Miocardiopatía hipertrófica: epidemiología y diagnóstico

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1 Miocardiopatía hipertrófica: epidemiología Módulo y 8 diagnóstico Fascículo Nº Miocardiopatía hipertrófica: epidemiología y diagnóstico Dr. Carlos A. Dumont 1 Contenidos Clínica Síntomas Examen físico Historia natural Diagnóstico Electrocardiograma Ecocardiografía Estudio de la función ventricular (sistólica-diastólica) Obstrucción dinámica en el tracto de salida del ventrículo izquierdo Insuficiencia mitral Ecocardiografía tridimensional Ecocardiografía de esfuerzo Ecocardiografía en la evaluación de procedimientos terapéuticos Medicina nuclear Cardiorresonancia magnética Diagnóstico genético Conclusiones Referencias Abreviaturas CardioRM Cardiorresonancia magnética ECG Electrocardiograma FA Fibrilación auricular HVI Hipertrofia ventricular izquierda MAS Movimiento anterior sistólico MCH SPECT TSVI VI Miocardiopatía hipertrófica Tomografía computarizada por emisión de fotón único Tracto de salida del ventrículo izquierdo Ventrículo izquierdo La miocardiopatía hipertrófica (MCH) es el trastorno hereditario cardiovascular más frecuente, con una prevalencia estimada del 0,2%, (1) y la principal causa de muerte súbita en adultos jóvenes. (2) Está causada por mutaciones en al menos uno de los 10 genes que codifican las proteínas del sarcómero cardíaco. Los diferentes tipos de mutaciones genéticas que se han descripto determinan un fenotipo clínico variado, que puede manifestarse en todas las edades de la vida. (2) Aunque la mayoría de los pacientes se encuentran asintomáticos a lo largo de su vida, algunos presentan síntomas limi- 1 Departamento de Cardioimágenes, Instituto Gamma. Rosario Servicio de Cardiología, Sanatorio Los Arroyos. Rosario Departamento de Ecocardiografía y Miocardiopatías, Hospital Italiano. Rosario

2 2 tantes, entre ellos, disnea, angina y síncope. Las alteraciones electrocardiográficas suelen preceder al desarrollo de hipertrofia ventricular y sus diferentes patrones permiten hacer inferencias acerca del tipo morfológico de hipertrofia y de su posible asociación con la presencia de fibrosis miocárdica. A pesar de que la mayoría de los pacientes permanecen estables, algunos evolucionan a síntomas limitantes, sufren un accidente cerebrovascular embólico, por lo general asociado con la presencia de fibrilación auricular (FA), evolucionan a una fase terminal de la enfermedad con disfunción sistólica o mueren súbitamente. Los mecanismos fisiopatológicos de la MCH son complejos e incluyen la obstrucción dinámica del tracto de salida del ventrículo izquierdo (TSVI), la insuficiencia mitral, la disfunción diastólica, la isquemia miocárdica y las arritmias cardíacas. Las diferentes estrategias terapéuticas están dirigidas a aliviar los síntomas (3, 4) y a prevenir la muerte súbita. El diagnóstico de MCH se sospecha con la clínica y los hallazgos semiológicos. El electrocardiograma (ECG) aporta información importante y se confirma con la ecocardiografía, seguida por la cardiorresonancia magnética (cardiorm). Se define por la presencia de una hipertrofia del ventrículo izquierdo (VI), un grosor parietal máximo 15 mm, sin dilatación de la cavidad del VI y en ausencia de otros trastornos cardíacos o sistémicos capaces de producir una (3, 4) hipertrofia ventricular de similar magnitud. Asimismo, la MCH se puede clasificar en diferentes grupos hemodinámicos, en función de la existencia de obstrucción dinámica en el TSVI. Se habla de MCH: a) obstructiva, cuando se registra un gradiente en reposo 30 mm Hg; b) latente, cuando el gradiente sólo se registra con maniobras de provocación (Valsalva, vasodilatadores), y c) no obstructiva, cuando el gradiente es siempre < 30 mm Hg. (4) La MCH se define por la presencia de un grosor parietal máximo 15 mm en alguna de las paredes cardíacas, en ausencia de otros trastornos cardíacos o sistémicos capaces de producir una hipertrofia ventricular de similar magnitud. Clínica Módulo 8 Fascículo Nº Síntomas La mayoría de los pacientes con MCH se encuentran asintomáticos o levemente sintomáticos y a menudo son diagnosticados de forma incidental o durante el control de los familiares de un portador. En ocasiones, la primera manifestación clínica de la enfermedad es la muerte súbita. Esto, tanto como el hecho de que la MCH es la principal causa de muerte súbita en jóvenes deportistas, señala la importancia de realizar un diagnóstico temprano de esta enfermedad. (1-4) CONFERENCIA "DEPORTE E HIPERTROFIA" La primera manifestación de la miocardiopatía hipertrófica puede ser la muerte súbita, motivo por el cual es de suma importancia el diagnóstico temprano de esta enfermedad. Los síntomas de la MCH consisten en angina de pecho, disnea, presíncope o síncope y palpitaciones. El escenario clínico varía considerablemente, desde un familiar de un paciente con MCH con mínimas alteraciones ecocardiográficas a un paciente con síntomas incapacitantes. No existe una relación estrecha entre la gravedad de los síntomas y el grado de hipertrofia o de obstrucción subaórtica. La compleja interacción existente entre la hipertrof'ia ventricular izquierda (HVI), el gradiente subaórtico, la disfunción diastólica y la isquemia miocárdica explica la gran variabilidad de los síntomas. Sin embargo, es importante tener presente que el porcentaje de pacientes que desarrollan sintomatología grave aumenta con la edad y, además, es probable que los pacientes con una expresión fenotípica mayor de la enfermedad se tornen más sintomáticos con el transcurso de los años. (1-5) Entre los pacientes sintomáticos, el 90% presenta disnea. Si bien su origen suele ser multifacético, el aumento de la presión de fin de diástole del VI como resultado de una función diastólica alterada sería el mecanismo más importante. La disfunción diastólica, principalmente a través de una disminución de la distensibilidad ventricular izquierda, es el principal determinante de la (1-4, 6) intolerancia al esfuerzo de estos pacientes.

