CONTENIDO. Vol.3 No

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1 Impacto de la Terapia con Infusion Subcutanea de Insulina en la Calidad de Vida de los Pacientes con Diabetes Tipo 1 Ruiz de Adana MS*; Dominguez M*; Machado A**; Anarte MT** *Servicio de Endocrinología y Nutrición, Unidad de diabetes, H. Universitario Carlos Haya, Málaga, **Facultad de Psicología, Universidad de Málaga, España El interés en la eficacia y utilidad del tratamiento con infusión subcutánea de insulina ( ISCI) para los pacientes con diabetes tipo 1 tuvo su origen a finales de los 70 (1,2). Desde entonces, los avances tecnológicos han venido acercando esta realidad como una opción a tener en cuenta en el tratamiento intensivo insulínico. En general, los regímenes intensivos insulínicos con Multiples Dosis de Insulina (MDI) e ISCI aumentan las exigencias en el cuidado de la diabetes por parte de los pacientes y de sus familiares. Esta mayor exigencia hace que encontrar el equilibrio entre una vida plena y atender las necesidades médicas específicas de la persona con diabetes suponga un reto para los implicados. Cualquier alternativa terapéutica debe repercutir positivamente en la salud actual y futura de la persona con diabetes como también en la forma en que ésta se desenvuelve en su vida cotidiana. Aunque se ha producido un aumento en el interés sobre la repercusión del tratamiento con ISCI en las variables metabólicas, en la respuesta psicosocial y en la calidad de vida, la cantidad de bibliografía existente sobre las últimas es escasa y poco concluyente. Enfoque actual del tratamiento de la diabetes mellitus Los avances terapeúticos han permitido una supervivencia prolongada del paciente con diabetes, pero en muchos casos con una calidad de vida mermada a largo plazo por la "carga" del tratamiento y las complicaciones crónicas de la enfermedad en todas sus complejas posibilidades. Vol.3 No INFUSYSTEMS LATINA 2492 Walnut Avenue, Suite 130 Tustin, Ca , USA infulatina@yahoo.com COMITE DE REDACCION Director de Edicion: J-L. Selam (USA) Colaboradores: S. Duran Garcia (Sevilla) D. Selam (USA) A. Smith Palumbo (USA) Miembros del Comite: D. Acosta (Sevilla) J. Ampudia (Valencia) J. Calle (Madrid) I. Conget (Barcelona) D. Figuerola (Barcelona) I. Levy (Barcelona) D. Mauricio (Barcelona) C. Ochoa (Los Angeles, USA) S. Ruiz de Adana (Malaga) M. Torres (Barcelona) P. Vaquero (Madrid) O. Vidal (A coruna) EDITOR Publiscripts 2492 Walnut Avenue, Suite 130 Tustin, Ca., 92780, USA Tel: (949) Fax: (949) PATROCINADOR Medtronic Minimed Abbott CONTENIDO. Impacto de la Terapia con Infusion Subcutanea de Insulina en la Calidad de Vida de los Pacientes con Diabetes Tipo Insulin Inhalada: Promesas y Preocupaciones... 21

2 Page 18 Vol.3 No Fue el Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) el primer estudio prospectivo que permitió objetivar como el apropiado control metabólico de la enfermedad supone una clara reducción de las complicaciones microvasculares (3,4) y macrovasculares (5) en pacientes con Diabetes tipo 1. Estos trabajos se han convertido en referente para el tratamiento actual de la diabetes: optimizar al máximo (intensificar) el control metabólico, intentando alcanzar la casi " normoglucemia" de la forma más segura posible para evitar las complicaciones crónicas de la enfermedad. Sin embargo, el tratamiento diabetológico en los inicios del siglo XXI va más allá pretendiento como ya se consensuó en la Declaración de St Vincent (1989) una "normalización" de la vida (y no sólo de los niveles glucémicos) de la persona con diabetes, igualándola en cantidad y calidad a la de la persona sin diabetes. Es así como está empezando a ser reconocida la importancia de la satisfacción con el tratamiento y de la calidad de vida en el manejo a largo plazo de la diabetes (6). En los últimos 10 años el tratamiento con Infusores de insulina (ISCI) ha llegado a ser más popular, en gran parte debido a los avances tecnológios (las mejoras que han incorporado los infusores y fungibles) y a los nuevos análogos de insulina rápida. La terapia con ISCI comparada con la terapia basada en multidosis de insulina ha demostrado en adultos mejorar el control de la diabetes en varios estudios, tanto