis (TBC). La mejor forma de descartar este problema, cuando se sospecha frente a una infección de curso atípico, es preguntar por la evolución de los otros receptores del mismo donante y compartir con los otros centros la información de que se disponga en este sentido. 79

2 Guías Clínicas Sociedad Chilena de Trasplante Una segunda fuente de infección es el ambiente intrahospitalario. Dado su estado inmunitario los trasplantados se pueden comportar como el ave centinela de las trincheras de la primera guerra mundial y ser los primeros en adquirir infecciones del ambiente en un hospital dado. En esta categoría están las infecciones por Legionella, los brotes de Clostridium difficile, las infecciones por Aspergillus en especial en relación a construcciones en el hospital, y la adquisición de bacterias multiresistentes. Para su detección precoz se requiere un programa de control de infecciones intrahospitalarias muy activo, que sea capaz de pesquisar precozmente la aparición de brotes epidémicos en estos pacientes, e identificar la causa y corregirla. La tercera causa de infección en los trasplantados son la reactivaciones endógenas de infecciones latentes. Estas infecciones son más tardías ya que se asocian al período de máxima inmunosupresión del paciente. En esta categoría encontramos las infecciones que están más característicamente asociadas con el trasplante como: Citomegalovirus, Herpes, Varicella-Zoster, Epstein Barr, Herpes 6. En la categoría de hongos y parásitos las infecciones endémicas como Histoplasmosis, Coccidiomycosis, Paracoccidiomycosis y Strongyloides stercoralis, se pueden activar, haciendo importante en la historia que se obtiene del paciente, tener un acápite sobre la historia de viajes y residencias en el extranjero. Finalmente la cuarta causa de infecciones en los trasplantados son las infecciones adquiridas en la comunidad. Éstas son aún más tardías y con un paciente que ya se reintegró a su vida habitual. Un ejemplo de ello, es la influenza. Debe destacarse que esta población tiene indicación absoluta de vacunarse. Dentro de las infecciones adquiridas más tardíamente debe hacerse mención a las mascotas como fuente de infección. Las palomas se asocian a Cryptococosis. Todos los reptiles como iguanas y tortugas son portadoras de Salmonellas en su tubo digestivo. Los acuarios en el agua pueden portan cepas de Mycobacterium marinum. Los gatos, especialmente los más jóvenes, pueden trasmitir la Bartonella henselae que en esta población se puede presentar como una enfermedad cutánea (angiomatosis bacilar) o en forma diseminada. Por lo tanto en un paciente trasplantado portador de un cuadro febril, además de la ya mencionada historia de viajes y estadías en el exterior, hay que agregar información sobre las mascotas. Time Table Intentando ordenar este cuadro, de por si complejo, el Dr. Robert Rubin a principios de los 80 publica un artículo sobre la relación entre el tiempo post trasplante y las infecciones más frecuentes que puede adquirir el paciente. La Time Table de las infecciones en los trasplantados es aún hoy de extraordinaria utilidad como una herramienta de trabajo en el paciente trasplantado con fiebre. Como se puede observar en la Figura 2, Rubin separa las infecciones en 3 fases. La primera llamada Infecciones Convencionales que ocurren desde el minuto 0 hasta al mes post trasplante. Se trata de infecciones asociadas al acto quirúrgico, complicaciones de la cirugía y el post operatorio precoz. Aquí además de infecciones del sitio operatorio tenemos las asociadas a catéteres, ventilación mecánica, infección del tracto urinario y otras asociadas al soporte vital del paciente. Los gérmenes esperables son las bacterias predominantes en cada hospital y las candidas. Si se obtienen en este período gérmenes oportunistas hay que sospechar infección trasmitida por el donante. La segunda fase de la Time Table va del día 30 a los 6 meses post trasplante, y se denomina Fase de Infecciones Oportunistas. En este período se observan infecciones asociadas a la reactivación de infecciones endógenas por la inmunosupresión del paciente, este el período del CMV, Aspergillus, Nocardias, Pneumocystis, Toxoplasma entre otros. 80

