Fármacos: Bortezomib (Velcade ), Lenalidomida (Revlimid ) y Busulfán ev (Busilvex ).

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1 PROTOCOLO DE ENSAYO CLÍNICO Fármacos: Bortezomib (Velcade ), Lenalidomida (Revlimid ) y Busulfán ev (Busilvex ). Código de protocolo: GEM2012MENOS65 Fecha de protocolo: 28 de diciembre de 2012 Título del estudio: Estudio fase III nacional, multicéntrico, abierto, aleatorizado, de tratamiento de inducción con bortezomib/lenalidomida/dexametasona (VRD-GEM), seguido de altas dosis de quimioterapia con melfalán-200 (MEL-200) vs. busulfánmelfalán (BUMEL) y consolidación con VRD-GEM para pacientes con mieloma múltiple sintomático de nuevo diagnóstico menores de 65 años. Fase de desarrollo: III Número de EudraCT: Promotor: Fundación PETHEMA Coordinador del ensayo: Dr. Joan Bladé, Hospital Clínico de Barcelona En colaboración con: Dra. Laura Rosiñol, Hospital Clínico, Barcelona Dr. Juan José Lahuerta, Hospital Doce de Octubre, Madrid Dr. Jesús San Miguel, Hospital Clínico, Salamanca Dr. Javier de la Rubia, Hospital La Fe, Valencia Dra. Mª Victoria Mateos, Hospital Clínico, Salamanca ENTIDADES COLABORADORAS: Janssen, Celgene, Pierre Fabre Medicament CONFIDENCIAL PROPIEDAD DE FUNDACIÓN PETHEMA NO PUEDE SER UTILIZADO, DIVULGADO O PUBLICADO SIN EL CONSENTIMIENTO DE LA FUNDACIÓN PETHEMA. 1

2 PÁGINA DE FIRMAS DEL PROTOCOLO Código de protocolo: GEM2012MENOS65 He leído este protocolo y acepto supervisar y dirigir la realización de este ensayo de acuerdo con todas las estipulaciones del protocolo, consentimiento informado, directrices de la buena práctica clínica e ICH y de la Declaración de Helsinki. Firma del personal de Fundación PETHEMA Dr. J. Bladé (Coordinador del ensayo) Firma Fecha Dr. Joaquín Díaz Mediavilla (Representante F. PETHEMA) Firma Fecha Investigador Principal: Nombre Firma Fecha 2

3 LISTA DE ABREVIATURAS Abreviatura AA AAG ALT AST CEIC CM CRD CTC ECOG EMR EVOH G-CSF GEM ICH IF IMWG IV LSN Mg Ml MM mm 3 Mmol MO NCI NYHA PH RC RP SAE sflc SG SLP SNMP VGPR Definición Acontecimiento Adverso Acontecimiento Adverso Grave Alanina transaminasa Aspartato transaminasa Comité Ético de Investigación Clinica Componente Monoclonal Cuaderno de Recogida de Datos (NCI) Criterios de toxicidad común Eastern Cooperative Oncology Group Enfermedad Minima Residual Enfermedad Venooclusiva Hepática Granulocite-colony stimulating factor Grupo Español de Mieloma International Conference on Harmonisation Inmunofijación International Mieloma Working Group Intravenoso Limite Superior de Normalidad Miligramo Mililitro Mieloma Múltiple Milímetro cúbico Milimol Médula ósea Instituto Nacional del Cáncer New York Heart Association Progenitores Hematopoyeticos Remisión completa Remisión parcial Serious Adverse Event Cadenas ligeras libres en suero Supervivencia Global Supervivencia Libre de Progresión Segundas Neoplasias Malignas Primarias Very Good Partial Response 3

4 1. RESUMEN 1.1. Tipo de solicitud Ensayo clínico con un fármaco en nuevas condiciones de uso 1.2. Identificación del promotor Fundación PETHEMA CIF: G Representante: Dr. Joaquín Díaz Mediavilla Servicio de Hematología Hospital Clínico San Carlos C/Profesor Martín Lagos s/n Madrid Telf: Fax: Correo electrónico: 1.3. Título del ensayo clínico Estudio fase III nacional, multicéntrico, abierto, aleatorizado, de tratamiento de inducción con bortezomib/lenalidomida/dexametasona (VRD-GEM), seguido de altas dosis de quimioterapia con melfalán-200 (MEL-200) vs. busulfán-melfalán (BUMEL) y consolidación con VRD-GEM para pacientes con mieloma múltiple sintomático de nuevo diagnóstico menores de 65 años Código del protocolo GEM2012MENOS Coordinadores del ensayo Dr. J. Bladé Servicio de Hematología Hospital Clínic Villarroel, Barcelona, España Telf: En colaboración con: Dra. Laura Rosiñol Servicio de Hematología 4

5 Hospital Clínic Villarroel, Barcelona, España Telf: Dr Juan José Lahuerta Servicio de Hematología Hospital Universitario 12 de Octubre Ctra. Andalucía, Km 5, Madrid Telf: Drs. Jesús San Miguel y Maria Victoria Mateos Servicio de Hematología Hospital Universitario de Salamanca Paseo de San Vicente, Salamanca Telf: Dr. Javier de la Rubia Servicio de Hematología Hospital La Fe C/Bulevar Sur, s/n Valencia Telf: Centros en los que se prevé realizar el ensayo Ver anexo Comités Éticos de Investigación Clínica Ver anexo Nombre y calificación de las personas responsables de la monitorización Trial Form Support (TFS) 1.9. Fármacos experimentales y control: dosis, forma farmacéutica, vía de administración y grupo terapéutico Fármaco experimental: Bortezomib (Velcade ) 5

