ESTERILIDAD FEMENINA BLOQUE. Fármacos en la estimulación ovárica: clomifeno, gonadotropinas, análogos GnRH, hcg. Varios autores

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1 BLOQUE Fármacos en la estimulación ovárica: clomifeno, gonadotropinas, análogos GnRH, hcg Varios autores Dra. Antonia Tocino Díaz Ginecóloga Unidad Reproducción IVI Sevilla Dra. Inmaculada Rodríguez Galvez Ginecóloga Unidad Reproducción IVI Sevilla Dra. Ana González Ravina Ginecóloga Unidad Reproducción IVI Sevilla Dr. Manuel Fernández Sánchez Director IVI Sevilla I ESTERILIDAD FEMENINA

2 Contenido 1. Recuerdo histórico Citrato de Clomifeno. Inhibidores Selectivos aromatasa Citrato de Clomifeno Inhibidores de la aromatasa Gonadotropinas: HMG, FSH, LH, Corifolitropina HMG (Gonadotropina Menopáusica humana) FSH LH (Hormona Luteinizante) Corifolitropina alfa (7) Análogos (agnrh) y antagonistas de la GnRH (antgnrh) Análogos (agnrh) Tabla. Carácterísticas farmacológicas agonistas GnRH Antagonistas GnRH Inductores de Ovulación: HCG, Ovitrelle, analogos GnRH Gonadotropina coriónica humana Agonistas de GnRH Tabla. Fármacos inductores de la maduración final del ovocito y desencadenantes de la ovulación LH Bibliografía UNIDAD 06: Fármacos en la estimulación ovárica: clomifeno, gonadotropinas, análogos GnRH, hcg Página 1 de 18

3 1. Recuerdo histórico Aunque la primera gestación en el humano obtenida mediante Fecundación in vitro (FIV) por Steptoe y Edwards en 1978 fue el resultado de un ovocito recuperado en un ciclo natural, la experiencia pronto demostró que este método presentaba múltiples inconvenientes en términos de efectividad y rendimiento. Por ello, este método fue rápidamente abandonado y sustituido por la inducción de un desarrollo folicular múltiple mediante la hiperestimulación ovárica controlada (HOC). Para ello, son necesarias una variedad de medicamentos, tales como las gonadotropinas y los análogos de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH). Las gonadotropinas han sido utilizadas para inducir la ovulación en mujeres infértiles. En 1958 se describió la primera inducción de ovulación con éxito usando FSH extraída de glándulas pituitarias humanas. Desde entonces las gonadotropinas pituitarias humanas (hpg) procedentes de purificación de autopsias de humanos se han usado durante más de tres décadas para la inducción de la ovulación en mujeres con ciclos anovulatorios. Posteriormente, la alternativa de disponer de gonadotropinas urinarias de mujeres postmenopáusicas y las limitadas cantidades de glándulas pituitarias humanas unido al riesgo de adquirir enfermedades producidas por priones en tejido cerebral humano hizo que en los primeros años de la década de los noventa dejaran de usarse las hpg. En este capítulo describiremos los medicamentes que pueden ser utilizados en los protocolos de estimulación ovárica. 2. Citrato de Clomifeno. Inhibidores Selectivos aromatasa 2.1. Citrato de Clomifeno El citrato de clomifeno (CC) [1-p(β-dietelaminoetoxi) fenil-1,2-difenil-2-cloroetileno citrato], es un fármaco derivado del trifeniletileno, de la familia de los estilbenos, diseñado para inducir la ovulación en los tratamientos de fertilidad. Es, por tanto, un antiestrógeno. Fue descrito por Robert B. Greenblatt en la década de los 60. Conocido inicialmente como el anti-estrógeno MRL-41, el CC se empleó durante mucho tiempo como la primera medida en el tratamiento de mujeres con ovulación irregular o ausente debida a una disfunción hipotalámico-hipofisiaria asociada a niveles basales normales de estradiol endógeno. El clomifeno contiene una mezcla desigual de sus dos sales de citrato, el enclomifeno y el zuclomifeno. Este último es el más potente de los dos induciendo la ovulación, por lo que constituye el 38% del contenido total del fármaco. Además, tiene una mayor vida media, pudiendo ser detectado en el plasma sanguíneo hasta un mes después de su administración. a) Mecanismo de acción: Actúa mediante la inducción de la liberación de la hormona folículoestimulante y la luteinizante (FSH y LH respectivamente), las cuales provocan la ovulación. Dicha inducción no es directa, sino que el citrato de clomifeno lo que hace es provocar que el organismo libere dos o tres veces más de la cantidad normal de estrógeno al bloquear los receptores hipotalámicos del estradiol, lo que provoca el bloqueo de la retroalimentación negativa del estradiol, y en consecuencia se activa la secreción de GnRH UNIDAD 06: Fármacos en la estimulación ovárica: clomifeno, gonadotropinas, análogos GnRH, hcg Página 2 de 18