3 Miocardiopatía hipertrófica: epidemiología y diagnóstico 3 El dolor precordial se presenta en el 70-80% de los pacientes sintomáticos. Generalmente se evidencia durante el esfuerzo, aunque en ocasiones ocurre en reposo. Una gran variedad de mecanismos pueden contribuir a la producción de angina en estos pacientes: desequilibrio entre la oferta y la demanda de oxígeno como consecuencia de una disminución de la densidad capilar en el miocardio hipertrófico, enfermedad de pequeño vaso, alteración de la presión de perfusión secundaria a un incremento de la presión telediastólica y la posible enfermedad aterosclerótica epicárdica concomitante (30%). Además, la alteración significativa de la relajación ventricular que suelen presentar estos pacientes puede producir isquemia subendocárdica debido a que una tensión parietal prolongada genera una disminución menor de la impedancia al flujo coronario. La nitroglicerina no sólo no alivia el síntoma, sino que lo empeora, posiblemente debido a una exacerbación en el grado de obstrucción subaórtica como resultado de una disminución en la precarga y la poscarga. Tanto el dolor precordial como la disnea presentan en forma característica una variabilidad diaria en el grado de actividad necesaria para desencadenarlos. (1-4) El síncope es menos frecuente y se observa en el 20% de los pacientes. Sin embargo, si se incluye a los que presentan cuadros presincopales, su incidencia asciende al 50%. El síncope de reposo puede ser secundario a la presencia de arritmias ventriculares o supraventriculares de alta frecuencia ventricular que interfieran sobre el mecanismo de llenado ventricular y que, por ende, disminuyan el gasto cardíaco anterógrado. Los síncopes de esfuerzo ocurren generalmente luego de haber realizado un esfuerzo físico y varios mecanismos pueden estar implicados en su génesis, como un gasto cardíaco inadecuado con el ejercicio (secundario a la obstrucción subaórtica o a la disfunción diastólica), una respuesta vasodilatadora exagerada o la presencia de arritmias cardíacas. La presencia de uno o más cuadros sincopales de causa inexplicable se asocia con un (1-4, 7) aumento del riesgo de muerte súbita. CONSENSO DE MIOCARDIOPATÍA HIPERTRÓFICA Se ha observado que aproximadamente la tercera parte de los pacientes con MCH presentan una respuesta anormal de la tensión arterial durante el esfuerzo (falta de incremento de la tensión arterial sistólica en más de 25 mm Hg desde los valores basales o una caída de más de 10 mm Hg de la tensión arterial máxima durante el ejercicio). Una de las teorías más aceptadas en la actualidad sostiene que el aumento de la presión intraventricular activaría mecanorreceptores ventriculares que provocarían una disminución de la descarga simpática y un aumento de la actividad parasimpática, originando una respuesta vasodilatadora exagerada, lo cual llevaría a la falta de incremento o a la caída de la tensión arterial con el esfuerzo. (8) Sin embargo, en algunos pacientes, el mecanismo subyacente podría ser un gasto cardíaco inadecuado con el esfuerzo, secundario a la obstrucción subaórtica o a la disfunción diastólica. Estos pacientes presentan un riesgo aumentado de muerte súbita, especialmente los menores de (1-4, 7) 40 años. La ingesta de alcohol puede precipitar o exacerbar los síntomas debido a un incremento de la obstrucción del TSVI. Es importante tener en cuenta que estos pacientes se encuentran muy vulnerables a cambios en el ritmo cardíaco, por lo que es importante descartar episodios de FA o bradiarritmias frente a una exacerbación de los síntomas. (1-4) Finalmente, en esta entidad es posible hallar otros síntomas, como las palpitaciones, que habitualmente se hallan relacionadas con arritmias ventriculares o supraventriculares, y los mareos, cuyo valor clínico es mucho más limitado e incierto. (1-4) Examen físico La MCH suele clasificarse en obstructiva y no obstructiva. La obstrucción puede ser subaórtica o medioventricular y presentarse en forma latente (provocable), lábil (variabilidad espontánea) o persistente (obstrucción en reposo). Predomina la forma no obstructiva, debido a que el 70% de los pacientes no presentan gradiente en reposo. Sin embargo, en un estudio reciente se halló que el 33% de los pacientes sin gradiente en situación

4 4 basal presentaban obstrucción provocable con el ejercicio, por lo que la obstrucción podría ser más frecuente que lo estimado previamente. (9) El examen físico puede ser normal en pacientes que no presentan gradiente, particularmente en los que presentan la variedad de MCH apical. Es posible que en dichos casos los únicos elementos presentes consistan en un ascenso rápido de la onda del pulso carotídeo y la auscultación de un cuarto ruido. El latido apical en general se encuentra desplazado lateralmente y por lo habitual es difuso y de intensidad aumentada. En ocasiones, es posible apreciar un doble impulso apical secundario a una vigorosa contracción auricular, resultado de una distensibilidad ventricular izquierda disminuida. Con menos frecuencia es posible reconocer el característico triple latido apical; el primero resulta de la contracción auricular y los dos restantes, de la atenuación del vaciado ventricular en la mesosístole como consecuencia de la generación de un gradiente dinámico en el TSVI. En el 40% de los pacientes con obstrucción se palpa un frémito sistólico entre el tercio inferior del esternón y el ápex, que corresponde al soplo de obstrucción subaórtica. (1-4) En el pulso venoso yugular se puede observar una onda a prominente debido a una distensibilidad ventricular derecha disminuida, resultado de una hipertrofia masiva del septum interventricular. (1-4) La palpación de los pulsos arteriales aporta datos en los casos con obstrucción subaórtica. El pulso carotídeo asciende típicamente en forma vigorosa, luego disminuye en mesosístole con el desarrollo del gradiente y finalmente se produce un segundo ascenso una vez que la valva anterior mitral vuelve a su posición de semicierre y disminuye la gravedad de la obstrucción (pulso bisferiens). (1-4) El primer ruido cardíaco es normal y habitualmente se encuentra precedido por un cuarto ruido que corresponde al latido apical presistólico. El segundo ruido suele presentar un desdoblamiento paradójico en pacientes con gradientes significativos en el TSVI, debido a un retraso en el cierre aórtico como consecuencia de una sístole mecánica prolongada. El hallazgo auscultatorio Módulo 8 Fascículo Nº característico es el soplo sistólico eyectivo originado por el gradiente subaórtico en la mesosístole, con una configuración crescendo-decrescendo. El lugar de máxima auscultación se encuentra entre el ápex y el borde esternal izquierdo, y a menudo se irradia a la parte inferior del borde esternal y a la base del corazón, pero no a los vasos del cuello o a