en pacientes bien controlados (descenso de 0.35 % HbA1c) (7) como (incluso con mayor descenso de HbA1c) mal controlados (8, 9). Varios estudios han demostrado que estas mejoras en el control glucémico son superiores en los pacientes que utilizan en sus infusores análogos de insulina rápida en lugar de insulinas rápidas humanas no modificadas (10). Además, se ha descrito una disminución en las necesidades de insulina y un descenso en la incidencia de hipoglucemias severas; todo ello, sin cambios significativos en el peso (10). La prevalencia de utilización de la terapia con ISCI varía en función de los paises. En algunos países como USA e Israel se estima que el 20 % de pacientes con diabetes tipo 1 son usuarios de ISCI, mientras que en otros países como UK ó Dinamarca alcazan solo el 1 % (11). Aunque el tratamiento con ISCI puede ser el método de administración de insulina más avanzado y preciso que hay disponible en la actualidad, la posibilidad de un control glucémico mejorado es tan sólo uno de los muchos factores potenciales que se han de considerar a la hora de iniciar el tratamiento con un infusor. El tratamiento con ISCI puede, en potencia, afectar la calidad de vida y el funcionamiento psicosocial de los pacientes. Fundamentalmente porque el tratamiento con el infusor requiere una intensificación del autocuidado, pudiendo además afectar a la imagen corporal y a la esfera sexual. Calidad de vida en terapia ISCI A mediados de los años setenta comienza el interés por medir el impacto de la salud en el bienestar general ante la demanda de una visión holística de los problemas de salud. Esto se vio propiciado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) (12) que define el concepto de salud como: " El estado de completo bienestar físico, psicológico y social, y no sólo la ausencia de enfermedad". En general, la CVRS (Calidad de vida relacionada con la salud ) se refiere a los distintos aspectos de la vida de una persona que están afectados firmemente por cambios en el estado de salud (13). La mayoría de los estudios comparativos MDI vs ISCI confirman mejorías metabólicas, siendo pocos los que evalúan variables psicosociales, y de calidad de vida. Entre los primeros realizados destaca el de Chantelau, Schiffers, Schütze y Hansen (14) quienes compararon dos tratamientos intensivos (Unidad de diabetes / H. Unversitario Carlos Haya Malaga) utilizando el DQOL.En ambos tipos de tratamiento se observa un aumento de la calidad vida debido a la mayor flexibilidad en el estilo de vida que permiten los tratamientos. En el caso de ISCI además se observó un menor estrés por hipoglucemias. En un reciente meta-análisis Weissberg-Benchell et al (15) de estudios seleccionaron 52 que cumplian criterios metodológicos y únicamente 5 de éllos evaluaban Calidad de vida. En dos de ellos se encontró una mejora y en los otros tres no. Al valorar otros factores psicológicos como depresión, ansiedad, adherencia, locus de control, autoestima, autoeficacia, funcionamiento familiar y percepción de las ventajas de ISCI encontrararon que globalmente estos datos limitados apuntan a que no existe un riesgo aumentado de evoluciones psicosociales negativas en el tratamiento con infusores en comparación MDI/NPH. Los autores reconocen que estos hallazgos por su disparidad y heterogeneidad deben ser tomados con cautela. También recomiendan la realización de estudios prospectivos longitudinales que analicen las razones del individuo para iniciar, continuar o interrumpir el tratamiento con ISCI a fin de guiar la toma de decisiones clínicas con respecto a este tipo de tratamiento con el doble objetivo de optimizar tanto el control glucémico como mejorar la calidad de vida. En el momento actúal son muchas las razones aducidas por las que los pacientes con diabetes cambian a terapia ISCI (10): para mejorar la HbA1c, reducir la incidencia de hipoglucemias, disminuir la variabilidad glucémica, conseguir mayor flexibilización en los horarios de la dieta e insulina,evitar inyecciones múltiples, más molestas y dolorosas para los pacientes, perder peso, eliminar el fenómeno del alba y para garantizar un buen control glucémico antes y durante el embarazo. Los beneficios comunicados de la terapia ISCI sobre la MDI incluyen,