4 (aumentando la FSH y LH). Al encontrarse bloqueados, el estradiol no ejerce su función inhibidora y el hipotálamo sigue liberando GnRH. Además, se ha demostrado un efecto directo del citrato de clomifeno sobre la hipófisis, donde probablemente actúa como un agonista estrogénico aumentando la liberación de gonadotropinas estimuladas por la GnRH. También se ha demostrado cierta acción sobre el ovario, donde aumenta la formación de receptores de LH estimulada por la FSH, así como la actividad de la aromatasa estimulada por las gonadotropinas. Como acción periférica hay que destacar su efecto sobre la cantidad y calidad del moco cervical que altera el transporte espermático y su acción sobre el endometrio, condicionando la implantación y el desarrollo embrionario temprano (1). Cuando se suprime el tratamiento se produce una disminución de gonadotropinas, hasta que el pico E2 endógeno provoca una nueva oleada de gonadotropinas que desencadenan la ovulación. b) Indicaciones: Mujeres con niveles estrogénicos normales que sufren oligo/anovulación. No parece eficaz en pacientes con amenorrea hipotalámica o fallo ovárico prematuro. Por tanto, el caso ideal sería la paciente con síndrome de ovario poliquístico. Se ha utilizado en combinación en algunas ocasiones con rfsh reduciendo la cantidad de gonadotropinas requerida. No se debe administrar en pacientes con enfermedad hepática. c) Dosis: El citrato de clomifeno es absorbido rápidamente por vía oral. La dosis inicial suele ser de 50 mg al día, durante cinco días, a partir del día 2, 3, 4 o incluso 5 día del ciclo. Con esta dosis se consigue la ovulación en casi el 63% de los casos. Si se consigue un ciclo ovulatorio no es necesario aumentar la dosis en ciclos consecutivos si no se produce gestación. La dosis máxima con la que se debe interrumpir la medicación si no se produce la ovulación es de 100mg/d, ya que una dosis superior aumenta la posibilidad de aparición de efectos adversos sobre el moco cervical o el crecimiento endometrial. La ovulación se consigue en los días del ciclo (se puede inducir la ovulación con hcg con folículos de 18-20mm) (2-4). Un 75% de las pacientes ovulan, sin embargo, la tasa de embarazo es sólo del 30-40%. Otra estrategia es el uso de CC más gonadotropinase en estimulación multifolicular para FIV/ICSI. Se inicia con la administración de CC a dosis de mg/durante 5 días, comenzando entre el D2 y el D5 del ciclo. La administración de gonadotropinas puede iniciarse de forma simultánea al CC, en dosis diarias de 3 o más ampollas, o administrarse en el momento en el que ha finalizado el tratamiento con CC. Esta pauta es eficaz en las situaciones resistentes a los protocolos convencionales d) Riesgos: El citrato de clomifeno es un fármaco seguro. En ocasiones, puede generar efectos secundarios menores como sofocos, náuseas, vómitos y mareos. Otros posibles son los defectos visuales, el desarrollo de quistes persistentes. Pero, en la mayoría de los casos, es UNIDAD 06: Fármacos en la estimulación ovárica: clomifeno, gonadotropinas, análogos GnRH, hcg Página 3 de 18