la axila. Este soplo es lábil en intensidad y duración y en forma característica aumenta en situaciones en las que disminuyen la precarga y/o la poscarga (maniobra de Valsalva, posición de pie o con la inhalación de nitrato de amilo) o aumenta la contractilidad (pausa posextrasistólica) y viceversa. En pacientes con gradientes importantes se ausculta también un soplo de regurgitación mitral, holosistólico y con mayor intensidad en el ápex y la axila. En los casos en los que la regurgitación mitral es acentuada, es posible apreciar un soplo diastólico secundario a un flujo transmitral aumentado. (1-4) En los pacientes con obstrucción medioventricular se puede auscultar un soplo sistólico apical, generalmente de menor intensidad que en la obstrucción subaórtica. El pulso bisferiens y el doble o triple latido sistólico apical no son característicos en la obstrucción medioventricular. Si la obstrucción es grave, es posible auscultar un desdoblamiento paradójico del segundo ruido. En ocasiones es posible auscultar un soplo diastólico mitral característico secundario al estrechamiento medioventricular. (1-4) Historia natural La HVI se desarrolla habitualmente durante la adolescencia y hasta los años, razón por la cual un ecocardiograma normal no excluye el diagnóstico de MCH en un niño o en un adolescente, y la presencia de desorganización miofibrilar y el potencial riesgo de muerte súbita pueden estar presentes, incluso sin la presencia de HVI. (10) Además, hay formas de desarrollo tardío, en las que la hipertrofia no se evidencia hasta la quinta o la sexta décadas de la vida. La mayoría de los adolescentes o adultos jóvenes muestran un incremento progresivo del grado de HVI y muchos adultos evidencian con el tiempo una regresión gradual de la hipertrofia. (11) En la evaluación inicial, las

5 Miocardiopatía hipertrófica: epidemiología y diagnóstico mujeres suelen tener mayor edad y sintomatología que los hombres. El sexo femenino se asocia con un riesgo mayor de empeoramiento de la clase funcional y de muerte por insuficiencia cardíaca o por accidente cerebrovascular, especialmente en pacientes mayores de 50 años y con obstrucción en el TSVI. Estas diferencias con respecto al sexo sugieren que ciertos factores sociales, endocrinos y/o genéticos podrían afectar el diagnóstico y la (12, 13) evolución clínica de la MCH. La hipertrofia ventricular izquierda habitualmente se desarrolla durante la adolescencia, aunque hay formas de desarrollo tardío. La evolución clínica de la MCH es variable; en muchos de los pacientes, la sintomatología se mantiene estable y hasta mejora con el transcurso de los años y en otros se produce una rápida progresión hacia síntomas incapacitantes. Aunque se cree que la tasa de progresión es más rápida en niños, adolescentes y adultos jóvenes, también en la población adulta se puede encontrar una progresión acelerada. Si bien un 25% de los pacientes con MCH se mantienen estables y alcanzan una longevidad normal, en el resto aparecen eventos clínicos adversos, como muerte súbita, accidente cerebrovascular embólico e (14, 15) insuficiencia cardíaca (Figura 1). Fig. 1. Evolución de los pacientes con miocardiopatía hipertrófica. Las causas de muerte en los pacientes con MCH son principalmente tres: un 50% de los casos por muerte súbita, un 35% por insuficiencia cardíaca y un 15% en forma secundaria a un accidente cardiovascular. Este último se encuentra relacionado en más del 90% de los casos con la presencia de FA y ocurre fundamentalmente en pacientes mayores de 65 años. (15) En los primeros registros sobre el pronóstico de los pacientes con MCH se describía una mortalidad del 3% al 6%; sin embargo, en publicaciones actuales el pronóstico es mucho más favorable, con una mortalidad global menor del 1%. Esta diferencia en la sobrevida se atribuye principalmente a un sesgo de selección, debido a que las comunicaciones iniciales sobre el pronóstico de esta enfermedad provenían de centros terciarios especializados, a los cuales se derivaban los pacientes con mayor sintomatología. Sin embargo, es importante considerar que, por un lado, ciertas diferencias actuales en el tratamiento, como la prevención de tromboembolias en pacientes con FA, la no utilización de antiarrítmicos de clase I con excepción de la disopiramida, el tratamiento quirúrgico o percutáneo de la obstrucción subaórtica y la disponibilidad del cardiodesfibrilador automático implantable, también podrían explicar la menor tasa de mortalidad en las publicaciones más recientes. (1-4, 16) Asimismo, los algoritmos diagnósticos actuales han permitido el diagnóstico de hasta un 25% de los pacientes con MCH a partir de un control familiar, los cuales suelen ser asintomáticos o levemente sintomáticos y con un espesor parietal menor de 15 mm, y ello contribuye a la detección precoz de la enfermedad. La FA paroxística o crónica ocurre en un 20-30% de los pacientes con MCH. Se encuentra vinculada a un agrandamiento auricular izquierdo y su incidencia aumenta con la edad. La presencia de FA en los pacientes con MCH se asocia con aumento de la mortalidad, aumento del riesgo de accidente cardiovascular y con un empeoramiento de la clase funcional. El aumento de la mortalidad se debe fundamentalmente a insuficiencia cardíaca; sin embargo, existen comunicaciones de pacientes en los cuales la FA fue el resorte para la aparición de arritmias ven- 5

6 6 Módulo 8 Fascículo Nº triculares malignas. Por lo tanto, es fundamental tratar de mantener a estos pacientes en ritmo sinusal. El riesgo de complicaciones secundarias a la FA aumenta cuando ésta es crónica, cuando comienza antes de los 50 años y ante la presencia de obstrucción en el TSVI. El hecho de que estos eventos adversos ocurran con mayor frecuencia en pacientes jóvenes señala que si bien la FA puede asociarse con un pronóstico desfavorable debido a una alteración hemodinámica en el llenado del VI, probablemente sea un marcador de una enfermedad miocárdica más grave. A pesar de esto, en un tercio de los pacientes con MCH, la FA es bien tolerada y en hasta un 16% de los casos se presentan episodios subclínicos (identificados sólo a través de un Holter). (17) La progresión a una fase terminal con disfunción sistólica (fracción de eyección menor o igual al 50%) ocurre en menos del 5% de los pacientes con MCH. Aunque el tiempo desde el comienzo de los síntomas hasta la disfunción sistólica suele ser considerable, cuando aparece se produce una progresión rápida (< 3 años) hacia la muerte (por insuficiencia cardíaca o súbita) o el trasplante en dos tercios de los pacientes. Estos pacientes presentan una tasa de descarga apropiada anual del desfibrilador automático implantable del 10%, similar a la de los pacientes a los cuales se les implanta este dispositivo por prevención secundaria. (18) Si bien la mayoría de los pacientes (50%) desarrollan una remodelación ventricular izquierda completa con la tríada dilatación ventricular, adelgazamiento parietal y disfunción sistólica, en otros es incompleta y en algunos casos el VI permanece con un engrosamiento significativo sin dilatación ventricular. Los marcadores clínicos capaces de anticipar en forma fiable la evolución a esta fase terminal suelen ser difíciles de definir en una enfermedad tan heterogénea como es la MCH; sin embargo, estos pacientes tienen en el momento del diagnóstico una edad menor, son más sintomáticos, presentan mayor grosor septal y cavidad ventricular izquierda, desarrollan más frecuentemente FA y es posible encontrar el antecedente familiar de MCH con disfunción sistólica en hasta un 20% de los casos. (19-21) El mecanismo fisiopatológico implicado en la remodelación ventricular de estos pacientes no se ha aclarado aún. Un estudio reciente demostró que la disfunción microvascular grave evaluada mediante tomografía por emisión de positrones es un predictor importante de una remodelación ventricular adversa y disfunción sistólica a largo plazo en estos pacientes. Esto favorecería la aparición de isquemia y el desarrollo posterior de fibrosis. (22) En este sentido, en estudios recientes, en los que se cuantificó la extensión de la fibrosis mediante el realce tardío de gadolinio con resonancia magnética nuclear, se encontró una relación directa entre la extensión de la fibrosis y la dilatación ventricular progresiva e inversa con la función sistólica del VI. (23, 24) Estos pacientes presentan una evolución desfavorable, con una mortalidad anual del 11%, por lo que es importante realizar un seguimiento estrecho de los pacientes que reúnen características clínicas predictoras de esta evolución para realizar un diagnóstico temprano y evaluar la necesidad de un desfibrilador automático implantable y/o de un trasplante cardíaco y comenzar precozmente con el tratamiento médico recomendado para pacientes con disfunción sistólica. (19-21) En los pacientes con MCH existe un pequeño riesgo de padecer endocarditis infecciosa, lo cual se encuentra principalmente limitado a los pacientes con obstrucción en el TSVI o a los que presentan enfermedad intrínseca de la válvula mitral. (1-4, 25) Estaría recomendada la profilaxis antibiótica frente a procedimientos dentales o ante intervenciones quirúrgicas en las que se genera un riesgo de bacteriemia.* * N de la E: Esto constituye un tema de debate actual. Históricamente se realizaba profilaxis antibiótica de endocarditis infecciosa en pacientes con MCH, pero las últimas recomendaciones de la American Heart Association sobre el tema no incluyeron a la MCH dentro de las patologías de alto riesgo de endocarditis, excluyéndolas del grupo que se beneficiaría con la profilaxis. Sin embargo, los expertos en el manejo de pacientes con MCH siguen recomendando la profilaxis antibiótica frente a procedimientos con riesgo de bacteriemia transitoria.

7 Miocardiopatía hipertrófica: epidemiología y diagnóstico 7 Diagnóstico Electrocardiograma Un ECG anormal suele ser el primer dato que orienta a sospechar la presencia de una MCH. Sin embargo, en un 5-10% de los pacientes con MCH el ECG es normal y en general corresponde a sujetos en los cuales la hipertrofia se encuentra localizada en el septum anterior basal. Este hecho señala la necesidad de realizar tanto estudios electrocardiográficos como ecocardiográficos cuando se efectúa un control familiar de un paciente afectado. (26) Un ECG anormal suele ser el primer dato que orienta a sospechar la enfermedad. El ritmo habitual es sinusal y en el 20-30% de los pacientes puede haber FA. El eje eléctrico muestra una desviación a la izquierda en el 30% de los casos. Las alteraciones de la conducción auriculoventricular, en particular un bloqueo auriculoventricular de primer grado, se hallan especialmente en pacientes añosos y son raras en los más jóvenes. Algunos pacientes presentan un intervalo PR corto y la rama ascendente del QRS mellada, no siempre asociado con síndrome de Wolff- Parkinson-White. La presencia de este síndrome, junto con hipertrofia del VI en el ecocardiograma, debe llevar a la sospecha de una enfermedad por depósito de glucosa originada por mutaciones en la subunidad g2 de la proteincinasa (1-4, 27) dependiente del AMP cíclico (PRKAG2). Es frecuente encontrar signos de hipertrofia auricular izquierda. Un aumento de voltaje aislado representa un hallazgo poco específico y se encuentra a menudo en adultos jóvenes normales. Un 35% de los pacientes con MCH y un 14% de los pacientes con hipertrofia grave ( 30 mm) no presentan criterios electrocardiográficos de HVI, por lo que la sensibilidad de este hallazgo también es limitada. Esto se debe a que en algunos pacientes la hipertrofia se encuentra localizada en un solo segmento y los criterios electrocardiográficos de HVI dependen de un aumento importante de la masa del VI. El puntaje de Romhilt-Estes es el más sensible para detectar HVI en estos pacientes y su puntuación se correlaciona en forma significativa con el grosor máximo del VI. Un porcentaje importante de los pacientes con MCH presentan hipertrofia concomitante del ventrículo derecho (30%); sin embargo, sólo un 7% de éstos muestran criterios electrocardiográficos de hipertrofia ventricular derecha, debido a que las fuerzas eléctricas deben ser de una magnitud suficiente para superar las de un VI hipertrofiado. (26) La onda Q anormal suele ser la alteración electrocardiográfica inicial en los pacientes con MCH (Figura 2). Las ondas Q anormales (onda Q mayor o igual a 40 mseg, con una profundidad superior al 25% de la onda R correspondiente o mayor de 3 mm, en al menos dos derivaciones contiguas) podrían desaparecer con la edad, debido a que su frecuencia es menor en adultos que en adolescentes, y además la localización es diferente: derivación inferolateral en jóvenes y en DI-avL en adultos. La onda Q en la MCH se genera cuando la fuerza eléctrica del septum anterior basal es de una magnitud tal que cancela las fuerzas eléctricas de otras regiones de los ventrículos izquierdo y derecho, es decir, una hipertrofia moderada del septum anterior basal sin hipertrofia o con hipertrofia leve de otros segmentos o una hipertrofia grave del septum con hipertrofia moderada del resto. En los casos de ondas Q con una duración mayor o igual a 40 mseg, la fibrosis septal forma parte de uno (26, 28) de los mecanismos implicados en su génesis. El patrón electrocardiográfico caracterizado por T negativas gigantes, conocido como variante japonesa, se considera un marcador de una hipertrofia distal del VI. Su presencia se asocia con una Fig. 2. Frecuencia de las alteraciones electrocardiográficas según la edad de los pacientes con miocardiopatía hipertrófica. Alt.: Alteraciones. HVI: Hipertrofia ventricular izquierda.