3 Generalidades de infecciones en receptores de órganos sólidos El tercer período corresponde al período de 6 meses post trasplante y más. Son Infecciones Adquiridas mayoritariamente en la comunidad en un paciente que está tolerando su nuevo órgano, que tiene mejor inmunidad y puede adquirir en esta fase infecciones que se presentan con alteraciones más leves de la inmunidad celular como TBC, Legionella, Meningitis por Listeria, a modo de ejemplo. También en este período más alejado se manifiestan infecciones propias del trasplante renal como el virus BK. Con los nuevos esquemas de inmunosupresión y de profilaxis para las infecciones se han ido modificando en el tiempo también los agentes infecciosos, las formas de presentación y la frecuencia de la infección. Es así como hoy reconocemos nuevos agentes patógenos como el virus BK, en relación a los inhibidores de calcineurina, y la aparición de la infección tardía por CMV, en relación a la profilaxis con valganciclovir, entre otras complicaciones. Figura 2 Citomegalovirus Con respecto a citomegalovirus sigue siendo la infección más frecuente en los pacientes trasplantados, en una serie del Hospital Luis Calvo Mackenna el 50% de los niños sometidos a trasplante hepático presentaron infección por CMV. Para prevenirla se han desarrollado dos estrategias; la terapia pre emtiva (preemptive) o precoz que significa monitorizar a los pacientes con un marcador de actividad muy inicial de replicación viral como carga viral para CMV o antigenemia para identificar a aquellos receptores en los cuales el virus se esta activando antes de que tenga síntomas clínicos de infección y la profilaxis viral que significa darle a todos los pacientes un antiviral. La terapia preemptive es más demandante de recursos para un adecuado seguimiento pero es más barata al focalizar los tratamientos sólo en aquellos que se están reactivando. Es igualmente efectiva que la terapia profiláctica según algunos metanálisis. La terapia profiláctica es más fácil de aplica al indicarse a todos los pacientes trasplantados y la aparición del valganciclovir oral ha facilitado su implementación, los problemas que ha traído su uso son los costos asociados al uso de valganciclovir y la aparición del fenómeno de la infección por citomegalovirus tardía, más allá del período clásico de 1 a 3 meses, asociado la suspensión de la profilaxis. Se calcula que un 30% de los pacientes que recibieron profilaxis para CMV podrán desarrollar infección clínica en el período de 3 meses post trasplante hasta 2 años post trasplante. Para evitar este fenómeno algunos centros han comenzado a prolongar el período de profilaxis de 3 a 6 meses intentando llegar con los pacientes a un período en que 81

4 Guías Clínicas Sociedad Chilena de Trasplante la inmunosupresión se pueda disminuir. Lo importante es reconocer, en aquellos centros que han optado por la profilaxis universal, la infección tardía por CMV, más allá del período clásico de la Time Table de 1 a 3-6 meses. Los hospitales que usan profilaxis también tratan de esta forma disminuir la posibilidad de reactivaciones subclínicas que, más allá de manifestarse por infección, lleven a la comorbilidades asociadas a CMV como rechazo, vasculopatía y disminución en definitiva de la sobrevida del injerto. Una tercera estrategia que veremos en el futuro cercano es la vacuna para CMV ésta se ha probado en embarazadas para prevenir la infección materno fetal con una eficacia de 50%. Nuevas vacunas están en fase 1 de investigación. Micosis Sistémicas El mismo fenómeno de citomegalovirus se observa en las infecciones fúngicas. Por un lado éstas han disminuido en frecuencia y aparecen en forma más tardía que en la década del 90 y la frecuencia de aspergilosis invasora ha aumentado en frecuencia con respecto a Candida. Las Candidas no albicans han pasado a ser al menos un tercio del total de Candidas aisladas en los pacientes trasplantados. Los factores de riesgo más importantes para la aparición de este tipo de infecciones son el retransplante, la necesidad de hemodiálisis y estadía prolongada en las Unidades de Cuidados Intensivos, por lo que estos pacientes debieran recibir profilaxis. La aparición de las equinocandinas como caspofungina, micafungina, y anidulafungina han facilitado la profilaxis por su actividad contra Candidas albicans, no albicans y Aspergillus. Su seguridad desde el punto de vista renal y a diferencia de los azoles (fluconazol, itraconazol, voriconazol) la falta de interacciones con los inmunosupresores. Los pacientes sometidos a trasplante de riñón-páncreas tienen un riesgo aumentado de Candidiasis sistémica, por lo que también debieran ser incluidos en los candidatos a profilaxis. BK Un virus en que se reconoció tardíamente su rol patogénico en los trasplantados renales es el BK. Se trata de un poliomavirus que son virus DNA, sus nombres corresponden a las iniciales de los pacientes en que se aisló por primera vez Entre el JC y el BK su DNA tiene un 75% de similitud y un 70% con el SV 40. Durante la replicación viral se observan inclusiones virales en el núcleo de las células afectadas. Éstas son las células tipo decoy que se observan en la orina de los pacientes trasplantados renales. La prevalencia en población normal es alta, alrededor de 75% (46%-94%). Los estudios demuestran seroconversión asintomática alrededor de los 5 años. Luego de la infección inicial el virus persiste de por vida en el tracto genitourinario. Se puede encontrar replicación viral en 10% a 68% de los trasplantados renales. El primer caso de Polyomavirus Associated Nephropathy, (PAN), fue descrito en La incidencia ha aumentado de 1% (2/188) a 6% (23/396) en 10 años en el programa de Maryland, esto se ha asociado en cambios a la inmunosupresión, porque el uso de inhibidores de la calcineurina se asocia a esta infección. La prevalencia de PAN es de 1% a 7% y se diagnóstica aproximadamente 44 semanas post trasplante con un rango de 6 a 73 semanas. La manifestación clínica de la infección por virus BK es el deterioro de la función del injerto y el diagnóstico diferencial es el rechazo del cual clínicamente no hay diferencias. La nefropatía por BK se asocia a pérdida del injerto en el 50% de los casos y deterioro de la función del resto. La biopsia renal permite el diagnóstico definitivo. Para hacer el diagnóstico se cuenta con la identificación de células decoy en orina, es de valor comparable a PAP. En estudio prospectivo Hirsch demostró sensibilidad de 100%, especificidad de 71% y valor predictivo positivo para PAN de sólo 29%. La determinación de carga 82