5 perfectamente tolerado por las pacientes. Sin embargo, este hecho ha favorecido su empleo imprudente en numerosas ocasiones, administrándose sin un adecuado control de los eventos del ciclo, lo cual ha dado lugar a gestaciones múltiples, como consecuencia de la inducción del desarrollo de varios folículos al mismo tiempo por la secreción continua de FSH. El riesgo de gestación múltiple es de entre 8 y 13%. Para evitarlo, es necesaria una continua monitorización del ciclo: seguimiento ecográfica del crecimiento folicular, medida de los niveles de estradiol; interrumpiéndose el ciclo de haber más de un folículo preovulatorio. Como desventajas, presenta un efecto antiestrogénico proporcional a la dosis sobre el desarrollo endometrial y un menor número de folículos obtenidos cuando se compara con los resultados conseguidos tras el uso de gonadotropinas Inhibidores de la aromatasa Desarrollados inicialmente para el tratamiento del cáncer de mama hormonodependiente, se ha introducido su uso en los tratamientos de inducción de la ovulación, con diversas indicaciones propuestas aunque aún queda por determinar con exactitud el perfil de la paciente en las que estaría indicado su utilidad (5-8). Existe en la actualidad cierta controversia con el uso de estos fármacos por una publicación que hacía referencia a un aumento de las malformaciones en hijos nacidos de mujeres que habían usado este fármaco para conseguir la gestación. Aunque este estudio ha sido criticado por su diseño metodológico y el último metaanálisis publicado sobre el tema no encuentra una mayor tasa de malformaciones, el uso de este fármaco en la estimulación ovárica es controvertido, más aún al no aparecer en su ficha técnica esta indicación. Actualmente se acepta su empleo en pacientes que vayan a preservar la fertilidad por causa oncológica. a) Mecanismo de acción: Producen una inhibición selectiva y reversible de la enzima aromatasa. La aromatasa es un complejo sistema enzimático que transforma la testosterona y androstenodiona en estradiol y estrona respectivamente. La enzima está presente en ovario, testículo, placenta y otros tejidos extragonadales (mama, tejido adiposo) y en el hipotálamo. Se diferencian dos familias de inhibidores de la aromatasa: los esteroideos y los no esteroideos. Los no esteroideos presentan la ventaja de ser activos por vía oral y entre ellos los derivados del triazol (anastrozol -Arimidex -, letrozol -Femara - y vorozol), presentan un perfil de tolerancia excelente con escasos y leves efectos secundarios (cefalea, náuseas, fatiga, sofocos). No presenta acción antiestrogénicas en tejidos como el endometrio. El más utilizado en reproducción es el letrozol, cuyos mecanismos de acción serían dos: Una acción en el ámbito central bloqueando el feedback negativo que ejercen los estrógenos sobre el eje hipotálamo-hipofisario y que conllevaría el aumento de FSH/LH. Una acción periférica en el folículo donde produciría un aumento de los andrógenos y consecuentemente la expresión de receptores intrafoliculares para la FSH y la estimulación de otros factores endocrinos y paracrinos en éste. UNIDAD 06: Fármacos en la estimulación ovárica: clomifeno, gonadotropinas, análogos GnRH, hcg Página 4 de 18

6 b) Indicaciones: Inducción de ovulación en pacientes con síndrome de ovario poliquístico. Se han utilizado en mujeres que no presentaron una respuesta adecuada al citrato de clomifeno, es decir, cuando no se consiguió ovulación o bien cuando el grosor endometrial en estos ciclos era inferior a 5 mm a pesar de existir ovulación. Estimulación ovárica para ciclos de Inseminación. En este caso, se usaría como tratamiento coadyuvante a las gonadotropinas, pues se ha observado que es necesario la adición de las mismas. El factor positivo sería la disminución de la dosis de gonadotropinas utilizada. Estimulación ovárica para un ciclo de FIV. En este caso, su uso también sería como tratamiento coadyuvante a las gonadotrofinas para disminuir la dosis de las mismas que sería necesaria. Dentro del campo de la estimulación para FIV se ha usado en pacientes con baja respuesta en las que además de poder disminuir la dosis de gonadotrofinas administrada se han observado mejores resultados en cuanto a tasa de gestación. No obstante, estos resultados aún son controvertidos y necesitan de mayores estudios prospectivos y randomizados. Preservación de la fertilidad en pacientes oncológicas que desean someterse a una estimulación ovárica para la criopreservación de ovocitos y/o embriones antes de comenzar el tratamiento oncológico. c) Modo de empleo: La dosis utilizada es de 2,5 mg al día desde el día 3º al 7º del ciclo. No obstante, existen discrepancias sobre esta dosis pues hay autores que han utilizado 5 mg/día. d) Ventajas: Sin efecto antiestrogénico a nivel endometrial ni cervical. Tasas de ovulación similares al clomifeno, superiores al 75 %. Mayor frecuencia de respuestas monofoliculares respecto al uso de CC en pacientes con síndrome de ovario poliquístico. 3. Gonadotropinas: HMG, FSH, LH, Corifolitropina La acción de las gonadotropinas hipofisarias (FSH y LH) sobre la función ovárica fue descrita a finales de los años veinte. Se aislaron las gonadotropinas del suero de la yegua gestante (PMSG) y se comprobó que la administración de PMSG seguida de la inyección de hcg podía inducir la ovulación en la mujer. No pudo llevarse a la clínica humana debido a la antigenicidad de la PMSG. Posteriormente se consiguió la inducción de la ovulación en la mujer mediante la administración de gonadotropinas obtenidas de extractos hipofisarios (HPG) y hcg. La hcg puede obtenerse de la orina de mujeres embarazadas y de tejido placentario. La gonadotropina menopáusica humana (HMG) o menotropina se obtiene del filtrado de la orina de mujeres menopáusicas (7-9), contiene menos de un 5% de FSH pura, tiene mucha UNIDAD 06: Fármacos en la estimulación ovárica: clomifeno, gonadotropinas, análogos GnRH, hcg Página 5 de 18