8 8 asimetría craneocaudal en el VI y con la presencia de fibrosis a nivel apical. Esto obedece al hecho de que los pacientes con hipertrofia ventricular izquierda distal grave presentan con frecuencia obstrucción medioventricular, lo cual provoca un aumento de presión sobre el miocardio apical. Esto aumenta la demanda de oxígeno y altera el flujo sanguíneo, generando isquemia apical y (26, 29) posterior fibrosis. Si bien las ondas T positivas picudas se observan sólo en pacientes con hipertrofia del septum basal, en un estudio reciente no se encontraron diferencias en el grosor máximo o en la presencia de fibrosis, entre los pacientes con T positivas picudas o sin ellas, por lo que su presencia podría deberse a isquemia subendocárdica. (26) La fuerza eléctrica inicial de despolarización ventricular se dirige hacia la derecha y hacia adelante, generando una pequeña onda Q en las derivaciones I, avl y V5-V6. En pacientes con MCH, la ausencia de esta Q septal se asocia con la presencia de fibrosis, principalmente a nivel septal, lo cual da por resultado una activación inversa del septum interventricular, de derecha (26, 30) a izquierda y de adelante hacia atrás. Los bloqueos de rama derecha o izquierda se presentan en un 6% de los pacientes con MCH y se encuentran fuertemente asociados con la presencia de fibrosis. Los pacientes con estos trastornos de conducción suelen mostrar una expresión mayor de esta enfermedad, evidenciada por una masa, un grosor máximo y una extensión de la fibrosis mayores y por una fracción de eyección del VI menor. (26) Ecocardiografía La ecocardiografía es la técnica de imagen más utilizada en el diagnóstico de MCH. Sus diferentes modalidades permiten estudiar en forma exhaustiva el grado y la distribución de la hipertrofia, así como la función cardíaca. La ecocardiografía en modo M fue la primera técnica de imagen en el estudio de la MCH. Guiada por la imagen bidimensional de los planos paraesternales (longitudinal o transversal) del VI, permite determinar el grosor parietal y el tamaño reducido de la cavidad ventricular. La hipertrofia Módulo 8 Fascículo Nº se puede clasificar como simétrica (concéntrica o excéntrica) o asimétrica. En la mayoría de los casos se evidencia hipertrofia septal, definida como un grosor del tabique interventricular 1,3 veces mayor que la pared posterior (Figura 3) (hipertrofia septal asimétrica). La ecocardiografía bidimensional aporta mayor información anatómica al permitir la evaluación de todas las cavidades cardíacas a lo largo del ciclo cardíaco. La distribución de la hipertrofia se define mejor con esta técnica, ya que posibilita el diagnóstico de localizaciones menos frecuentes que la septal, como son la de la pared inferior o lateral. (31) Asimismo, el uso concomitante de técnicas de contraste permite el diagnóstico de la hipertrofia apical, una expresión fenotípica poco común en nuestro medio, pero con mayor prevalencia en población japonesa y que se caracteriza por una obliteración de la cavidad ventricular a nivel apical, con forma característica en as de picas en sístole (Figura 4). Finalmente, la ecocardiografía bidimensional también resulta de gran ayuda en el diagnóstico de las variedades poco frecuentes en las que la hipertrofia se localiza a nivel posterolateral, medioventricular o con afectación asociada del ventrículo derecho. En un 5% de los casos, la hipertrofia ventricular izquierda presenta una distribución simétrica y concéntrica. En estos casos se debe hacer el diagnóstico diferencial con formas fisiológicas de hipertrofia ventricular, como la hipertrofia asociada con la práctica deportiva, o patológicas, como la amiloidosis cardíaca o la enfermedad de Fabry. Alrededor del 2% de los atletas masculinos pueden presentar un espesor parietal del VI de mm, lo cual obliga a diferenciarlo de una MCH. Un diámetro de fin de diástole del VI > 55 mm, la presencia de una función diastólica del VI normal, la disminución del espesor parietal con el desacondicionamiento físico, un consumo de oxígeno > 110% del predicho y la ausencia de movimiento anterior sistólico de la valva anterior mitral, de historia familiar de MCH y de realce tardío en la cardiorm inclinan la balanza hacia la presencia de una hipertrofia fisiológica. (32) La evaluación de la función sistólica longitudinal (onda S) del VI a través del Doppler tisular

9 Miocardiopatía hipertrófica: epidemiología y diagnóstico aporta información adicional. Una velocidad pico sistólica promedio del anillo mitral (medida en cuatro sitios: septal, lateral, anterior e inferior) < 9 cm/seg indica la presencia de una hipertrofia patológica con una sensibilidad del 87% y una especificidad del 97%. (33) El hallazgo ecocardiográfico más característico en la amiloidosis cardíaca es la existencia de grados variables de aumento del grosor de las paredes del VI con hiperecogenicidad miocárdica, que produce un típico aspecto granular (sparkling). Este incremento del grosor miocárdico contrasta con el habitual hallazgo de bajo voltaje en el registro ECG, disparidad que debe generar la sospecha diagnóstica de esta enfermedad. La magnitud de la hipertrofia, más que su distribución, ha demostrado que tiene una relación estrecha con el pronóstico de los pacientes. (34) En los casos con hipertrofia masiva (grosor > 30 mm), el riesgo de muerte súbita es mayor, principalmente en pacientes jóvenes. (35) 9 Fig. 3. Ejemplo de miocardiopatía hipertrófica septal asimétrica evaluada mediante ecocardiografía bidimensional. Se observa una vista paraesternal, eje largo. Las flechas indican el espesor parietal de una pared ventricular con respecto a la otra. Fig. 4. En este ejemplo de una cardiorresonancia en secuencia de cine (el contraste se observa en gris claro) se puede apreciar la obliteración del ápex ventricular en sístole (*), con la característica forma en as de picas de la cavidad ventricular. VI: ventrículo izquierdo, AI: aurícula izquierda, VD: ventrículo derecho, AD: aurícula derecha. Estudio de la función ventricular (sistólica-diastólica) Uno de los principales objetivos del estudio de la MCH es la evaluación de