3 Vol.3 No Page 19 entre otros, una ganancia en calidad de vida. Esta mejora en la calidad de vida es pluridimensional y viene de la mano de: a) una mayor flexibilidad en los estilos de vida; b) descenso de la HBA1c (de ello se espera un reducción de las complicaciones a largo plazo); c) reducción de hipoglucemias con mejor percepción de las mismas (de lo que podría derivar una reducción del miedo a éstas) y d) su impacto positivo en otras variables psicosociales. a) Ganancia de Calidad de vida En una revisión sobre calidad de vida asociada con la diabetes Rubin y Pierrot (16), aportan como las personas con diabetes deben cargar con su diabetes cada día, tomando continuamente decisiones en un intento a veces inútil para aproximarse al estado " no diabético ". Su tratamiento puede afectar a la calidad de vida tanto positiva (reduciendo los síntomas de hiperglucemia ) como negativamente (con los síntomas de hipoglucemia). Además, el impacto psicosocial de vivir con diabetes puede afectar a menudo a las conductas de autocuidado y finalmente al control glucémico a largo plazo, al riesgo de desarrollar complicaciones y a la calidad de vida. En dicha revisión, relacionan el mejor control glicémico con mejor calidad de vida siendo las complicaciones diabetológicas determinantes mayores del deterioro en la misma. Las personas con diabetes aunque tienen peor calidad de vida que las personas sin enfermedades crónicas, tienen mejor calidad de vida que pacientes con otras enfermedades crónicas (10) En pacientes tratados con ISCI, estudios recientes, de cohortes o de diseño paralelo, han mostrado mejoras globales en la calidad de vida (17, 18), incremento en adolescentes de la habilidad de "coping" (19), mayor libertad (18) y mejora en la salud general y mental (20). Otros investigadores han encontrado un aumento en la calidad de vida de pacientes adultos (21-26),adolescentes y niños (19, 27) que reciben este tratamiento en comparación con MDI. Sin embargo, hay algunos estudios que no han detectado diferencias entre los dos tipos de tratamientos tanto adultos (28-30) como en niños y adolescentes (31, 32).Estudios recientes han demostrado mejoría en satisfacción de tratamiento en pacientes adolescentes con infusores de manera superior a MDI (19, 33). Globalmente, esta información acerca del impacto de la ISCI en la calidad de vida sugiere beneficios sobre la MDI en el estilo de vida, la flexibilidad en el tratamiento y en la sensación de bienestar. Sólo dos estudios han aportado la evaluación de la calidad de vida en el contexto de un ensayo clinico randomizado (24,30) aportando resultados opuestos: el primero no detecta diferencias y el segundo sí. El resto de estudios encontrados no son rigurosos metodologicamente por lo que no se pueden obtener conclusiones definitivas. En el estudio muticentrico de Hoogma (24) los autores compararon ISCI con MDI /NPH en 272 pacientes adultos, en cuanto a parámetros metabólicos, efectos adversos y calidad de vida. La calidad de vida fue valorada mediante DQOL, SF-12, un cuestionario sobre estilo de vida y manejabilidad terapeútica. Se utilizó la insulina lispro en ISCI y MDI y la NPH en la terapia multidosis. Al igual que en otros ensayos clínicos randomizados las mejoras de la HbA1c y los valores glucémicos medios fueron pequeños (0.23 % y 0.8 mmol/l) pero estadísticamente significativos. También encontraron disminución de hipoglucemias leves y graves y además importantes ventajas en términos de calidad de vida (QOL) con mejoras en todas sus subescalas. También el cuestionario SF-12 mostró una mejoría significativa en la percepción de la salud mental sin diferencias en cuanto a la salud física en pacientes con ISCI vs MDI. El análisis de los cuestionarios de estilo de vida y manejabilidad mostró que los pacientes de ISCI percibieron una significativa mayor flexibilidad en cuanto a estilo de vida, hábitos de comida y de descanso. Además los pacientes con ISCI recomendaron esta alternativa en el 100 % de los casos. En un estudio de intervención llevado a cabo por nuestro equipo (ISCI Málaga Team -IMT) (34), durante 6 meses de tratamiento se compararon pacientes con MDI-Lantus (N=45) vs