6 Forma farmacéutica: viales de polvo liofilizado estéril para reconstituir Vía de administración: subcutánea Grupo terapéutico: inhibidor de proteosoma. Antineoplásicos (L01XX32) Fármaco experimental: Lenalidomida (Revlimid ) Forma farmacéutica: cápsulas Vía de administración: oral Grupo terapéutico: inmunomodulador (L04AX04) Fármaco experimental: Busulfán (Busilvex ) Forma farmacéutica: viales de 6 mg/ml, 10 ml/vial Vía de administración: intravenosa Grupo farmacoterapéutico: agentes citotóxicos (agentes alquilantes) (L01AB01) Fase del ensayo clínico Fase III Objetivos del ensayo Los objetivos primarios de este estudio son: Supervivencia libre de progresión (SLP) después de autotrasplante con BUMEL vs. MEL-200 en pacientes que han recibido VRD-GEM como esquema de inducción previo. Los objetivos secundarios de este estudio son: Tasa de remisiones completas (RC) con inmunofijación negativa tras cada etapa de tratamiento (inducción, autotrasplante y consolidación). Evaluación de la enfermedad mínima residual (EMR) en pacientes con RCinmunofijación negativa tras cada etapa de tratamiento (inducción, autotrasplante y consolidación). Supervivencia global (SG) tras TASPE con BUMEL vs. MEL-200. Evaluar la seguridad y tolerabilidad del tratamiento de inducción y consolidación Diseño Este protocolo es un estudio nacional, multicéntrico, comparativo, abierto y aleatorizado para comparar la SLP de dos esquemas de acondicionamiento pretrasplante (BUMEL vs. MEL-200). Se incluirán un total de 460 pacientes y las evaluaciones y visitas programadas se realizarán en los períodos de pretratamiento, tratamiento y seguimiento. 6

7 El período pre-tratamiento incluye la visita de selección en la que se cumplimenta el consentimiento informado por escrito para participar en el estudio. Posteriormente se evalúa al paciente para determinar su elegibilidad. Los procedimientos para la selección se realizarán en un período de 21 días antes de la primera dosis de medicación (días -21 al 0). En el periodo de tratamiento los pacientes elegibles serán incluidos en el estudio y recibirán 6 ciclos de inducción con bortezomib/ lenalidomida/ dexametasona (VRD-GEM). Cada ciclo tendrá una duración de 28 días, y consistirá en la administración de bortezomib s.c. los días 1, 4, 8 y 11, lenalidomida v.o. los día 1-21 de cada ciclo y dexametasona v.o. los días 1-4 y 9-12 del ciclo. Tras los 3 primeros ciclos de inducción, en ausencia de progresión o toxicidad inaceptable se realizará la movilización y recogida de los progenitores hematopoyéticos de sangre periférica con G-CSF para el posterior trasplante autólogo. Los pacientes serán aleatorizados en una proporción 1:1 a recibir tratamiento de acondicionamiento con MEL-200 vs. BUMEL. La aleatorización se realizará al principio del estudio, una vez hecho el screening y comprobar que el paciente es incluible. Tres meses tras el trasplante, los pacientes recibirán consolidación con 2 ciclos de VRD- GEM a las mismas dosis de la inducción. Una vez finalizada la fase de tratamiento, los pacientes entran en la fase de seguimiento en que se visitarán cada 3 meses para evaluar la progresión y supervivencia Enfermedad en estudio Mieloma múltiple (MM) Variables principales de valoración Las variables de eficacia principales son: Supervivencia libre de progresión (SLP) tras los dos esquemas de acondicionamiento. Las variables de eficacia secundaria son: Tasa de remisiones completas tras cada etapa de tratamiento (inducción, autotrasplante y consolidación). Estudios secuenciales de enfermedad mínima residual negativa (EMR) en pacientes en remisión completa tras cada etapa de tratamiento (inducción, autotrasplante y consolidación). 7

8 Supervivencia global. Seguridad de la combinación VRD-GEM en inducción y consolidación y de ambos esquemas de acondicionamiento Población del estudio Población en estudio Pacientes 65 años con mieloma múltiple sintomático de nuevo diagnóstico que no hayan sido tratados previamente. Número de pacientes Se incluirán 460 pacientes en total. La inclusión será competitiva, por lo que no se prevé un número limitado de pacientes por centro participante Duración del tratamiento Los pacientes incluidos en el ensayo recibirán quimioterapia de inducción durante 24 semanas. Tras los 3 primeros ciclos se procederá a la movilización y recogida de células progenitoras hemopoyéticas y tras el sexto ciclo se procederá al trasplante autólogo, con un intervalo entre el último ciclo y el trasplante entre 4 y 12 semanas. Tres meses después del trasplante (10-14 semanas) se realizarán dos ciclos de consolidación Calendario y fecha prevista de finalización El inicio del ensayo está previsto aproximadamente para mayo de 2013; se estima que el reclutamiento estará finalizado para mayo de 2017, de forma que el último paciente reclutado finalice la consolidación en mayo de El informe final deberá ser realizado en mayo de

9 2. INDICE PÁGINAS DE FIRMAS DEL PROTOCOLO LISTA DE ABREVIATURAS RESUMEN Tipo de solicitud Identificación del promotor Título den ensayo clínico Código del protocolo Coordinadores del ensayo Centros en los que se prevé realizar el ensayo Comités Éticos de Investigación Clínica Nombre y calificación de las personas responsables de la monitorización Fármacos experimentales y control: dosis, forma farmacéutica, vía de administración y grupo terapéutico Fase del ensayo clínico Objetivos del ensayo Diseño Enfermedad en estudio Variables principales de valoración Población del estudio Duración del tratamiento Calendario y fecha prevista de finalización INDICE INFORMACIÓN GENERAL Identificación del ensayo Código de protocolo Título del ensayo Tipo de ensayo clínico 3.3. Descripción de los productos del ensayo Datos relativos al promotor 3.5. Identificación del monitor Datos de los centros e investigadores participantes en el ensayo Duración prevista del ensayo Número de pacientes previstos Lista de tablas en el texto INTRODUCCION Y JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO Antecedentes científicos Repaso general del mieloma múltiple Tratamiento actual del mieloma múltiple Justificación del estudio Objetivos del ensayo Objetivos Primarios

10 Objetivos secundarios TIPO DE ENSAYO Diseño global Plan de estudio Procedimiento del estudio POBLACIÓN OBJETO DEL ESTUDIO Criterios de inclusión Criterios de exclusión Número de sujetos previstos Retirada de los pacientes del ensayo DESCRIPCIÓN DEL TRATAMIENTO DEL ENSAYO 7.1. Materiales del ensayo clínico Preparación, cuidados y almacenamiento de los fármacos del ensayo Administración y esquema de tratamiento Modificación de dosis y retrasos VRD-GEM Envasado y etiquetado Tratamiento de soporte Medicaciones permitidas Medicaciones prohibidas Cumplimiento del tratamiento Riesgos Asociados a los medicamentos experimentales DESARROLLO DEL ENSAYO Y EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA Variables principales y secundarias Valoración de la respuesta ACONTECIMIENTOS ADVERSOS Información mínima Acontecimientos adversos Acontecimientos adversos graves (AAG) Calificación de un acontecimiento adverso Procedimientos para la comunicación de AAG del investigador al promotor Notificación a la Autoridades Sanitarias y a los Comités Éticos Embarazo Mujeres con capacidad de gestación Varones Tratamiento de las reclamaciones de calidad de bortezomib (VELCADE ) ASPECTOS ÉTICOS Buena práctica clínica Consideraciones éticas Información al paciente y consentimiento informado