5 Generalidades de infecciones en receptores de órganos sólidos viral en sangre por PCR en el mismo estudio dio sensibilidad de 100%, especificidad de 88% y valor predictivo positivo de 50%. Claramente la determinación de viremia es un mejor examen, pero mucho más costoso en nuestro medio. Se debe considerar que para el diagnóstico se requiere de un seguimiento seriado, en la Clínica Mayo de Rochester, se hacen exámenes de búsqueda de BK a los 1, 4, 12, 24, 36, 48 y 60 meses post trasplante. Por razones de costo nosotros hacemos el estudio de pesquisa con células decoy y en los positivos se solicita carga viral para BK en sangre. La determinación en orina no agrega información relevante para la toma de decisiones. Con este esquema hemos logrado establecer que alrededor del 10% de nuestros pacientes han presentado infección por virus BK. El tratamiento consiste, básicamente, en reducir la inmunosupresión. Se ha intentado el uso de inmunoglobulinas, leflunomide, cidofovir, ciprofloxacino, entre otros, con resultados poco claros. Bibliografía 1. Fishman JA. Infection in solid-organ transplant recipients. N Engl J Med 2007; 357: Rubin RH., Wolfson JS., Cosimi AB., Tolkoff-Rubin NE. Infection in the renal transplant patient. Am J Med 1981;70: Singh N., Avery RK., Munoz P., Pruett TL., Alexander B., Jacobs R. Trends in risk profiles for and mortality associated with invasive aspergillosis among liver transplant recipients. Clin Infec Dis 2003;36: Husain S., Tollemar J., Dominguez EA., Baumgarten K., Humar A., Paterson DL. Changes in the spectrum and risk factors for invasive candidiasis in liver transplant recipients: prospective, multicenter, case-controlled study. Transplantation 2003; 75: Singh N. Infectious complications in organ transplant recipients with the use of calcineurin-inhibitor agent-based immunosuppressive regimens. Curr Opin Infect Dis 2005; 18: Small LN., Lau J., Snydman DR. Preventing post-organ transplantation cytomegalovirus disease with ganciclovir: a meta-analysis comparing prophylactic and preemptive therapies. Clin Infect Dis 2006; 43: Husain S., Pietrangeli CE., Zeevi A. Delayed onset CMV disease in solid organ transplant recipients. Transpl Immunol 2009; 21: Legendre C., Pascual M. Improving outcomes for solid-organ transplant recipients at risk from cytomegalovirus infection. Clin Infect Dis 2008; 46: Bernstein DI., Reap EA., Katen K., Watson A., Smith K., Norberg P. Randomized, double-blind, Phase 1 trial of an alphavirus replicon vaccine for cytomegalovirus in CMV seronegative adult volunteers. Vaccine 2009; 28: Hirsch HH., Steiger J. Polyomavirus BK. Lancet Infect Dis 2003; 3:

6