pacientes ISCI (N=45). Se optimizaron los parámetros metabólicos en los dos grupos: hubo mejorías en la HbA1c, descenso de hipoglucemias graves y menores necesidades de Insulina. Específicamente, en el grupo de ISCI se mejoró significativamente el DQOL en todas las subescalas y también otras variables psicológicas como la depresión, ansiedad estado y ansiedad rasgo. Además, las ganancias más ventajosas en cuanto a calidad de vida, al igual que sucede con la HbA1c (9), tuvieron lugar en aquellos pacientes con peor calidad de vida inicial valorada por DQOL (34). Entre los factores que pueden relacionarse con la mejor calidad de vida referida por algunos estudios en la terapia ISCI se encuentran una sustitución más fisiológica de la función beta (mediante terapia basal-bolo), la posibilidad de ajustes inmediatos con variaciones de la tasa basal, mayor libertad dietética, libertad en cuanto al contenido y horario de las comidas y objetivos metabólicos más adecuados, pues la calidad de vida del paciente con diabetes mellitus tipo 1 aumenta con un buen control metabólico (51). b) Mejora de la HBA1C Los resultados del estudio WESDR sugieren la relación entre los mayores niveles glucémicos y la menor calidad de vida aunque los autores lo relacionan más con el incremento en las complicaciones asociadas al mal control (35). c) Reducción de Hipoglicemias El impacto de la reducción en la tasa de hipoglucemias severas en la calidad de vida de los pacientes puede ser importante a la hora de marcar diferencias. Sin embargo la relación

4 Page 20 Vol.3 No entre incidencias de hipoglicemias y calidad de vida no está clara en la literatura. El DCCT Research Group (20) intentó relacionar las hipoglucemias y la calidad de vida utilizando los tests SCL-90 R y el DQOL. Los modelos utilizando SCL- 90R mostraron que sólo los pacientes con episodios de coma o convulsiones tenían una cierta tendencia a síntomas de estrés. Los modelos utilizando DQOL, no demostraron una asociación entre de hipoglucemias con cambios adversos en calidad de vida. Aunque los autores señalan la posibilidad de que el DQOL no detecte el impacto de las hipoglucemias en la calidad de vida, concluyen afirmando el no deterioro de la calidad de vida a pesar del aumento de las demandas del tratamiento y de las hipoglucemias. Hay otros estudios que afirman que el descenso en la incidencia de hipoglucemias no tienen un significativo impacto en la calidad de vida (36, 19 )y las diferencias entre ISCI y MDI en cuanto a tasas de hipoglucemias no parece resultar en diferencias en la calidad de vida utilizando como instrumentos el DQOL y el SCL-90 R. Por otra parte, el comité NICE (National Institute for Health and Clinical Excellence ) ha aceptado que los episodios de hipoglucemia deterioran la calidad de vida, parcialmente por el miedo a dichos episodios y acepta que la reducción de este miedo puede afectar significativamente a la calidad de vida de manera independiente. Sin embargo, no hay literatura en torno a la efectividad relativa de ISCI vs MDI en el miedo a hipoglucemias, cuantificado por el Hypoglycemia Fear Survey (HFS). En cuanto a las hipoglucemias desapercibidas, que afecta hasta al 25 % de los pacientes con Diabetes (37) y que supone 5-6 veces más de riesgo de hipoglicemias severas, la literatura revisada no ofrece datos en torno a las diferencias entre multidosis de insulina y ISCI. d) Mejora de otras variables psicosociales Algunos de los estudios que han medido depresión en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 tratados con ISCI no han encontrado diferencias significativas entre los distintos tratamientos intensivos utilizados (38, 39, 40, 41) Sin embargo, otros autores han registrado una disminución de los síntomas depresivos durante el tratamiento con ISCI (42, 43). Con respecto a los efectos de ISCI y MDI en la sintomatología ansiosa de los pacientes con diabetes mellitus tipo 1, algunos estudios no han encontrado diferencias entre ambos tratamientos (42, 43, 44) mientras que Kaufman, et al (45) registraron una disminución del nivel de ansiedad durante el tratamiento con ISCI en niños con esta enfermedad. El objetivo de otros estudios ha sido analizar la percepción de control (locus de control) que tienen los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 tratados con terapia intensiva sobre su enfermedad. Sus resultados han sido contradictorios. En algunas investigaciones en las que se midió esta variable (46, 47, 43) no se encontraron diferencias significativas entre los tratamientos aplicados (ISCI/MDI). Sin embargo, Bradley, et al. (1987) (48) encontraron que los sujetos que tenían un tratamiento con ISCI percibían un control médico más grande (locus de control externo) y un control personal inferior (locus de control interno) comparado con los sujetos que eligieron un tratamiento con multidosis (MDI) o convencional. En los últimos años la personalidad está cobrando un especial interés dado que se ha demostrado su papel modulador en el proceso de afrontamiento de la diabetes. En un interesante estudio Orlandini et al. (49) encontraron que el perfil de personalidad dependiente es un predictor de pobre control metabólico. Asimismo el ajuste de los pacientes con DM tipo I es peor cuando éstos presentan un perfil de personalidad que incluye alto neuroticismo y bajo nivel de extroversión (50). Sin embargo, aún está por investigar qué papel tiene este factor en los nuevos tratamientos intensivos Conclusiones Un tratamiento adecuado de la diabetes debe mejorar, de manera demostrable, los síntomas físicos del paciente con diabetes, pero también la forma en que éste se desenvuelve en su vida cotidiana, lo cual determina su ajuste bio-psico-social, su adaptación a la enfermedad y su calidad de vida. En este marco,isci puede resultar en un estilo de vida más flexible en cuanto a horarios de comidas, trabajo y ocio, permitiendo una mejor adaptación en la insulin-terapia. Sin embargo no hay evidencia científica de que la reducción de las tasas de hipoglucemia severa impacte en la calidad de vida de los pacientes. Similarmente aunque el miedo a las hipoglucemias y las hipoglucemias desapercibidas son una realidad para muchos pacientes, no es actualmente posible cuantificar el impacto de la terpia ISCI en ambos parámetros. Con la aplicación de las nuevas propuestas tecnológicas en el tratamiento diabetológico, incluso con la posibilidad de lectura continua de los valores de glucemias intersticiales y la posibilidad de actuación de manera inmediata sobre éllos, cada vez estaríamos más cerca de una más moderna y realística definición de salud: "La salud como la capacidad del paciente (en este caso con diabetes) para ejercer su autonomía, para apropiarse de su propio cuerpo; es decir, la capacidad de integrarlo en el proyecto autónomo de vida que cada uno se ha forjado" (52). Estudios evaluativos de calidad de vida deben planterarse de manera paralela e integrada con los estudios metabólicos a fin de perfilar los pacientes que se beneficiarían más ( metabólica y psicosocialmente ) de estas nuevas y apasionantes propuestas terapeúticas. Referencias Referencias pueden ser pedidas

5 Vol.3 No Page 21 Insulin Inhalada: Promesas y Preocupaciones J.L. Selam, Diabetes Research Center, Tustin, California, Estados Unidos La insulina inhalada actualmente se encuentra disponible para su uso clínico en los Estados Unidos y en algunos países de la Comunidad Europea. Como ocurre con todos los cambios importantes de tratamientos, hay un gran debate sobre la utilidad y seguridad de la insulina inhalada (1,2). Este artículo mostrará la información actual a partir de varios proyectos en curso y analizará las promesas y preocupaciones sobre el tratamiento a base de insulina inhalada. 1) Experiencia actual y personal En el proyecto Pfizer-Exubera participaron más de pacientes, algunos de ellos con controles de seguimiento durante más de 7 años. Se han realizado más de pruebas de las funciones pulmonares. Existen otros tres proyectos en fase 3: AERX Novo Nordisk, Technosphere Mannkind y AIR Lilly. Otros proyectos, tales como Generex, Duran, Kos y Elan son los que tienen un menor grado de avance. La experiencia personal incluye a 95 pacientes, algunos con controles de seguimiento durante más de 4 años, en 8 estudios con el dispositivo Pfizer, 2 con el Novo Nordisk y 2 con el inhalador Mannkind. por ejemplo, recto, nariz, boca o conjuntiva puede