la función sistólica ventricular con la cuantificación de la fracción de acortamiento y de la fracción de eyección. La mayoría de los pacientes presentan un movimiento hiperdinámico con obliteración sistólica de la cavidad ventricular. Sin embargo, algunos pacientes pueden desarrollar dilatación del VI y reducción significativa de la fracción de eyección. En estos casos, la evaluación correcta de la función sistólica permite ajustar el tratamiento, destinado a pacientes con disfunción sistólica ventricular. La función diastólica es otro parámetro importante a estudiar en estos pacientes. La ecocardiografía bidimensional permite evaluar el volumen de la aurícula izquierda, parámetro que refleja la sobrecarga hemodinámica que soporta la aurícula, derivada de la dificultad de relajación del VI y de la gravedad de la insuficiencia mitral y que actúa en detrimento de la función auricular. Los parámetros de llenado ventricular y auricular, evaluados mediante registro Doppler de onda pulsada en la válvula mitral y en la desembocadura de las venas pulmonares, respectivamente, son patológicos en la gran mayoría de los pacientes, mostrando con mayor frecuencia un patrón de retardo en la relajación. Sin embargo, el patrón de llenado ventricular en forma aislada no ha demostrado relación con el grado de hipertrofia ventricular ni con los parámetros de disfunción diastólica

10 10 invasivos. (36) Por este motivo, dado que las técnicas de Doppler tisular asociadas con el patrón de flujo transmitral permiten definir con mayor precisión la presión de llenado ventricular, (37) se recomienda la determinación de la velocidad tisular precoz (Ea), tanto a nivel del septum interventricular como en el anillo lateral mitral (Figura 5). Obstrucción dinámica en el tracto de salida del ventrículo izquierdo La resolución temporal de la ecocardiografía en modo M permite detectar el movimiento anterior sistólico (MAS) de la válvula mitral (Figura 6). Los mecanismos que explican este movimiento anómalo son diversos: aparato valvular y subvalvular anómalos (valva septal desproporcionadamente mayor que la posterior, (38) cuerdas tendinosas elongadas y redundantes o mala posición de alguno de los músculos papilares), así como un Fig. 5. Paciente con miocardiopatía hipertrófica asimétrica septal. Se observa una relación E/Ea de 7, lo cual indica una presión de fin de diástole del ventrículo izquierdo dentro de parámetros normales. Imagen de la izquierda, Doppler mitral, onda E (*), imagen de la derecha: Doppler tisular, onda Ea (**). Módulo 8 Fascículo Nº TSVI pequeño y el efecto Venturi asociado con una velocidad de eyección elevada. La duración del contacto sistólico entre la válvula mitral y el TSVI determina la gravedad de la obstrucción. (39) Otro signo indirecto de obstrucción en el TSVI que se puede detectar con la ecocardiografía en modo M es el cierre parcial mesosistólico de la válvula aórtica. Este hallazgo debe diferenciarse de la obstrucción del VI secundaria a la estenosis aórtica subvalvular fija debida a una membrana subvalvular, en la que el cierre precoz se produce en protosístole, o de la producida por la estenosis aórtica, en la que las sigmoideas aparecen rígidas y engrosadas, sin conseguir una buena apertura durante toda la sístole. La ecocardiografía bidimensional también permite visualizar el MAS, tanto de la válvula mitral como del aparato subvalvular (Figura 7). El MAS de la válvula mitral se produce por el MAS de la valva anterior (10%), de la valva posterior (30%) o de ambas (60%), generando habitualmente obstrucción significativa en el TSVI. Puede existir además MAS de cuerdas tendinosas, con menor frecuencia, que por lo general no determina una obstrucción importante. En la localización del lugar donde se produce la obstrucción, con la técnica Doppler color se puede visualizar con facilidad la turbulencia que se genera a ese nivel. Cuando ocurre en el TSVI, es probable que se trate de la presencia de MAS asociado, mientras que si se genera a otras alturas de la cavidad ventricular, es posible que se esté ante casos poco frecuentes de MCH medioventricular o apical. El rastreo mediante registro Doppler de onda pulsada desde el ápex hasta el TSVI también puede ser útil para detectar el sitio de obstrucción. (40) Sin embargo, en la mayoría de los pacientes, este método no es practicable, debido a que la velocidad máxima del flujo sanguíneo en la cavidad ventricular supera la velocidad de captación del Doppler pulsado, lo que produce una saturación de la señal con una aparente inversión del flujo (fenómeno de aliasing). El registro Doppler de onda continua completa el estudio de la MCH con la cuantificación del grado de obstrucción en el TSVI. Diferentes estudios han demostrado una excelente correla-

11 Miocardiopatía hipertrófica: epidemiología y diagnóstico 11 Fig. 6. Ecocardiografía en modo M, en la que se evidencia el movimiento anterior sistólico de la válvula mitral en un paciente con miocardiopatía hipertrófica (flecha). Fig. 7. Paciente con miocardiopatía hipertrófica septal asimétrica obstructiva secundaria a movimiento anterior sistólico de la válvula mitral, acompañado de insuficiencia mitral. Imagen de la izquierda: obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo (flecha) por el movimiento anterior sistólico de la válvula mitral (*), imagen de la derecha: flujo turbulento en el tracto de salida del ventrículo izquierdo (flecha) con insuficiencia mitral (*). ción entre los gradientes de presión determinados por este método ecocardiográfico y los obtenidos en forma invasiva. (41-43) Característicamente, el registro de obstrucción dinámica presenta un pico sistólico tardío (Figura 8). Se debe tener mucho cuidado de no confundirlo con el producido por la insuficiencia mitral que en muchas ocasiones se encuentra asociada. En este último caso, el registro espectral presenta una forma más redondeada y alcanza siempre valores mayores de 5-6 m/s. Asimismo, deben realizarse maniobras que provoquen o incrementen la obstrucción dinámica, como son la de Valsalva o el ejercicio. Insuficiencia mitral Los pacientes con MCH pueden presentar en forma concomitante regurgitación mitral, no sólo por MAS y obstrucción dinámica del TSVI (véase Figura 7), sino también por afectación primaria de la válvula mitral. Así, se han descripto la calcificación del anillo mitral, el engrosamiento y restricción del movimiento de las valvas e incluso el prolapso mitral. (44) El flujo regurgitante mitral secundario a MAS tiene una dirección posterolateral característica (Figura 9). Ecocardiografía tridimensional Los avances alcanzados en los últimos años, tanto en la resolución espacial como en el posprocesado de las imágenes, han convertido a esta técnica en una herramienta muy útil en el estudio de la MCH. La ecocardiografía 3D en tiempo real permite obtener el volumen completo de ambos ventrículos y determinar con más precisión y mayor reproducibilidad tanto los volúmenes ventriculares como la masa, en comparación con el modo M o