7 bioactividad LH y contiene proteínas urinarias potencialmente inmunogénicas. El inconveniente está en que el aumento precoz de la LH puede influir negativamente y asociarse a una mayor tasa de aborto. Con el objetivo de eliminar el pico prematuro de LH se empezó a utilizar un extracto de FSH libre de LH. Se realizaron esfuerzos por separar y purificar los componentes urinarios de la HMG. Los anticuerpos monoclonales se usaron para conseguir FSH urinaria altamente purificada procedente de la HMG, llegándose a conseguir FSH 95% pura frente al 2% de HMG. Al incrementarse la pureza se redujo la cantidad de proteínas y se pudo usar por primera vez la vía subcutánea, con lo que se comenzó a facilitar la comodidad en la inyección de gonadotropinas. Gracias al uso de ADN recombinante se elimina el límite a la producción de grandes cantidades de gonadotropinas de alta calidad, obteniéndose una pureza superior al 99%, alta bioactividad in vivo y una estructura muy parecida a la FSH pituitaria natural. Varias revisiones sistemáticas han comparado las gonadotrofinas recombinante con las gonadotrofinas urinarias (HMG, FSH purificada, FSH altamente purificada) para la hiperestimulación ovárica en los ciclos de FIV e ICSI e informaron resultados contradictorios. Cada revisión utilizó diferentes criterios de inclusión y exclusión para los ensayos. La Cochrane realiza un estudio en 2012 con el objetivo de reunir todos los estudios aleatorios en este campo con criterios de inclusión comunes y con métodos estadísticos consistentes y válidos. La revisión Cochrane concluyó que la elección clínica de la gonadotrofina debe depender de la disponibilidad, la conveniencia y los costos. Es poco probable que las investigaciones adicionales sobre estas comparaciones identifiquen diferencias significativas en cuanto a la eficacia o la seguridad (10). Un nuevo reto para los fármacos ha sido la aparición de una nueva glicoproteína como es la Corifolipropina alfa por su acción sostenida de una semana de duración permitiendo disminuir el número de dosis inyectables y de este modo reducir el disconfort y estrés que supone para las pacientes estos tratamientos. a) Indicaciones de uso de gonadotropinas: Insuficiencia hipotalámica-hipofisaria: grupo I de la OMS. Disfunción hipotalámica-hipofisaria: grupo II de la OMS. Fallo o resistencia al uso de CC. Hiperestimulación ovárica controlada en TRA. Luteinización folicular prematura. Infertilidad de origen desconocido. UNIDAD 06: Fármacos en la estimulación ovárica: clomifeno, gonadotropinas, análogos GnRH, hcg Página 6 de 18

8 b) Cálculo de la dosis de gonadotropinas: Se utilizan varios parámetros para calcular la dosis: Indicación para la inducción de la ovulación o técnica de reproducción asistida a realizar. Indice de masa corporal. Estudio ultrasonográfico basal ovárico evaluado mediante el recuento de folículos antrales. Hormonas basales. Edad de la paciente. Periodicidad menstrual HMG (Gonadotropina Menopáusica humana) Obtenida por purificación a partir de la orina de mujeres postmenopáusicas. Su administración es vía intramuscular o subcutánea dependiendo de la pureza del producto (11-14). a) Mecanismo de acción: La HMG con su componente FSH recluta folículos ováricos y estimula su crecimiento. El componente LH facilita la maduración del folículo pero no es suficiente para provocar la ovulación. b) Indicaciones: Estimulación ovárica en técnicas de Reproducción Asistida. Su uso es independiente de que exista integridad funcional del eje Hipotálamohipófisis: 1) Hipogonadismo hipogonadotropo por fallo hipotalamo-hipofisario. 2) Disfunción hipotalamo-hipofisaria grave. 3) Disfunción hipotalamo-hipofisaria leve que no responde a clomifeno. 4) Fallo de respuesta tras el uso de clomifeno. 5) Infertilidad inexplicada. c) Ventajas: Obtención de un desarrollo folicular múltiple adecuado para el empleo de técnicas de Reproducción Asistida. Por su contenido en LH se ha indicado tanto en pacientes con baja respuesta a la estimulación ovárica como en pacientes de edad superior a los 38 años. d) Desventajas: Síndrome de hiperestimulación ovárica. Embarazo múltiple. UNIDAD 06: Fármacos en la estimulación ovárica: clomifeno, gonadotropinas, análogos GnRH, hcg Página 7 de 18

