INMUNIDAD INNATA-INMUNIDAD ADAPT. Línea Germinal No Expansión Clonal Fase Temprana. y BCR Reordenamien tos Expansión Clonal Fase Tardía

Transcripción

1 INMUNIDAD INNATA

2 INMUNIDAD INNATA-INMUNIDAD ADAPT INNATA PMAP/RRP Línea Germinal No Expansión Clonal Fase Temprana No Memoria No recirculan ADAPTATIVA Epitopes/TCR y BCR Reordenamien tos Expansión Clonal Fase Tardía Memoria Recirculan

3 Redundancia y especialización en la respuesta inmune innata anti-infecciosa

4 Inicio de un proceso infeccioso Adherencia al epitelio Penetración subepitelial Infección local de tejidos Protección contra la infección Flora Normal Factores químicos locales (ácidos grasos antibacterianos, lisozima, transferrina, lactoferrina, defensinas, etc) Factores físicos (descamación, secreciones, oscilaciones ciliares, movimiento peristáltico, etc) Fagocitos (especialmente a nivel alveolar) Péptidos y proteínas antibacterianas Fagocitos Células T Células fagocíticas (neutrófilos, macrófagos, dendríticas) Mastocitos Células NK Complemento

5 Activan linfocitos T naive poniendo en marcha la inmunidad adaptativa Decodifican las propiedades del patógeno, definiendo el perfil de activación T: Th1, Th2, Th17, Treg

6

7

8 Las CD capturan el Ag y lo procesan Las CD emigran de la piel por los vasos linfáticos aferentes. Las CD ingresan al ganglio y completan su maduración Las CD maduras estimulan a los linfocitos T.

9 Linfocitos y linfa retornan a la sangre vía el ducto torácico Linfocitos nativos ingresan a los ganglios linfáticos desde la sangre Corazón Ganglio linfático Tejido periférico infectado Los antígenos llegan a los ganglios linfáticos de sde los sitios de infección vía vasos linfáticos aferentes

10 Respuesta Inflamatoria Aguda frente a la infección bacteriana Células Epiteliales Queratinocitos Endoteliales Mastocitos Macrófagos Neutrófilos Células dendríticas Mediadores solubles Factores quimiotácticos Factores anafilácticos Opsoninas Citoquinas Proteínas de fase aguda

11 Frente a una infección Viral Interferones de tipo I Células NK Células dendríticas plamacitoides Células dendríticas

12 Cómo es reconocida la presencia de un virus? Fundamentalmente a través de la detección de sus ácidos nucleicos Cómo los detectamos? Mediante dos sistemas de receptores TLRs TLR3, TLR7, TLR8, TLR9 RLRs (helicasas) RIG-1, MDA5

13 Producción de interferones Interferón- Célula infectada FUNCIONES Células vecinas refractarias a la infección viral Activan a células NK Incrementan la expresión de moléculas de histocompatibilidad (CMH) de clase I Incrementan la presentación antigénica a través de moléculas CMH Clase I Son producidos en respuesta a la infección viral por diferentes tipos celulares: epiteliales, fibroblastos, células parenquimatosas, algunas células del sistema inmune, etc. Sus acciones biológicas son mediadas a través de un receptor, común para los interferones y

14 Células Dendríticas Plasmacitoides Relevantes en etapas tempranas de infecciones virales Componen el % de las células mononucleares de sangre periférica Expresan TLR 7 y 9 a través de los cuales reconocen DNA y RNA virales Expresan una extraordinaria capacidad para producir interferones de tipo I Se ubican en sangre periférica, órganos linfáticos secundarios y también en tejidos periféricos (puertas de entrada)

15 Células dendríticas plasmacitoides

16 Efectos anti-virales de los interferones La interacción de los interferones y con su receptor resulta en la transcripción de más 300 genes diferentes (ISGs), responsables de inducir un estado antiviral en las células infectadas y en células vecinas

17 Infección bacteriana INFLAMACION OPSONIZACION C3a C5a C3b COMPLEMENTO C5-C9 C3bi y productos degradación CITOTOXICIDAD POTENCIACION DE LA RESPUESTA B