alcanzar entre un 25% y un 40% (3). Sin embargo, sin los surfactantes, sólo se alcanza un porcentaje bajo de absorción. Desafortunadamente, todos los surfactantes han tenido escasa tolerancia. El pulmón es la única ruta que alcanza el 10% o más de biodisponibilidad sin promotores (3). Asimismo, la superficie alveolar es de 140 m2 y el espesor de la pared es de solamente 2,2 micrones, lo que facilita la absorción. El único problema importante que es específico de esta ruta es el tracto respiratorio y la necesidad de las partículas de tener un tamaño específico de 1-3 micrones para poder alcanzar el alvéolo. Las partículas de mayor tamaño se detienen en el sitio de la garganta, las partículas más pequeñas se exhalan sin deposición. El fundamento Sin de la insulina inhalada en los pacientes tipo 1 es la reducción de las inyecciones a la inyección de insulina basal solamente, cuando actualmente la cantidad de inyecciones recomendadas es > 4 diariamente, más las inyecciones complementarias si el paciente se encuentra en un programa de los llamados "tratamientos con insulina flexible". El fundamento para los pacientes tipo 2 es que la utilización de la insulina permanece baja en los Estados Unidos a pesar de un promedio de HbA1c del 7,9% (4). La proliferación actual de agentes orales disponibles forma parte del problema. El 28% de los pacientes no estaría dispuesto a comenzar un tratamiento con insulina si se lo prescribieran por varias razones, entre otras, por el temor a las inyecciones e hipoglucemias (5). Con Promotor Nasal Rectal 3 40 Bucal 0,7 25 2) Fundamentos El fundamento de la ruta pulmonar es harto conocido: es la única ruta que actualmente permite evitar las inyecciones sin agregar promotores de absorción (tabla 1). Con el uso de promotores como por ejemplo, los surfactantes, la absorción desde varias rutas, Conjuntival 0,3-6,6 40 Pulmonar Tabla 1: Bio-disponibilidad de insulina con rutas alternativas de administración

6 Page 22 Vol.3 No Pfizer 3) Proyectos de insulina inhalada: diferencias fisiológicas y técnicas En el proyecto Exubera, dirigido por Pfizer, el inhalador entrega 3 partículas de micrones de insulina humana generando una "nube permanente" de insulina en la cámara de inhalación del dispositivo. Los excipientes de la insulina son bien conocidos e incluyen el citrato, el manitol y la glicerina. Las ampollas contienen 1 ó 3 mg de polvo de insulina que es el equivalente a 3 y 8 unidades de insulina inyectable. El paciente puede necesitar combinar 1 o más ampollas para alcanzar la dosis deseada, es decir, varias manipulaciones e inhalaciones. El proyecto AERX, dirigido por Novo Nordisk, utiliza un dispositivo más sofisticado. Mediante una pantalla de cristal líquido, el paciente puede marcar una dosis en incrementos de 1 unidad. La pantalla muestra un sistema de guía de respiración, el tiempo transcurrido desde la última dosis, y las últimas dosis. Las tiras de insulina contienen entre 2 y 6 mg de la fórmula de insulina líquida y pueden entregar entre 2 y 10 unidades. El excipiente de insulina incluye polisorbato, glicil glicerina y fenol. La insulina que no se utiliza se pierde, puesto que la tira sólo se usa una vez. El proyecto Technosphere, dirigido por Mannkind, utiliza un pequeño dispositivo y polvo de insulina seco generado como partículas de baja densidad. Los cartuchos contienen 15 ó 30 unidades de insulina, que es el equivalente a 5 y Novo Nordisk Mannkind Lilly Dispositivo grande pesado pequeno pequeno Incremento de Unidades Almacenamiento de Insulina ambiente refrigerador refrigerador ambiente Tabla 2: Diferencias prácticas entre los dispositivos 10 unidades absorbidas, ya que la biodisponibilidad es del 29%. Es por ello que los pacientes necesitan combinar uno o más cartuchos. El proyecto AIR, dirigido por E. Lilly, utiliza el inhalador Alkermes, un pequeño dispositivo que genera grandes partículas (5 micrones) secas de baja densidad. La insulina se presenta en cápsulas de 2 y 6 unidades. De esta forma, los pacientes necesitan combinar uno o más cartuchos. En resumen, el polvo seco y las tecnologías líquidas tienen ventajas y desventajas específicas: para los inhaladores de polvo seco/transportadores de medicamentos, las