9 3.2. FSH En los últimos años hemos asistido a un continuo avance farmacológico en la obtención de una molécula de FSH cada vez más purificada. El primer paso fue separar la FSH de la LH usando anticuerpos anti-hcg que causaban la absorción de la LH, dejando la FSH libre (ufsh). A finales de 1970 se desarrollaron técnicas de filtración en gel que fueron capaces de obtener FSH altamente purificada (uhfsh) con lo que se lograba un alto grado de pureza del producto. El último paso ha sido la obtención de FSH humana por recombinación genética. El resultado es una molécula altamente purificada similar a la FSH humana. La diferencia entre estos preparados radica en la pureza de la hormona, siendo su mecanismo de acción,dosis, indicaciones y contraindicaciones similares en todos los casos (15-19). a) Mecanismo de acción: Similar a la estimulación con HMG aunque en este caso será sólo la molécula de la FSH la que actúe sobre los receptores que existen en el folículo para ella. b) Indicaciones: Inducción de la ovulación. Estimulación ovárica en técnicas de Reproducción Asistida. Fallo de los tratamientos de estimulación con clomifeno. Pacientes con síndrome de ovario poliquístico. Pacientes con niveles elevados de LH. c) Ventajas: Similar a la HMG pero en el caso de la FSH se une la pureza del producto, que es máxima en el caso del preparado obtenido por recombinación genética, ganando en eficacia y seguridad LH (Hormona Luteinizante) Varios estudios a nivel experimental han demostrado la necesidad de la LH a ciertas dosis en el proceso de estimulación ovárica. Con los tratamientos clásicos de gonadotropinas este problema estaba resuelto con el uso de HMG (FSH+LH). El problema surge cuando comenzamos a utilizar preparados cada vez más purificados de FSH en pacientes con hipogonadismo hipogonadotropo o en pacientes con supresión hipofisaria por el uso de los análogos de la GnRH. Esto ha sido resuelto con la incorporación de LH obtenida por medio de ingienería genética, obteniéndose una r-lh purificada con una alta especificidad en su actividad. Nombre comercial: Luveris 75 UI 10 viales a) Indicaciones: Inicialmente indicada en el tratamiento hipogonadismo hipogonadotropo. Pacientes con baja respuesta a la estimulación con gonadotropinas. Mujeres de edad superior a los 38 años que van a ser sometidas a un tratamiento de estimulación ovárica para un ciclo de FIV. UNIDAD 06: Fármacos en la estimulación ovárica: clomifeno, gonadotropinas, análogos GnRH, hcg Página 8 de 18

10 b) Dosis: Aunque no existe una dosis fija, la mayoría de los estudios refieren que la dosis necesaria de LH estaría entre UI/L al día. Sobre el inicio del tratamiento, existirían dos pautas: 1) Al inicio de la estimulación ovárica 2) En el momento en el que se encuentren folículos mayores de 13 mm. c) Ventajas: Reduce el desarrollo de los folículos pequeños (<10 mm) durante la estimulación ovárica, que no serían útiles para el tratamiento de FIV pero que podrían predisponer a la hiperestimulación patológica Corifolitropina alfa (7) La corifolitropina alfa (Elonva ) es una nueva hormona recombinante que tiene una vida media aproximadamente dos veces mayor que la FSHr siendo el primer y único estimulante folicular de acción sostenida, pero con una vida media más larga. Es una glicoproteína producida en células de ovario de hámster chino (CHO) transfectados con los genes que codifican las subunidades alfa y beta de la FSH humana y el péptido carboxiterminal de la βhcg. Debido a su capacidad para iniciar y mantener el crecimiento multifolicular durante una semana, una sola inyección subcutánea de la dosis recomendada de Elonva sustituye a las siete primeras inyecciones de cualquier preparado de FSHr administrado a diario en un ciclo de EOC. Esto supone una gran ventaja para las pacientes debido a su comodidad de administración disminuyendo el estrés que suponen los tratamientos de reproducción asisitida. El programa de ensayos clínicos con Elonva es el más extenso realizado en fertilidad en el que se incluyeron pacientes de 78 centros de FIV de 23 paises. En este programa se evaluó la eficacia y seguridad clínica (Engage, Ensure y Trust) obteniéndose unas tasas de embarazo en curso similares a las obtenidas con Puregon en pacientes normorespondedoras para FIV. El tercio de las pacientes no requirió mayor administración de FSHr ya que estaban preparadas para desencadenar la ovulación al séptimo día de administración de Elonva. a) Indicación: Estimulación ovárica controlada en combinación con antagonistas de la GnRH para el desarrollo multifolicular en mujeres que participan en un programa de FIV/ICSI. b) Posología y forma de administración: La posología correcta se encuentra determinada por el peso corporal de la paciente siendo la dosis recomendada para las que pesan 60 Kg de 100 µg, así como de 150 µg para las que pesan > 60 Kg. Administración es subcutánea preferiblemente pared abdomen. El día 1 de estimulación se administra entre el primer y tercer día de menstruación, en día 5 o 6 de estimulación se debe añadir el antagonista de GnRH dependiendo del tamaño folicular y/o estradiol. A partir del 8 día de estimulación se añade FSHr diaria ( UI) hasta que UNIDAD 06: Fármacos en la estimulación ovárica: clomifeno, gonadotropinas, análogos GnRH, hcg Página 9 de 18