18 VIAS DE ACTIVACIÓN DEL SISTEMA COMPLEMENTO VIA CLASICA VIA LECTINAS VIA ALTERNA Complejo Ag-AC Unión de la lectina de unión a manosa a carbohidratos ricos en manosa de microorganismos SUP. MICROORGANISMO MBP C3 B,D,P C3a,C5a C3b Componentes Terminales C5b, C6, C7, C8 y C9 MEDIADORES INFLAMACIÓN, RECLUTAMIENTO FAGOCITOS OPSONIZACION REMOCION DEL MICROORGANISMO COMPLEJO ATAQUE LITICO Remoción complejos iunes.

19

20 Inhibidores del sistema Complemento Componente Mecanismo de acción Solubles C1 INH C4BP Factor H Factor I Inactivador de anafilotoxinas Asociados a membrana CR1 DAF MCP CD59 Disocia a C1r y C1s del complejo C1 activado e inhibe C1s Une C4b y bloquea la formación de la C3 convertasa de la vía clásica. Permite la escisión e inactivación de C4b por Factor I Une C3b y bloquea la forma formación de la C3 convertasa de la vía alterna. Permite la escisión e inactivación de C3b por Factor I Escinde e inactiva a C3b y C4b Escinde residuos aminoterminales de C3a y C5a, generando fragmentos con una actividad tres órdenes de magnitud menores Se une a C3b y C4b e inhibe la formación de la C3 convertasa de ambas vías. Acelera la disociación de ambas C3 convertasas. Permite al Factor I inactivar a C3b y C4b Se une a C4b y C3b depositado sobre células propias inhibiendo la interacción de C4b con C2 y la de C3b con el factor B Se une a C4b y C3b depositado sobre células propias y las torna susceptibles de inactivación por el factor I Inhibe el ensamblado del complejo de ataque lítico

21 Asociación de algunas deficiencias de Complemento y enfermedad Deficiencia absoluta de C3: infecciones severas recurrentes con riesgo de vida con microorganismos encapsulados; enfermedades vasculares del colágeno por depuración deficiente de complejos inmunes Deficiencias de C1-C4: infecciones recurrentes por Streptococcus pneumoniae, inadecuadas respuestas humorales, enfermedades autoinmunes. Deficiencias de C5-C9: Susceptibilidad marcadamente incrementada a infecciones con N. meningitidis. Deficiencia en MBL (lectina unión a manosa) susceptibilidad incrementada a infecciones con S. cerevisiae y bacterias encapsuladas como N. meningitides y S pneumoniae

22 Cómo las células de la inmunidad innata reconocen a los microorganismos invasores?

23 Mecanismos de reconocimiento de la inmunidad innata RFc RRP Rc para componentes del complemento Receptores de reconocimiento de patrones: reconocen motivos moleculares conservados (PAMP) Receptores para el fragmento Fc de la IgG Receptores para complemento

24 Estructura de la pared bacteriana PMAPs característicos de bacterias Gram negativas Gram positivas

25 PMAPs reconocidos en virus ARNdc ARNsc ADN

26 Los RRP (receptores de reconocimiento de patrones) reconocen PMAP (patrones moleculares asociados a patógenos) Características de los PMAP son patrimonio de los patógenos pero no de sus huéspedes son esenciales para la sobrevida o patogenicidad del microorganismo son estructuras invariantes compartidas por clases enteras de patógenos (conservadas evolutivamente) Ejemplos de PMAP LPS Peptidoglicano Acido lipoteicoico manosa de oligosacáridos microbianos DNA conteniendo motivos CpG no metilados ARN doble cadena etc

27 Cuáles son los receptores responsables del reconocimiento de los PAMPs?

28 Familia de Receptores de tipo Toll - TLR

29

30 Reconocimiento de microorganismos opsonizados con Ac a través de RFc

31 Fagocitosis y destrucción de microorganismos por células fagocíticas

32 Fagocitosis y destrucción de microorganismos Función desempeñada mayoritariamente por los neutrófilos

33 Mecanismos de destrucción de microorganismos fagocitados Mecanismos microbicidas que no involucran al oxígeno (oxígenoindependientes) Mecanismos microbicidas que involucran la producción de intermediarios reactivos del oxígeno (oxígeno-dependientes)