12 12 Módulo 8 Fascículo Nº Fig. 8. Registro Doppler de onda continua del gradiente de obstrucción dinámica en el tracto de salida del ventrículo izquierdo. Se evidencian la forma característica con pico telesistólico (flecha) y la diferencia de gradiente en forma basal (izquierda) y luego de realizar la maniobra de Valsalva (derecha). Fig. 9. Flujo turbulento en el tracto de salida del ventrículo izquierdo (flecha) e insuficiencia mitral secundaria a movimiento anterior sistólico de la válvula mitral (*). la ecocardiografía bidimensional, (45, 46) ya que no utiliza las asunciones geométricas que emplean estas dos técnicas. Por lo tanto, en las formas de MCH asimétricas, el estudio con ecocardiografía 3D permitiría calcular la masa ventricular con más exactitud y localizar y cuantificar el máximo grosor parietal. Por otra parte, esta técnica aporta información certera y reproducible del volumen y la función auriculares. De igual forma que en los ventrículos, la difícil geometría auricular convierte a la ecocardiografía 3D en la técnica de elección para la determinación del volumen auricular. Asimismo, como ya se mencionó, el volumen y la función auricular son en parte expresión de la sobrecarga del VI. (47) La ecocardiografía 3D permite estimar con precisión el área del TSVI, a diferencia de las técnicas bidimensionales, (48) y en caso de insuficiencia mitral asociada, determinar con certeza la geometría del área de flujo convergente mitral y, por lo tanto, el área del orificio mitral y el volumen regurgitante. (49) Ecocardiografía de esfuerzo En muchas ocasiones, los pacientes con MCH presentan síntomas inducidos por el ejercicio, incluyendo arritmias y muerte súbita. (4) La ecocardiografía de esfuerzo aporta, en este sentido, información diagnóstica y pronóstica adicional, al evaluar en una sola prueba todos los parámetros anteriormente descriptos (tipo de MCH, gradiente de obstrucción dinámica en el TSVI, grado de insuficiencia mitral), además de la capacidad funcional del paciente y la aparición de arritmias con el ejercicio. Su seguridad se ha demostrado y la aparición de complicaciones graves durante el ejercicio, como son las arritmias ventriculares o auriculares con compromiso hemodinámico o la muerte súbita, es poco frecuente (0,04%). (50) La MCH se consideraba una enfermedad predominantemente no obstructiva, pero mediante la ecocardiografía de esfuerzo se ha demostrado que un tercio de los pacientes sin gradiente en situación basal presentan obstrucción provocable con el ejercicio y pueden ser potenciales candidatos a tratamientos destinados a disminuir el grado de obstrucción. (9) Ecocardiografía en la evaluación de procedimientos terapéuticos Los fármacos inotrópicos negativos, como los betabloqueantes o los calcioantagonistas, son la primera opción terapéutica en los pacientes con MCH obstructiva sintomática. Sin embargo, un 5% de los pacientes persisten con sintomatología limitante, a pesar de alcanzar dosis máximas toleradas. (51) Una de las opciones terapéuticas en estos casos es la estimulación del VI con marcapasos, de la que se han descripto resultados controversiales. (52, 53) Su efecto terapéutico se basa en el movimiento anómalo del septum interventricular secundario al ritmo de marcapa-

13 Miocardiopatía hipertrófica: epidemiología y diagnóstico 13 sos, que provoca una reducción del gradiente de obstrucción dinámica en el TSVI. La técnica de Doppler con onda continua permite documentar la reducción del gradiente en el TSVI. Asimismo, para conseguir un beneficio clínico máximo con el marcapasos, se debe identificar el intervalo AV más corto posible sin afectar el llenado ventricular. Para ello, la técnica Doppler con onda pulsada permite evaluar el efecto que tienen diferentes intervalos auriculoventriculares en el llenado ventricular. La reducción septal tiene por objetivo reducir la obstrucción en el TSVI para mejorar la sintomatología de los pacientes que no responden al tratamiento médico. La miectomía quirúrgica y la ablación septal percutánea con alcohol son actualmente las dos técnicas de reducción septal que han demostrado resultados similares. (54) Para conseguir resultados óptimos es necesario determinar el sitio donde se produce la obstrucción e identificar la existencia de disfunción valvular asociada, tanto mitral como aórtica, para actuar sobre ellas. (54) Durante la ablación septal percutánea, la ecocardiografía con contraste permite guiar el procedimiento, con lo que se consiguen beneficios máximos con mínimas complicaciones. La identificación del contraste ecocardiográfico en otras zonas remotas al lugar donde se quiere realizar la inyección de alcohol (músculo papilar, ventrículo derecho o áreas extensas del VI) evita complicaciones graves como infarto de áreas no deseadas, insuficiencia mitral o taquicardia ventricular. (55) En la fase posintervención inmediata, la disminución del gradiente en el TSVI se encuentra relacionada con la reducción del grosor septal en el caso de la miectomía quirúrgica y con la hipocinesia o la acinesia septal en el caso de la ablación septal con alcohol. (54, 55) A mediano y a largo plazos, la reducción del gradiente en el TSVI se mantiene debido a la