11 alcancemos los criterios para desencadenar la maduración final de los ovocitos (3 folículos 17 mm). Posteriormente precisará un soporte de la fase lútea con progestágenos. c) Farmacocinética y farmacodinamia: Se ha diseñado como un estimulante folicular sostenido con el mismo perfil farmacodinámico que FSHr, pero con una duración de actividad sustancialmente más prolongada. Por su capacidad para iniciar y mantener el crecimiento folicular múltiple durante una semana entera, una única inyección subcutánea de la dosis recomendada puede sustituir las siete primeras inyecciones de cualquier preparación de FSHr diaria en un ciclo de tratamiento de Estimulación Ovárica Controlada. Se consigue una larga duración de la actividad FSH añadiendo el péptido carboxiterminal de la subunidad β de la gonadotropina coriónica humana (Hcg) a la cadena β de la FSH humana. No presenta ninguna actividad LH/hCG intrínseca. Presenta una semivida de eliminación de 69 horas (59-79). Tras la administración de la dosis recomendada, las concentraciones máximas séricas de corifolitropina alfa se alcanzan después de 44 horas. La biodisponibilidad absoluta es del 58%. El peso corporal es un factor determinante de la exposición a corifolitropina alfa. La distribución de ELONVA está limitada al líquido extracelular. El tejido graso tienen bajo contenido de líquido y por lo tanto en pacientes con más de 90 Kg con alto contendido tejido graso tendrá la misma distribución que una paciente de 70 Kg. d) Contraindicación: Historia o riesgo Historia de Síndrome de Hiperestimulación Ovárica (SHO). Ciclo previo de EOC con resultados de más de 30 folículos 11 mm medios por ecografía. Pacientes con parámetros de riesgo a desarrollar un SHO: > 20 folículos antrales (Combinando ambos ovarios). No existen estudios sobre su empleo en pacientes con baja respuesta ni en ciclos de estimulación ovárica para inseminación artificial. 4. Análogos (agnrh) y antagonistas de la GnRH (antgnrh) El control de la secreción gonadotrópica es ejercido por la GnRH, que es un decapéptido sintetizado y secretado por el hipotálamo (núcleo arqueado y preóptico). Fue aislada y sintetizada de manera independiente, pero casi al mismo tiempo, por Roger Guillemin y Andrew Schally, galardonaos por este descubrimiento, con el premio Nobel de Fisiología en Knobill observó que la GnRH administrada de forma continua ocasionaba un descenso en los niveles (FSH) y de LH y que la secreción de gonadotropinas dependía de la secreción pulsátil de GnRH por parte del hipotálamo. Posteriormente se desarrrollaron los análogos de esta hormona, tanto agonistas como antagonistas. UNIDAD 06: Fármacos en la estimulación ovárica: clomifeno, gonadotropinas, análogos GnRH, hcg Página 10 de 18