11 10.4. Confidencialidad de los pacientes Cumplimiento del protocolo Finalización prematura del estudio Responsabilidad y seguro CONSIDERACIONES PRÁCTICAS Responsabilidades de todos los participantes en el ensayo Investigador Monitor Promotor Auditoria Contabilidad de la medicación Custodia de los registros Publicaciones de los resultados del ensayo y uso de la información Normativa básica del ensayo Condiciones de publicación del grupo PETHEMA ANÁLISIS ESTADÍSTICO Estimación del tamaño de la muestra Población para el análisis Procedimientos para el manejo de los datos inexistentes, no usados y confusos Métodos estadísticos Análisis de eficacia Comparaciones basales Procedimientos para la comunicación de desviaciones del plan estadístico original Análisis preliminar REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ANEXOS ANEXO 1: CENTROS, CEICs E INVESTIGADORES PARTICIPANTES ANEXO 2: CEIC DE REFERENCIA ANEXO 3: ESQUEMA DE VISITAS. 85 ANEXO 4: ESCALAS ECOG Y KARNOFSKY PARA EL ESTADO GENERAL 87 ANEXO 5: CÁLCULO DE LA SUPERFICIE CORPORAL, CALCIO CORREGIDO, PESO IDEAL Y PESO IDEAL AJUSTADO.. 88 ANEXO 6: CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DE MIELOMA ANEXO 7: CRITERIOS DE RESPUESTA ANEXO 8: CENTRALIZACIÓN DE MUESTRAS ANEXO 9: DECLARACIÓN DE HELSINKI ANEXO 10: PROGRAMA DE PREVENCIÓN DE EMBARAZO (PPE)-LENALIDOMIDA 98 ANEXO 11: FORMULARIO PARA REPORTAR EFECTOS ADVERSOS GRAVES ANEXO 12: FORMULARIO PARA REPORTAR EMBARAZOS ANEXO 13: FORMULARIO PARA REPORTAR ALTERACIONES EN LA CALIDAD DE LOS FÁRMACOS

12 3. INFORMACIÓN GENERAL 3.1. Identificación del ensayo Código de protocolo GEM2012MENOS Título del ensayo Estudio fase III nacional, multicéntrico, abierto, aleatorizado, de tratamiento de inducción con bortezomib/lenalidomida/dexametasona (VRD-GEM), seguido de altas dosis de quimioterapia con melfalán-200 (MEL200) vs. busulfán-melfalán (BUMEL), y consolidación con VRD-GEM para pacientes con mieloma múltiple menores de 65 años Tipo de ensayo clínico Ensayo clínico con un fármaco en nuevas condiciones de uso Descripción de los productos del ensayo Busulfán (Busilvex ) Viales de 60 mg de busulfán en 10 ml (concentración de 6 mg/ml) Administración endovenosa Pierre Fabre Medicament Bortezomib (Velcade ) Viales de polvo liofilizado para reconstituir (3.5 mg) Administración subcutánea Johnson&Johnson Pharmaceutical Research&Development (J&J&D) Lenalidomida (Revlimid ) Cápsulas duras de 25 mg, 15 mg, 10 mg y 5 mg Administración oral Celgene 3.4. Datos relativos al promotor Fundación PETHEMA CIF: G Representante: Dr. Joaquín Díaz Mediavilla Servicio de Hematología Hospital Clínico San Carlos 12

13 C/Profesor Martín Lagos s/n Madrid Telf: Fax: Correo electrónico: 3.5. Identificación del monitor Trial Form Support (TFS) Dirección: C/Arturo Soria, 336, 7º Izda Madrid Telf: Fax: Responsable principal: Beatriz Lastra/ Begoña García Móvil: / Correo electrónico: Datos de los centros e investigadores participantes en el ensayo: Ver anexo Duración prevista del ensayo Inclusión: hasta mayo de 2017 Periodo de seguimiento: mayo de 2018 Informe final: mayo de Número de pacientes previstos 460 pacientes Lista de tablas en el texto Tabla 1: Niveles de ajuste de dosis Tabla 2: Modificaciones de dosis por trombocitopenia intraciclo Tabla 3: Modificaciones de dosis por neutropenia intraciclo Tabla 4: Manejo de la neurotoxicidad por bortezomib Tabla 5: Modificaciones de dosis por toxicidad no hematológica 13

14 4. INTRODUCCIÓN Y JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO 4.1. Antecedentes científicos Repaso general del mieloma múltiple El mieloma múltiple (MM) es una neoplasia de células B en sus últimos estadios de maduración (células plasmáticas). Representa la segunda neoplasia hematológica más común con una incidencia anual de aproximadamente 4 casos por habitantes. El MM sigue siendo una enfermedad incurable. A medida que la enfermedad avanza, la disminución de la resistencia a las infecciones, la importante destrucción del esqueleto (con dolores óseos, fracturas patológicas e hipercalcemia), la anemia, la insuficiencia renal y, con menor frecuencia, las complicaciones neurológicas y la hiperviscosidad son responsables de la morbilidad y posterior mortalidad de estos pacientes¹. La supervivencia de los pacientes con MM ha mejorado significativamente en los últimos años, especialmente para aquellos pacientes diagnosticados a partir del año 2001². Esta mejoría en la supervivencia se ha observado fundamentalmente en los pacientes jóvenes, menores de 65 años y candidatos a recibir un trasplante autólogo, gracias, en parte, a la introducción de los nuevos fármacos. Sin embargo, incluso en los pacientes que han recibido los nuevos fármacos durante la inducción pretrasplante, la SLP se sitúa alrededor de los 33 meses³, hecho que justifica la búsqueda de nuevas opciones de tratamiento para mejorar el pronóstico de esta enfermedad Tratamiento actual del mieloma múltiple El tratamiento de elección de los pacientes jóvenes con mieloma múltiple (MM) consiste en un tratamiento de inducción seguido de una intensificación con altas dosis de quimioterapia y trasplante de progenitores hematopoyéticos (TASP). Sin embargo, la obtención de la remisión completa (RC) postrasplante es crucial para obtener una SLP y SG prolongadas 4. Así, en la experiencia del MD Anderson, la supervivencia mediana de los pacientes en RC postrasplante oscila de 8 a 14 años frente a tan sólo 4-5 años para los pacientes en respuesta parcial 5,6. En un estudio del grupo español se demuestra que la obtención de la RC postrasplante se asocia con una SG y SLP prolongadas 7. El estudio mediante técnicas más sensibles como la citometría de flujo permite determinar grados de remisión completa más profundos que tienen mayor impacto en la SLP y SG. En este sentido, los recientes estudios del grupo español 8,9 demuestran que la obtención de una RC con enfermedad mínima residual negativa (EMR) por citometría de flujo se asocia a una SLP y SG más prolongadas que los pacientes en RC y persistencia de enfermedad residual. 14