remodelación ventricular que sigue a cualquier infarto, con aumento de los diámetros y de los volúmenes ventriculares, así como reducción en el grosor de la pared septal y la pared posterior, sin afectar significativamente la función sistólica. (54, 55) La ecocardiografía bidimensional y sobre todo la ecocardiografía 3D en tiempo real, así como el registro Doppler de onda continua, permiten monitorizar la remodelación ventricular y la reducción del gradiente de obstrucción. Finalmente, la geometría del TSVI puede evaluarse en forma precisa con la ecocardiografía 3D en tiempo real y así es posible monitorizar los cambios que se producen tras la reducción septal. (56) Medicina nuclear La medicina nuclear ha demostrado que tiene valor pronóstico y diagnóstico en la MCH. Aunque con la angiografía isotópica se pueden determinar los volúmenes y la función sistólica y diastólica del VI, la disponibilidad de la ecocardiografía hace que esta técnica isotópica ocupe un papel secundario en esta patología. Por otro lado, el dolor torácico es un síntoma frecuente en la MCH, por lo que debe descartarse la presencia de enfermedad coronaria asociada. La eficacia de la SPECT de perfusión miocárdica para el diagnóstico de enfermedad coronaria se ha estudiado en forma exhaustiva en la población con MCH y ha demostrado una sensibilidad y una especificidad bajas (50% y 65%, respectivamente). (57) El porcentaje de defectos de perfusión observado en los pacientes con MCH es muy variable (39-74%) (57, 58) y ello puede explicarse por la fibrosis característica de esta enfermedad o por el denominado efecto de volumen parcial, en el que la gran actividad de las zonas hipertróficas hace que las zonas contralaterales aparezcan como zonas frías o con defectos de perfusión (con más frecuencia, la región inferior o lateral). (59) Sin embargo, las anomalías en la perfusión miocárdica, incluso en ausencia de lesiones significativas en las arterias coronarias epicárdicas, se han vinculado con un pronóstico desfavorable, sobre todo si se asocian además con disfunción sistólica. (60) En estos casos, los defectos de perfusión se atribuyen a una disfunción microvascular coronaria, característica de la MCH. (60) Mediante tomografía por emisión de positrones y usando como trazador el amonio marcado con nitrógeno 13, se ha demostrado una reducción de la reserva de flujo miocárdico tras la administración de dipiridamol en los pacientes con MCH, que determina además peor pronóstico. (61)

14 14 Fig. 10. Cardiorresonancia de un paciente de 40 años, asintomático y con antecedente familiar de miocardiopatía hipertrófica apical. El ECG evidenciaba ondas T gigantes a nivel anterolateral. Los ecocardiogramas realizados no detectaron la hipertrofia apical. En esta imagen de cardiorresonancia magnética en cine se evidencia la presencia de miocardiopatía hipertrófica apical (*), VI: ventrículo izquierdo, AI: aurícula izquierda, VD: ventrículo derecho, AD: aurícula derecha. Módulo 8 Fascículo Nº Cardiorresonancia magnética La cardiorm ha demostrado alta precisión y reproducibilidad en la medición de los volúmenes y masa ventriculares, así como en el estudio de la función sistólica. (62) Especialmente en la MCH, la cardiorm permite determinar con exactitud la localización y la extensión de la hipertrofia, sobre todo en las formas menos frecuentes de MCH, como son la medioventricular, la apical o la anterolateral (63, 64) (Figura 10). Con la técnica de tagging se pueden estudiar el engrosamiento sistólico y el strain circunferencial, por lo que resulta una herramienta útil en el estudio de la función segmentaria ventricular. (62) La cardiorm es de gran ayuda en el diagnóstico de MCH apical o anterolateral, segmentos de difícil visualización con la ecocardiografía convencional. La hipertrofia desproporcionada que caracteriza a la MCH se acompaña a nivel microscópico de áreas de fibrosis, desorganización miofibrilar (disarray) y enfermedad de pequeño vaso. (4) La cardiorm con contraste para estudiar el realce tardío es un método preciso en la cuantificación del grado de fibrosis miocárdica y en la caracterización del tipo de distribución de esta fibrosis. En el aspecto histológico, las áreas con realce tardío corresponden a áreas con un gran depósito de colágeno, pero no a zonas con disarray. (63) Se han descripto diferentes patrones de distribución del realce tardío: a) áreas focales localizadas en la unión de los ventrículos izquierdo y derecho, b) realce subepicárdico, c) multifocal y d) difuso. La extensión del realce tardío se asocia con una disfunción sistólica ventricular mayor y con factores de mal pronóstico (edad joven, hipertrofia grave, taquicardia ventricular y respuesta isquémica al ejercicio). (24) GALERÍA DE IMÁGENES EN MIOCARDIOPATÍA HIPERTRÓFICA Diagnóstico genético Es un concepto generalmente aceptado que la MCH es una enfermedad de presentación familiar y de causa genética. En la actualidad, muchos autores definen la MCH como una enfermedad genética caracterizada por la presencia de hipertrofia miocárdica secundaria a mutaciones en genes que codifican proteínas sarcoméricas. (2-4) Pero, si el criterio diagnóstico patrón oro es la presencia de una o varias mutaciones en genes sarcoméricos, qué ocurre con el 40% de pacientes con diagnóstico clínico de MCH en los que un estudio sistemático de los genes sarcoméricos no permite identificar una mutación? Ahora se propone la definición de MCH cuando la hipertrofia obedece a mutaciones en genes sarcoméricos o cuando, al no encontrar mutaciones en estos genes, se excluyen enfermedades metabólicas por depósito (PRKAG2, LAMP 2, Danon) o infiltrativas, que suelen tener manifestación adicional extracardíaca, como son la enfermedad mitocondrial o la enfermedad de Fabry. (65) La utilidad de la genética en el diagnóstico de la MCH se podría clasificar en el marco de dos situaciones clínicas: 1. Diagnóstico en una fase preclínica: a) Para evaluar el riesgo de desarrollar la enfermedad en pacientes sin manifestación fenotípica que tienen antecedentes familiares de muerte súbita o de mutaciones asociadas con pronóstico maligno.