ventajas incluyen: un tamaño de partículas estable, una mayor estabilidad y dispositivos menos sofisticados. Las desventajas son: una formula compleja, una inmunogenicidad posiblemente mayor y la toxicología propia del transportador de medicamentos. Las ventajas de la tecnología líquida son: una fórmula más simple, una dosificación más fácil y una inmunogenicidad posiblemente menor. Las desventajas incluyen la necesidad de un dispositivo sofisticado, la dependencia de partículas de la humedad y la temperatura, y una menor estabilidad de la insulina. No obstante, para el paciente, las diferencias más importantes (ver tabla 2) pueden ser el tamaño y el peso del dispositivo, el incremento de unidades y el tipo de almacenamiento de insulina. La información farmacocinética y farmacodinámica muestra que la mayoría de la insulina inhalada tiene una respuesta rápida en comparación con la insulina de acción rápida, pero un retorno más lento a la línea de base en comparación con la insulina regular, incluso más largo en el caso de dosis mayores, por ejemplo, > 1U/kg. La farmacocinética de la tecnósfera es muy diferente, con un pico dentro de los primeros 30 min. y un retorno a la línea de base dentro de las 2-3 horas. La variación intra e inter sujetos no es desafortunadamente mejor que la de la insulina subcutánea (6). 4) Eficacia de la insulina inhalada En todos los estudios importantes sobre la eficacia de la fase 3 publicados hasta el momento han participado no Figura 1: Farmacodinámica de la insulina inhalada en comparación con insulinas SC (de Heinmann)

7 Vol.3 No Page 23 Figura 2: Hipoglucemias con Exubera inhalada comparada con insulina regular en diabetes tipo 2 fumadores o ex fumadores, no asmáticos y pacientes no COPD. También han eliminado a pacientes con pruebas de función pulmonar o radiografías anormales. La información sobre eficacia en pacientes tipo 2 que se controlan muy poco con agentes orales ha mostrado una mejoría clara y esperada en el control glucémico general (7). No obstante, los valores de HbA1c rara vez fueron inferiores al 7%, y aún no existe una comparación disponible con la insulina para la hora de ir a la cama. En los estudios que toman a sujetos tipo 2 tratados con insulina, la insulina inhalada no fue mejor que las inyecciones SC y nuevamente el HbA1c rara vez llegó a valores inferiores al 7% (8). En forma notable, todos los estudios actuales sobre eficacia se han diseñado como pruebas de no inferioridad. La mayoría de las pruebas importantes sobre la eficacia del tipo 1 utilizaban NPH como insulina basal e insulina regular a fin de utilizarlas como comparador respecto de la insulina inhalada. Una vez más, la mayoría de los estudios se diseñaron como estudios de no inferioridad y los niveles de HbA1c alcanzados rara vez fueron de < 7%. La insulina inhalada realmente no mostró superioridad respecto de la insulina SC (9). A pesar de que la información sobre las pruebas del grupo (por ejemplo, pacientes asmáticos y pediátricos) se esperan con gran interés, parece que no existen estudios planificados que tuvieran comparadores de pacientes tipo 1 incluyendo sólo los análogos actuales, y/o CSII, y/o pens, y comparaciones de insulina para la hora de ir a la cama en pacientes tipo 2. Dichas comparaciones, además de tener objetivos glucémicos más amplios realmente serían muy importantes para los clínicos a fin de evaluar mejor la eficacia de esta nueva ruta de administración de insulina. 5) Seguridad de la insulina inhalada La gravedad y frecuencia de los eventos de hipoglucemia no parecen diferir de la insulina inhalada cuando se los compara con la insulina regular + insulina NPH en los pacientes tratados con insulina tanto de tipo 1 como de tipo 2 (9-8). Sorprendentemente, Pfizer informó una menor adquisición de peso con la insulina inhalada respecto de la insulina SC en los sujetos tipo 2 observados por más de 2 Figura 3: Prevalencia de tos con insulina Exubera años (8). La diferencia promedio a los 24 meses fue de 1,3 kg. Estos datos ameritan una mayor investigación y confirmación. La tos es un efecto colateral frecuente con todas las insulinas inhaladas, a pesar de que es generalmente leve. En los estudios Pfizer el 16% y el 10% de