15 Los pacientes con mayor probabilidad de alcanzar una RC postrasplante son aquellos que muestran una elevada sensibilidad al tratamiento de inducción, medida por la cuantía del componente M pretrasplante 10. Así, los pacientes con <10 g/l de componente monoclonal sérico tienen entre el 50-70% de probabilidades de alcanzar una RC frente a tan solo el 15% para aquellos con >10 g/l y menos del 10% para los que tienen >20 g/l. Con los tratamientos clásicos como VAD (vincristina, adriamicina y dexametasona), ciclofosfamida y dexametasona o la poliquimioterapia (VBMCP/VBAD ampliamente utilizado en nuestro país), se obtiene entre un 5-10% de RC pretrasplante y un 35-40% de RC postrasplante, con una mediana de supervivencia de aproximadamente 6 años 4. La proporción de pacientes que siguen vivos y en RC más allá de los 10 años es inferior al 10%. La combinación talidomida/dexametasona (TD) produce una tasa global de respuestas entre el 58-76% cuando se utiliza en primera línea como tratamiento de inducción. Sin embargo, la tasa de RC pretrasplante es baja (5-14% según las series). Por otra parte, TD es un régimen subóptimo para pacientes con plasmocitomas extramedulares o citogenética de alto riesgo 3,11. La combinación bortezomib/dexametasona (VD) produce resultados similares a los que se obtienen con quimioterapia convencional, con una tasa global de respuestas del 65% con un 12% de RC pretrasplante que aumenta al 88% y 35% postrasplante, respectivamente 12,13. En un amplio estudio del grupo francés IFM en que se comparaba VAD frente a VD, la tasa de RC, MBRP y la SLP fue superior con VD, tanto en los pacientes de riesgo estándar como en los pacientes con citogenética de mal pronóstico 14. Lenalidomida es el fármaco más recientemente aprobado para el tratamiento del MM. La combinación lenalidomida/dexametasona produce un 91% de respuestas pretrasplante, incluyendo un 56% de RC+MBRP 15. Con las combinaciones dobles no se logra mejorar las tasas de respuesta obtenidas con la quimioterapia convencional. Sin embargo, las combinaciones triples producen una tasa de RC pretrasplante y postrasplante superiores. La combinación PAD (bortezomib, adriamicina, dexametasona) produce un 95% de respuestas globales con un 24% y un 43% de RC pretrasplante y postrasplante, respectivamente 16. En este estudio, utilizando la dosis estándar de bortezomib (1,3 mg/m 2 ) casi el 50% de los pacientes presentaron neuropatía (en su mayor parte de grado 1-2). Con la dosis 15

16 reducida de bortezomib a 1 mg/m2 la incidencia de neuropatía disminuyó al 16% y la tasa global de respuestas fue del 89%. Sin embargo, la tasa de RC postinducción y postrasplante disminuyó al 11% y 37%, respectivamente 17. La combinación VTD (bortezomib, talidomida, dexametasona) se ha investigado en dos estudios aleatorizados fase III. En el estudio del grupo italiano, la combinación VTD ha sido superior a TD tanto en tasa de RC pretrasplante (19% vs. 5%) como postrasplante (42% vs. 30%) 11. La SLP estimada a los 3 años fue significativamente superior con la combinación VTD comparado con TD (68% vs. 56%, p=0,0057). En el estudio del grupo español la tasa de RC postinducción es superior con VTD (35%) comparado con TD (14%) y VBMCP/VBAD/bortezomib (21%). La tasa de RC postrasplante es superior con VTD comparado con TD y VBMCP/VBAD/bortezomib (46% vs 24% vs 38%) 3. Con una mediana de seguimiento de 27 meses, la SLP es superior con VTD (mediana no alcanzada) comparado con TD (27 meses) y VBMCP/VBAD/bortezomib (36 m), si bien no hay diferencias significativas en SG. En pacientes con citogenética de alto riesgo o plasmocitomas extramedulares VTD también fue superior en tasa de respuestas globales y RC comparado con los otros dos regímenes 3. En un estudio fase I/II en pacientes con mieloma de nuevo diagnóstico la combinación VRD (bortezomib, lenalidomida, dexametasona) produjo una tasa de RC/nRC del 39% 18. En un estudio fase II del grupo francés el tratamiento con 3 ciclos de VRD de inducción pretrasplante consigue un 28% de RC que aumentan al 35% postrasplante 19. La toxicidad más importante y limitante asociada a la administración de bortezomib es la neuropatía periférica. La incidencia de neuropatía periférica grados 1-4 con las diferentes combinaciones de bortezomib oscila entre el 30-76% según las series, de las cuales aproximadamente un 10-15% corresponden a neuropatía periférica grado 3-4. Recientemente se ha demostrado en un estudio fase 3 que la administración de bortezomib subcutáneo consigue disminuir de manera significativa la incidencia de neuropatía periférica al tiempo que mantiene la eficacia. Así, en este estudio la incidencia de neuropatía periférica de cualquier grado con bortezomib subcutáneo es del 38% frente a un 53% (p=0,044) con bortezomib intravenoso, y la incidencia de neuropatía periférica grado 3-4 es del 6% vs. 16% (p=0,012) 20. El tratamiento de acondicionamiento estándar para el TASP es melfalan-200 (MEL200). Al objeto de mejorar los resultados se han intentado otras combinaciones 16