12 El desarrollo de los agnrh, en sus orígenes, tuvo como principal objetivo la intención de incrementar tanto la estabilidad como la afinidad a sus receptores. La administración de agnrh inicialmente estimula la síntesis y liberación de gonadotropinas (efecto flare up) y después de cierto tiempo, generalmente de 1 a 2 semanas, se observa un efecto de supresión que lleva a una situación de hipogonadismo farmacológico. El mecanismo de acción es debido a una pérdida de los receptores por una internalización del complejo hormona-receptor, que produce, como consecuencia, una posterior imposibilidad de unión entre receptor y su sistema efector. Las modificaciones con respecto a la molécula original de GnRH, para lograr la acción agonista, fueron la sustitución de una o dos glicinas, la glicina 6 por D-aminoácidos y la 10 por NH2-etilamina. Los antgnrh tienen un efecto de inhibición directa de la secreción de gonadotropinas. La molécula del antgnrh compite directamente con la GnRH endógena bloqueando su receptor hipofisario, lo que produce una supresión inmediata de la secreción de gonadotropinas (sin efecto flare up). Los primeros antgnrh fueron sintetizados poco tiempo despue s de descubrirse la estructura original de la GnRH; sin embargo, su uso clínico se postergó unos 25 años por las reacciones alérgicas sistémicas y por las reacciones severas de hipersensibilidad local causadas por la liberación de histamina, aparentemente por la presencia de aminoácidos básicos en posición 6. Uno de los problemas fundamentales de la estimulación ovárica suprafisiológica es la relativamente alta proporción de ciclos con presencia de un incremento prematuro de los niveles de LH. Cuando los folículos en crecimiento se exponen a concentraciones inapropiadamente altas de LH puede cesar el crecimiento folicular y producirse una luteinización prematura o incluso la ovulación antes de la recuperación ovocitaria. El empleo de los agnrh durante casi dos décadas ha evitado que se produjera ese pico de LH durante la estimulación ovárica controlada. Existen receptores periféricos a la GnRH en gran cantidad de tejidos y órganos, incluyendo el endometrio y ovario. La acción fisiológica Análogos (agnrh) Los tipos de análogos GnRH vienen determinados según el aminoácido sustituido en la posición 6 o el reemplazo de la glicina-amina C terminal tendremos varios tipos de agonistas disponibles comercialmente. UNIDAD 06: Fármacos en la estimulación ovárica: clomifeno, gonadotropinas, análogos GnRH, hcg Página 11 de 18

13 Tabla. Carácterísticas farmacológicas agonistas GnRH Carácterísticas farmacológicas agonistas GnRH Vida media Potencia relativa Via administración Dosis recomendada GnRH 1 iv,sc Leuprolida (Procrín ) sc im (depot) µg/día 3,75-7,5 mg/mes Buserelina (Suprefact ) sc in µg/día µg/día Goserelina (Zoladex ) 4,5 h Implante sc 3,6 mg/mes Nafarelina (Synarel ) 3-4 h 200 in µg/día Triptorelina (Decapeptyl ) 3-4,2 h sc,im (depot) µg/día 3,75 mg/mes Iv: intravenoso; sc: subcutáneo; im: intramuscular; in:intranasal a) Farmacocinética agnrh: Los agnrh se pueden administrar por vía intranasal, subcutánea o intramusuclar. No se utilizan por vía oral, pues son degradados por las enzimas proteolíticas gastrointestinales. Las propiedades farmacocinéticas están relacionadas con la vía de administración: La administración parenteral subcutánea proporciona una biodisponibilidad elevada y constante, con escasa variación interindividual, junto con un mínimo efecto de depósito tisular. La vía inhalatoria pernasal proporciona una biodisponibilidad menos constante por la mayor variabilidad individual en la absorción y degradación. La administración intramuscular o en depósito subcutáneo permite una supresión hipofisaria prolongada e intensa por medio de una dosis única. Se produce un ascenso rápido de la concentración plasmática del fármaco, seguida de un descenso paultatino y prolongado. La vida media, la potencia relativa y otras características se resumen en la tabla siguiente. Estos fármacos no sólo tienen utilidad en el área de reproducción, sino también en otras patologías como la endometriosis, los miomas uterinos, la pubertad precoz, la prevención de la hemorragia menstrual en situaciones clínicas especiales y los tumores con receptores para la GnRH (como próstata, ovario y mama). UNIDAD 06: Fármacos en la estimulación ovárica: clomifeno, gonadotropinas, análogos GnRH, hcg Página 12 de 18