los pacientes de tipo 1 y 2, respectivamente, experimentó algo de tos, generalmente seca y transitoria, inmediatamente después de la inhalación. No obstante, estos números gradualmente tienden a igualar los números que se encuentran en los sujetos de control después de 3 y 4 meses. La tos derivó en la discontinuidad de Exubera en solamente un 1,2% de los pacientes del estudio. Pfizer también condujo un seguimiento de HRCT de 24 meses en Exubera 71 y 73 y pacientes tipo 2 con insulina SC, y no encontró diferencias significativas. La incidencia de los neoplasmas malignos en la mayoría de los pacientes de Pfizer fue de 3 en los grupos Exubera y de 1 en los grupos de control, es decir, no hubo una diferencia significativa en comparación con los casos esperados para dicha población. Las pruebas de función pulmonar mostraron una diferencia leve, no progresiva y reversible entre ambos grupos para FEV1 y DLCO. La disminución de FEV ocurrió en forma temprana dentro de las primeras semanas de tratamiento, fueron pequeñas en magnitud (40 ml a los 2 años, para una línea de base de 3 L), no progresó más de 2 años y se revirtió después de 6 semanas de discontinuidad del

8 Page 24 Vol.3 No el análisis de su obra en Lancet algunos años atrás: Solamente dos hurras por la insulina inhalada (Two cheers for inhaled insulin - 11)? Referencias Figura 4: Efecto de la insulina Exubera sobre la función pulmonar FEV1 tratamiento en pacientes con diabetes tipo 2 (10). Los cambios en DLCO fueron aún más pequeños y menos significativos, dada la gran variación de los parámetros DLCO. Sin embargo, estos cambios merecen un análisis más exhaustivo. Pfizer actualmente dirige estudios de seguridad a largo plazo de 5 años y estudios más cortos, por ejemplo, lavados bronquiales y pruebas de excipientes. La FDA actualmente recomienda que todos los pacientes deberían tener una espirometría antes del inicio del tratamiento con Exubera. No se recomienda Exubera en pacientes con una línea de base FEV1 o DLCO prevista < 70%. Se recomienda la espirometría de control a los 6 meses después del inicio y en forma anual con posterioridad a ello, y es aún más frecuente en los casos de síntomas pulmonares o mayor disminución de las funciones pulmonares. Conclusión Obviamente, la tolerancia pulmonar a largo plazo sigue siendo una preocupación, junto con la falta de buenos comparadores para una mejor evaluación de la eficacia. Finalmente el costo puede revelarse como el factor limitante más importante, ya que la insulina inhalada aún no se encuentra cubierta por todos los seguros de salud y representa en promedio un costo mensual de $150 para el equivalente de un vial de insulina de 10cc, y esto puede representar varios cientos de dólares mensuales para la mayoría de los pacientes estadounidenses tipo 2. En consecuencia, como E. Gale tituló 1. Cefalu W.T., Point: Pulmonary Inhalation of Insulin: Another "Brick in the Wall". Diabetes Care, 30 : Nathan D.M., Counterpoint: No Time to Inhale: Arguments Against Inhaled Insulin in Diabetes Care, 30 : Selam J.L., Inhaled insulin for the treatment of diabetes: projects and devices. Expert Opin. Pharmacother. 4: , Koro C.E. et al. Glycemic control from 1988 to 2000 among US adults diagnosed with type 2 diabetes. Diabetes Care, 27: 17-20, Polonsky W.H. et al, Diabetes Care 28: 43-45, Rave K. et al, Time action profile of inhaled insulin in comparison with sc injected insulin le 3 pro and regular human insulin. Diabetes, 28 : , Rosenstock J. et al, Inhaled insulin improves glycemic control when substituted for or added to oral combination therapy in type 2. Diabetes: a randomized control trial. Ann Intern Med, 143: , Data on file, Pfizer, New York 9. Skyler J. S., Jovanovic L., Klioze S., Reis J., Two-Year Safety and Efficacy of Inhaled Human Insulin (Exubera) in Adult Patients with Type 1 Diabetes. Diabetes Care, 30: , Dryer M., Efficacy and 2-year pulmonary safety data of inhaled insulin as adjunctive therapy with metformin or glibenclamide in type 2 diabetes patients poorly controlled with oral monotherapy. Diabetologia, 47 (suppl 1) A44, Gale E A M., Two cheers for inhaled insulin. Lancet, 1:324, 2001

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