17 como CVB (ciclofosfamida, etopósido, carmustina), aumentar la dosis de melfalán a 220 mg/m2 o la asociación de melfalán con irradiación corporal total sin éxito 4. En un estudio del grupo español, la combinación de busulfán/melfalán (BUMEL) fue superior a MEL200 en términos de SLP, si bien BUMEL se asoció a una mayor incidencia de enfermedad venooclusiva hepática (EVOH) que se atribuyó a la absorción errática del busulfán oral. Sin embargo, en una actualización de la serie, el acondicionamiento con BUMEL se asoció a una prolongación significativa de la SLP 21. Por otra parte, en un estudio reciente fase II con 55 pacientes con mieloma recaído o de novo con BUMEL usando la formulación endovenosa de busulfán la tasa de RC/nRC postrasplante fue del 49% y no se observó ningún caso de EVOH 22. La consolidación postrasplante consiste en administrar esquemas de tratamiento a dosis plenas durante un período de tiempo corto con la finalidad de aumentar la profundidad de la respuesta. Tanto bortezomib 23 como lenalidomida en monoterapia 24 se han usado con éxito incrementado la tasa de RC/nRc y tasa global de respuestas en aproximadamente un 15% de los pacientes. La combinación VTD también se ha usado como consolidación. En un estudio del grupo italiano en el que los pacientes recibían un TASP seguido de 4 ciclos de consolidación, se obtenían un 18% de RC moleculares que se asocia a una remisión mantenida y baja probabilidad de recaída 25. En el estudio del grupo francés la administración de dos ciclos de consolidación postrasplante con vtd con dosis bajas de bortezomib (1 mg/m 2 ) y talidomida (100 mg) consigue aumentar la tasa de RC del 23% al 36% 26. En el estudio fase III del grupo italiano la consolidación con dos ciclos de VTD tras inducción con VTD y doble autotrasplante aumenta la tasa de RC del 42% postrasplante al 49% 27. La tasa de RC moleculares aumenta del 43% preconsolidación al 67% postconsolidación. VRD también se ha usado como consolidación. En un estudio fase II tras inducción con VRD y TASP la consolidación con VRD incrementa la tasa de RC del 35% postrasplante al 52% la mitad de las cuales son RC estrictas Justificación del estudio El tratamiento actual del MM en pacientes jóvenes incluye una inducción seguida de una intensificación con dosis altas de quimioterapia seguida de trasplante de progenitores hematopoyéticos. La inducción debe tener una elevada eficacia antitumoral que permita obtener una elevada tasa de RC postrasplante, hecho que se correlaciona con una mayor superviencia a largo plazo 29. En este sentido, las combinaciones triples con los nuevos fármacos han mostrado ser altamente eficaces. La combinación VRD ha demostrado ser altamente eficaz como tratamiento de 17

18 inducción en dos estudios fase II 18,19, hecho que constituye el fundamento para su uso en este ensayo clínico. Por lo que respecta al acondicionamiento pretrasplante el MEL200 constituye el tratamiento estándar. No obstante, estudios del grupo español demuestran una SLP significativamente más prolongada con BUMEL comparado con MEL200, sin que se aprecie una mayor incidencia de VOD cuando se administra busulfán ev. Estos datos justifican el desarrollo de un estudio fase III comparando BUMEL con busulfán ev versus MEL200 como régimen de acondicionamiento pretrasplante. La consolidación postrasplante, ya sea con fármacos en monoterapia o en esquemas de combinación, ha demostrado una gran eficacia en aumentar la tasa de respuestas globales y RC 25,27. Ello ha motivado que actualmente la mayoría de estudios incluyan varios ciclos de consolidación en su diseño. En nuestro estudio planteamos la administración de dos ciclos de consolidación con VRD, una combinación que ya ha sido usada con éxito como consolidación postrasplante 26 y que se ha incluido en el diseño de amplios estudios aleatorizados (estudios EMN, BMT CTN 0702). Por otra parte, la neuropatía periférica es la principal limitación para el uso de bortezomib. Sin embargo, se ha demostrado en un estudio fase III en pacientes con mieloma en recaída que la administración de bortezomib subcutáneo disminuye sustancialmente la incidencia de neuropatía periférica manteniendo la eficacia. Estos datos apoyan el uso de bortezomib subcutáneo en nuestro estudio. En este estudio está previsto realizar un seguimiento exhaustivo de los pacientes con estudios de EMR tras cada escalón de tratamiento para objetivar el eventual incremento de respuesta en cada fase Objetivos del ensayo Objetivos primarios Supervivencia libre de progresión después de autotrasplante con BUMEL vs. MEL-200 en pacientes que han recibido VRD-GEM como régimen de inducción previo Objetivos secundarios Tasa de remisiones completas (RC) con inmunofijación negativa tras cada etapa de tratamiento (inducción, autotrasplante y consolidación). 18

19 Evaluación de la enfermedad minima residual (EMR) en pacientes con RCinmunofijación negativa tras cada etapa de tratamiento (inducción, autotrasplante y consolidación). Supervivencia global (SG) tras TASPE con BUMEL vs. MEL-200. Evaluar la seguridad y tolerabilidad del tratamiento de inducción y consolidación. 5. TIPO DE ENSAYO CLINICO Y DISEÑO 5.1. Diseño global Este es un estudio nacional, multicéntrico, comparativo, abierto y aleatorizado para comparar la SLP de dos esquemas de acondicionamiento pretrasplante (BUMEL vs. MEL-200), en pacientes que han recibido VRD-GEM como régimen de inducción previa Plan de estudio Los pacientes serán evaluados en visitas a lo largo de tres períodos: pre-tratamiento, tratamiento y seguimiento. El período pre-tratamiento incluye la visita de selección en la que se cumplimenta el consentimiento informado por escrito para participar en el estudio. Este período de selección tiene lugar en los 21 días anteriores a la visita basal. Período de tratamiento. Los pacientes elegibles serán incluidos en el estudio y recibirán 6 ciclos de inducción con bortezomib, lenalidomida y dexametasona (VRD- GEM). Cada ciclo tendrá una duración de 4 semanas. El bortezomib, siempre por vía subcutánea, se administrará los días 1, 4, 8 y 11 de cada ciclo; lenalidomida se administrará los días 1-21 del ciclo y la dexametasona los días 1-4 y 9-12 del ciclo. Inmediatamente después del tercer ciclo y en ausencia de progresión o toxicidad inaceptable, se realizará la movilización de progenitores hematopoyéticos con G-CSF y posterior aféresis. Los pacientes que tras el screening cumplan los criterios de inclusión en el estudio serán aleatorizados en una proporción 1:1 para recibir el trasplante autólogo utilizando BUMEL como régimen de acondicionamiento (rama A) o MEL200 (rama B). Tres meses después del trasplante, siempre y cuando las condiciones clínicas y hematológicas los permitan, todos los pacientes, independientemente del 19