34 Mecanismos microbicidas independientes del oxígeno

35 Mecanismos independientes del oxígeno Péptidos antimicrobianos (defensinas, cathelicidinas) Son péptidos catiónicos (en gral amino acidos) Interactúan fuertemente con fosfolípidos acídicos desestabilizando osmóticamente a los microorganismos

36 Mecanismos microbicidas dependientes del oxígeno

37 Síntesis de intermediarios reactivos del oxígeno (IRO)

38 NOD Helicasas

39 CITOCINAS Y QUEMOCINAS PRODUCIDAS POR EL MACRÒFAGO ACTIVADO

40 Rol del macrófago en el desarrollo de la respuesta inflamatoria El macrófago activado por los microorganismos secreta citoquinas y quimioatractantes Citoquinas Quimioatractantes IL-1, IL-6, TNF IL-12, IL-18 IL-8 LTB4 Aumento de expresión de moléculas de adhesión Activación de células NK Reclutamiento de neutrófilos al foco inflamatorio Extravasación leucocitaria Aumento de la permeabilidad vascular Efectos locales Incrementado ingreso de componentes del complementos, Igs, proteínas de fase aguda Drenaje incrementado a los ganglios linfáticos

41 Respuesta inflamatoria El macrófago activado por los microorganismos secreta citoquinas que también ejercen efectos sistémicos Citoquinas IL-1, IL-6, TNF IL-12, IL-18 Respuesta de fase aguda Activación de células NK Inducción de la diferenciación de células T CD4 al fenotipo T H 1 HIGADO MEDULA OSEA HIPOTALAMO Síntesis de Proteínas de Fase Aguda Movilización de neutrófilos Aumento de la temperatura corporal Efectos sistémicos

42 PROTEÍNAS DE FASE AGUDA

43 Otra función del macrófagos Remoción de células apoptóticas

44 Alteraciones morfológicas observadas en las células apoptóticas La membrana plasmática no sufre pérdida de la integridad o alteraciones en su permeabilidad. La misma se caracteriza por la presencia de dos procesos: Flip-Flop Zeiosis Célula viable Célula apoptót Fosfatidilserina Flip-Flop Zeiosis

45 Alteraciones morfológicas observadas en las células apoptóticas Neutrófilos viables Disminución en el tamaño celular Colapso nuclear: marcada condensación de la cromatina Neutrófilos apoptótico

46 Un perfil de activación alternativo para los macrófagos Citoquinas: IL-10, TGF-beta + factores que contribuyen a la reparación tisular Promoción del desarrollo tumoral??

47 Migración leucocitaria

48 Extravasaciòn Leucocitaria

49 Activaciòn de integrinas

50 QUIMIOCINAS

51 Replanteo en conceptos clave relacionados a la fisiología de las Células Dendríticas

52 En respuesta a fenómenos inflamatorios, las CD migran desde la periferia a los ganglios linfáticos y maduran en el recorrido.migración contínua de CD inmaduras que han endocitado fragmentos de células propias apoptóticas.tolerancia

53 Las CD en el ganglio representan la progenia de aquellas presentes en la periferia.en ausencia de inflamación en la periferia el 50% de las CD presentes en el ganglio provienen de progenitores presentes en sangre

54 Las CD presentes en el ganglio son maduras.cd inmaduras en el ganglio

55 Las CD maduras en el ganglio son inmunogénicas pueden ser tolerogénicas

56 Qué es lo que no sabemos? 1. Cómo integra la CD, presente en el foco inflamatorio, las diversas señales indicativas de la existencia de un proceso de injuria a fin de adquirir un perfil funcional particular? 2. Existe un subset de CD especializadas en la mediación de una actividad tolerogénica? 3. Cuál es la función de las CD presentes en los OLS provenientes no de periferia sino de precursores circulantes? 4. Cual es el destino de las CD luego de haber presentado el antígeno a los linfocitos T naive? 5. Como se deben primar a las CD in vitro de modo de obtener vacunas a CD dotadas de un mejor perfil terapéutico?