20 acondicionamiento recibido recibirán dos ciclos de consolidación con VRD-GEM a las mismas dosis que durante la inducción. Tras completar el período de tratamiento se realizará la visita fin de estudio al menos 30 días después de recibir la última dosis de la medicación del estudio. Periodo de Seguimiento. Una vez hecha la visita fin de estudio tras la consolidación, el paciente ya está fuera del estudio. Posteriormente se efectuarán las visitas habituales de seguimiento cada 3 meses para evaluar la progresión y la supervivencia (práctica habitual en pacientes con MM). En el anexo 3 se detalla el esquema de las visitas Procedimientos del estudio En el anexo 3 se incluye un diagrama del programa de procedimientos del estudio. Antes de incluir el primer paciente en el ensayo clínico: Aquellos hospitales que no disponen de la posibilidad de realizar el trasplante autólogo en su propio centro, antes de la inclusión del primer paciente en el ensayo clínico, deberán acordar la cobertura de este procedimiento con un hospital de referencia que inevitablemente ha de participar en el ensayo clínico. El IP del hospital de referencia debe aceptar el compromiso de realizar el trasplante de acuerdo a las normas del ensayo clínico, incluyendo la realización del trasplante en el plazo previsto respecto a la fecha de la finalización del periodo de inducción y la aplicación del régimen de acondicionamiento asignado en la randomización. Igualmente el hospital de referencia deberá proporcionar al hospital que incluyó al paciente en el ensayo un informe clínico que incluya en detalle todos los parámetros necesarios para cumplimentar los datos referidos al trasplante en el CRD del ensayo clínico. Antes de iniciar el fármaco en estudio: Advertencia sobre embarazos Lenalidomida induce en primates malformaciones similares a las descritas con talidomida por lo que aunque no se conoce es esperable que sea teratogénica en humanos si se toma durante el embarazo. Todas las mujeres potencialmente fértiles o la pareja de una mujer potencialmente fértil deben emplear métodos anticonceptivos durante el tratamiento con lenalidomida. Se considera que una mujer tiene capacidad de gestación a menos que se cumpla alguno de los siguientes criterios: 20

21 Edad 50 años y amenorrea natural desde hace 1 año (la amenorrea secundaria al tratamiento quimioterápico no descarta la capacidad de gestación). Fallo ovárico prematuro confirmado por un ginecólogo. Salpingooforectomía bilateral o histerectomía. Genotipo XY, síndrome de Turner o agenesia uterina. Segundas neoplasias malignas primarias (SNMP) En caso de detectar segundas neoplasias malignas primarias de tipo hematológico durante el estudio se llevará a cabo la recogida de muestras biológicas y se remitirán al centro de referencia del Hospital de Salamanca para su análisis centralizado y el posterior envío de los resultados a Celgene. En caso de SNMP no hematológicas se llevará a cabo una recogida estricta de todos los datos del paciente que pudieran ser de interés para una evaluación detallada. Procedimientos de selección Cada paciente debe firmar y fechar el modelo de consentimiento informado antes de llevar a cabo cualquier procedimiento del estudio. No obstante, son válidos para la selección todos los procedimientos que formen parte de la rutina habitual en el diagnóstico del MM realizados antes de firmar el consentimiento informado siempre que se hagan en los 21 días previos al inicio del tratamiento. Si existe un paciente candidato, a la espera del diagnóstico por falta de aspirado de médula ósea, se enviará la muestra a los laboratorios de referencia, siempre que se haya firmado previamente el consentimiento informado. Procedimientos durante la Visita de Selección: Presentación del consentimiento informado por escrito. Historia médica, incluyendo enfermedades concomitantes. No deberá registrarse la medicación concomitante en el ecrd, excepto aquella que pueda tener actividad antimieloma como los corticoides o claritromicina. Examen físico completo, peso, talla, constantes vitales, valoración del estado funcional (ECOG). Electrocardiograma. Serie ósea para documentar lesiones óseas. Cualquier otro estudio radiológico (scanner, resonancia magnética o PET/TAC) en caso de sospecha de plasmocitomas extramedulares. Hemograma. Bioquímica general (incluyendo proteína C reactiva, beta-2-microglobulina). 21

22 Estudio proteico completo en suero y orina: proteínas totales, electroforesis en suero, proteinuria de 24 horas y electroforesis en orina, dosificación de inmunoglobulinas, inmunofijación en suero y orina. Cadenas ligeras libres en suero (sflc). Aspirado de médula ósea, incluyendo morfología, citometría de flujo (con análisis del ciclo celular), citogenética y biología molecular. Estos últimos estudios se realizarán de forma centralizada en laboratorios de referencia (anexo 8). Test de embarazo (ver Anexo 10). Procedimientos generales del período de inducción El día 1 de cada ciclo (+/- 4 días), se realizarán las siguientes evaluaciones: Exploración física. Valoración del estado funcional (ECOG). Hemograma. Bioquímica sérica general. Electroforesis de proteínas en suero y orina para cuantificación del componente monoclonal. Inmunofijación (IF) si el espectro electroforético (EEF) es negativo. Administración de bisfosfonatos. Test de embarazo (ver Anexo 10). Toxicidad/efectos adversos de acuerdo a los criterios comunes de toxicidad NCI presentados durante el ciclo anterior. Coincidiendo con la administración de la 4º dosis de bortezomib (día 11 del ciclo) se realizará un hemograma. Valoración de la respuesta a la enfermedad. Durante el Periodo de Tratamiento, a todos aquellos pacientes en los que se objetive una desaparición del componente monoclonal, tanto en la electroforesis como en la inmunofijación, será necesario realizar, en el momento en que se confirme dicha desaparición, los siguientes procedimientos (envio de muestras a laboratorios de referencia): Cadenas ligeras libres en suero (sflc). Análisis de la médula ósea: Los estudios de MO incluirán: morfología, citometría de flujo (para determinación de la enfermedad residual mínima) y biología molecular. Notas: El día 1 del ciclo 1 no hará falta repetir la extracción de muestras de sangre para bioquímica, cuantificación de inmunoglobulinas y componente monoclonal, ni la obtención de orina de 24 horas para proteinuria, siempre que 22

23 estas pruebas se hayan realizado para la selección, como máximo, dos semanas antes del inicio del tratamiento. En caso de que alguno de los días de administración de Bortezomib coincidiera con un día festivo se podrá adelantar o retrasar su administración teniendo en cuenta que entre dos dosis deben trascurrir al menos 72 horas. Procedimientos tras la inducción Al menos cuatro semanas tras finalizar el último ciclo de inducción se realizarán las siguientes evaluaciones: Exploración física Hemograma. Bioquímica sérica general, incluyendo creatinina, calcio, LDH, proteína-creactiva y beta-2-microglobulina. Electroforesis de proteínas en suero y orina para cuantificación del componente monoclonal. Inmunofijación (IF) si el espectro electroforético (EEF) es negativo. Determinación de cadenas ligeras libre en suero. La serie ósea no se practicará a no ser que existan datos clínicos que sugieran incremento o aparición de nuevas lesiones óseas. En caso de plasmocitomas extramedulares se realizará la misma técnica que se utilizó en el momento del diagnóstico para evaluar la respuesta. Deberá documentarse también la evolución del plasmocitoma tras el tercer ciclo de tratamiento utilizando la misma prueba diagnóstica (TAC, RM o PET/TAC). En caso de que en este momento sea negativo no será necesario confirmarlo al final del tratamiento. Aspirado medular incluyendo morfología, citometría de flujo, biología molecular (centralizado en laboratorio de referencia). Toxicidad/efectos adversos de acuerdo a los criterios comunes de toxicidad NCI presentados durante el ciclo anterior. Valoración del estado funcional (ECOG. Valoración de la respuesta a la enfermedad. Test de embarazo (ver Anexo 10). Procedimientos generales durante la movilización Se realizarán las evaluaciones pertinentes en función de la práctica de cada Centro. 23

24 Procedimiento de aleatorización para el acondicionamiento pretrasplante En el momento del registro del paciente en el CRD electrónico, una vez cumplimentados los datos de inclusión/exclusión, todos los pacientes serán aleatorizados y asignados en una proporción 1:1 para recibir uno de los dos regímenes de acondicionamiento previstos en la fase de trasplante (BUMEL o MEL200). La randomización se realizará mediante el CRD electrónico. El estudio es abierto por lo que tanto el investigador, el personal del centro así como el propio paciente conocerán la rama de tratamiento asignada. Se le asignará un número que será usado para identificar al paciente en el CRD. Procedimientos durante el trasplante autólogo Antes del trasplante se habrá efectuado una evaluación completa de la enfermedad (ver apartado procedimientos tras la inducción) El resto de pruebas pretrasplante a realizar serán las habituales según la práctica de cada centro Durante el acondicionamiento y trasplante: Se realizará el seguimiento clínico y analítico habitual según la práctica de cada centro. Niveles de busulfán: en una muestra de 30 pacientes seleccionada entre los primeros 60 casos aleatorizados a la rama de BUMEL se obtendrán muestras de sangre a las 2, 4 y 6 horas después de cada dosis de busulfán. El plasma obtenido tras la separación será congelado a -20º C en el hospital en el que se realice la extracción de la muestra. Posteriormente las muestras agrupadas serán enviadas en condiciones adecuadas para su análisis por lotes en el Hospital 12 de Octubre de Madrid. Las muestras serán procesadas para determinar niveles plasmáticos de busulfán. Del resultado del estudio podrán derivarse enmiendas dirigidas a mejorar la biodisponibilidad del fármaco. Se registrará la toxicidad relevante durante el procedimiento, en particular mucositis grado III-IV, grado de toxicidad gastrointestinal, bacteriemias, neumonías, infecciones fúngicas y enfermedad venooclusivahepática. Procedimientos tras el trasplante autólogo A los 3 meses del trasplante se realizarán las siguientes evaluaciones: Hemograma. Bioquímica sérica general, incluyendo creatinina, calcio, LDH, proteína-creactiva y beta-2-microglobulina. 24

25 Estudio proteico (Electroforesis de proteínas en suero y orina para cuantificación del componente monoclonal. Inmunofijación (IF) si el espectro electroforético (EEF) es negativo). Determinación de cadenas ligeras libre en suero (centralizado). La serie ósea no se practicará a no ser que existan datos clínicos que sugieran incremento o aparición de nuevas lesiones ósea.s En caso de plasmocitomas extramedulares se realizará la misma técnica que se utilizó en el momento del diagnóstico para evaluar la respuesta (si en la evaluación tras el tercer ciclo o bien tras la inducción el plasmocitoma hubiese desaparecido no se repetirá la prueba de imagen). Aspirado medular incluyendo morfología, citometría de flujo, biología molecular (centralizado). Toxicidad/efectos adversos de acuerdo a los criterios comunes de toxicidad NCI presentados durante el ciclo anterior. Valoración del estado funcional (ECOG). Valoración de la respuesta a la enfermedad. Test de embarazo (ver Anexo 10). Procedimientos durante los ciclos de consolidación Tras la evaluación postrasplante, siempre y cuando las condiciones clínicas y analíticas del paciente lo permitan, se administrarán dos ciclos de consolidación. Idealmente la consolidación se iniciará a los tres meses del autotrasplante. En caso de afección del estado general o citopenias secundarias al procedimiento del trasplante la consolidación se podrá retrasar hasta un máximo de 6 meses postrasplante. El día 1 del ciclo 2 y al finalizar el ciclo 2 deben realizarse: Exploración física dirigida a la sintomatología. Hemograma. Bioquímica sérica general, incluyendo creatinina, calcio, LDH, proteína-creactiva y beta-2-microglobulina. Electroforesis de proteínas en suero y orina para cuantificación del componente monoclonal. Inmunofijación (IF) si el espectro electroforético (EEF) es negativo. En cada ciclo y coincidiendo con la 4º administración del bortezomib [Velcade (día 11)] deberá realizarse un hemograma. Toxicidad/efectos adversos de acuerdo a los criterios comunes de toxicidad NCI presentados durante el ciclo anterior. Valoración del estado funcional (ECOG). Valoración de la respuesta a la enfermedad. 25

26 Test de embarazo (ver Anexo 10). Notas: El día 1 del ciclo 1 de consolidación no será necesario repetir los análisis de laboratorio siempre y cuando estas pruebas se hayan realizado para la evaluación postrasplante como máximo 15 días antes En caso de que alguno de los días de administración de bortezomib (Velcade ) coincidiera con un día festivo se podrá adelantar o retrasar su admnistración teniendo en cuenta que entre dos dosis deben transcurrir al menos 72 horas. Si la cifra de plaquetas es normal el día 1 de cada ciclo no es necesario realizar hemogramas de control todos los días de administración de bortezomib (Velcade ). Únicamente se realizará el dia 11 del ciclo [previa a la 4ª dosis de bortezomib (Velcade )] Procedimientos en la visita fin de estudio Tras los dos ciclos de consolidación se realizará la visita fin de estudio. Las pruebas efectuadas en este momento podrían servir a su vez como pruebas de screening en el supuesto de que existiera algún ensayo clínico sobre mantenimiento para esta población de pacientes. Aquellos pacientes que discontinúan del protocolo por toxicidad o progresión deberán realizar la visita fin de estudio al menos 4 semanas después del último ciclo de tratamiento. Las pruebas a realizar incluyen: Hemograma. Bioquímica sérica general, incluyendo creatinina, calcio, LDH, proteína-creactiva y beta-2-microglobulina. Electroforesis de proteínas en suero y orina para cuantificación del componente monoclonal. Inmunofijación (IF) si el espectro electroforético (EEF) es negativo. Reevaluación de los plasmocitomas que existieran al momento de su inclusión en el estudio, utilizando la misma técnica de imagen que se empleo al inicio, sólo en aquellos pacientes en los que tras el trasplante no hayan desaparecido por completo los plasmocitomas. Aspirado medular incluyendo morfología, citometría de flujo, biología molecular. Toxicidad/efectos adversos de acuerdo a los criterios comunes de toxicidad NCI presentados durante el ciclo anterior. Valoración del estado funcional (ECOG). Valoración de la respuesta a la enfermedad. 26

27 Test de embarazo (ver Anexo 10). Procedimientos durante la fase de seguimiento Una vez hecha la visita fin de estudio tras la consolidación, el paciente ya está fuera del estudio. Siguiendo la práctica clínica asistencial se efectuará una visita de seguimiento cada 3 meses que servirá como seguimiento a largo plazo al objeto de documentar: 1.- Fecha de progresión 2.- Fecha de inicio de tratamiento de rescate 3.- Supervivencia 6. POBLACIÓN OBJETO DEL ESTUDIO 6.1. Criterios de inclusión Todos los pacientes deben cumplir los siguientes criterios de inclusión: El paciente debe, en opinión del investigador, ser capaz de cumplir con todos los requerimientos del ensayo. Consentimiento informado firmado Edad entre años y candidato a la realización de un trasplante autólogo. Estado funcional ECOG 2 (ó 3 si el ECOG se debe al mieloma, por ej. fractura patológica) Paciente de nuevo diagnóstico, con mieloma múltiple sintomático basado en los criterios estándar (anexo 6) y que no ha recibido ningún tratamiento previo de quimioterapia para el MM. Paciente con enfermedad medible, definida por los siguientes criterios: Para el MM secretor, la enfermedad medible se define como cualquier valor cuantificable de proteína monoclonal en suero (IgG 10 g/l o IgA 5 g/l) y/o cuando sea aplicable, una excreción de cadena ligera en orina 200 mg/24 horas. Para mieloma múltiple oligosecretor o no secretor, la enfermedad medible se define por la presencia de plasmocitomas de tejido blando (no óseo) determinados mediante examen clínico o métodos radiográficos (ej. MRI, CT-Scan). Esperanza de vida > 3 meses. El paciente debe tener los siguientes valores de laboratorio en los 21 días previos al inicio del tratamiento (día 1, ciclo 1): Recuento de plaquetas 100 x 109/L y recuento absoluto de neutrófilos 1.0 x 109/L 27

28 Calcio sérico corregido < 14 mg/dl. Aspartato transaminasa (AST) y alanina transaminasa (ALT) 2.5 x el límite superior de normalidad (LSN). Bilirrubina total dentro de los límites de normalidad. Creatinina sérica 2 mg/dl Las mujeres con capacidad de gestación y los varones (incluyendo aquellos sometidos a vasectomía y si su pareja es una mujer con capacidad de gestación), deberán utilizar dos métodos anticonceptivos durante todo el tratamiento, durante las interrupciones de dosis y hasta 4 semanas después de recibir la última dosis, así como cumplir todos los requisitos del anexo Criterios de exclusión Los pacientes que presenten alguno de los siguientes criterios de exclusión no podrán ser incluidos en el ensayo clínico: Mieloma no secretor sin plasmocitomas medibles. Paciente que haya recibido previamente tratamiento para el mieloma múltiple, con la excepción de pulsos de esteroides, bisfosfonatos o radioterapia por alguna urgencia antes de empezar el tratamiento de inducción. Neuropatía periférica grado 2 dentro de los 21 días previos a su inclusión. Hipersensibilidad conocida al bortezomib, ácido bórico, manitol o lenalidomida. Pacientes que hayan recibido cualquier agente en investigación en los 28 días previos a su inclusión. Paciente que haya tenido un infarto de miocardio en los 6 meses previos a la inclusión en el ensayo clínico o posea una clase funcional III o IV de acuerdo con la New York Heart Association (NYHA), insuficiencia cardiaca, angina no controlada, arritmias ventriculares no controladas o isquemia aguda detectada electrocardiográficamente o trastornos del sistema de conducción. Pacientes que estén actualmente en otro ensayo clínico o recibiendo cualquier agente en investigación. Serología positiva para VHB, VHC o VIH Número de sujetos previstos Se incluirán un total de 460 pacientes 65 años con mieloma múltiple sintomático de nuevo diagnóstico y que no hayan recibido previamente tratamiento alguno para su enfermedad. 28