14 b) Mecanismo acción: La administración de agnrh de forma continua provoca una liberación inicial de gonadotropinas que irá seguida de un bloqueo reversible de la liberación hipofisaria de FSH y LH. c) Indicaciones: Evitar el pico prematuro de LH con la luteinización posterior del folículo que con frecuencia ocurre durante la estimulación con gonadotropinas. Niveles basales de LH y/o concentraciones de andrógenos incrementados en el suero de pacientes que van a ser sometidas a una estimulación ovárica. En pacientes con síndrome de ovario poliquístico. Actualmente en segunda línea si con un protocolo con antagonistas de GnRH no hemos conseguido buenos resultados debido al mayor riesgo de hiperestimulación con análogos GnRH. d) Protocolos de uso agnrh: Protocolo largo: el análogo comienza a utilizarse al inicio de la fase folicular o en mitad de la fase lútea del ciclo anterior al de la estimulación ovárica. El tratamiento se mantiene al menos durante días hasta que se consigue la supresión hipofisaria, momento en el que se inciará la estimulación ovárica. La administración del análogo continuará hasta el momento de inducir la ovulación. Cuando el análogo se administra desde la mitad de la fase lútea, la supresión hipofisaria ocurre de forma más eficaz, siendo esta última la forma más frecuente de utilización. Protocolo de corta duración: aprovecha el efecto de estimulación inicial que tiene el análogo sobre la hipófisis ( flare up ). Este efecto se mantiene durante dos días y puede ser beneficioso para el reclutamiento folicular. En este caso el análogo se comienza a administrar entre los días 1-3 del ciclo en el que se realiza la estimulación. El tratamiento con gonadotropinas se iniciará el día tercero del ciclo y se mantiene hasta la inducción de la ovulación. Protocolo ultracorto: la paciente recibe el análogo sólo durante los tres primeros días del ciclo y las gonadotropinas se comienzan en el segundo o tercer día del ciclo. e) Desventajas: El uso de estos fármacos provoca insuficiencia del cuerpo lúteo. Esto provoca la necesidad de utilizar soporte farmacológico de la fase lútea con progesterona. Mayor frecuencia de aparición de cuadros de hiperestimulación ovárica, por lo que su uso se está evitando en pacientes con ovarios poliquísticos como primera elección. Mayor dosis de gonadotropinas a utilizar Antagonistas GnRH Han sido de los últimos fármacos introducidos en los protocolos de estimulación ovárica. Son inhibidores competititvos que se unen a los receptores de la GnRH, inhibiendo la liberación de las gonadotropinas por competición con la GnRH endógena en la ocupación de dichos receptores. Debido a su mecanismo de acción, el uso de estos fármacos no va acompañado UNIDAD 06: Fármacos en la estimulación ovárica: clomifeno, gonadotropinas, análogos GnRH, hcg Página 13 de 18

15 del efecto de estimulación hipofisaria inicial que se observa con el uso de los análogos GnRH (flare up). a) Indiaciones: Las indicaciones serían las mismas que la de los análogos pero por las características de los preparados que disponemos parece lógico que sean utilizados esencialmente en circunstancias donde la supresión de la secreción de las gonadotropinas requiera ser profunda e inmediata. b) Ventajas de los antagonistas frente a los agonistas de la GnRH: Producen un hipogonadismo inmediato y pasajero por supresión de la secreción de FSH y LH, por lo que no tienen el efecto flare up de los análogos GnRH. Comienzo de estimulación ovárica coincidiendo con el reclutamiento folicular. Necesidad de menores dosis de gonadotropinas para la estimulación ovárica. Posibilidad de estimulación menos agresiva y más individualizada. Opción de utilización del citrato clomifeno (con o sin gonadotropinas) Posibilidad de inducir la ovulación con un agonista de la GnRH si fuese necesario como es un riesgo elevado de síndrome de hiperestimulación ovárica. Menor costo. Existen dos moléculas de antagoinstas de la GnRH de tercera generación comercializadas como son el Cetrorelix (Cetrotide ) y Ganirelix (Ganirelix ). c) Protocolos antagonistas GnRH: Protocolo dosis múltiple desarrollado por Lübeck et al, administrándolo diariamente a partir del sexto día de estimulación ovárica con gonadotropinas, o bien en pauta variable cuando el folículo alcance 14 mm y en ambos casos hasta el día de la inducción de la ovulación incluido. Los estudios de obtención de mínima dosis eficaz han estableció la dosis de 0,25 mg/día como la más adecuada para este tipo de protocolo. Protocolo dosis única administrando una única dosis de antagoinsta GnRH (3 mg) desarrollado por Olivennes et al.; cuando el folículo mayor ha alcanzado 14 mm de diámetro. Si transcurridas 72 horas no se ha administrado la hcg, se administra una segunda inyección de antagonista. La ventaja de la dosis única es que se suprime el pico de Lh si nuna completa supresión de la secreción de gonadotrpinas endógenas. Ambos protocolos han demostrado ser seguros y eficaces, siendo el protocolo de dosis múltiple el más frecuentemente empleado en el Instituto Valenciano de Infertilidad. El desarrollo folicular es más rápido cuando usamos antagonista de la GnRH llegando a observarse un 15% más de folículos mayores de 15 mm en el quinto día de estimulación respecto al protocolo con agonistas de la GnRH. Sin embargo, la valoración del tamaño folicular al final de la estimulación ovárica en el día de la administración de la hcg, muestra una distribución prácticamente idéntica entre ambos tipos de protocolo. Esta asincronía puede UNIDAD 06: Fármacos en la estimulación ovárica: clomifeno, gonadotropinas, análogos GnRH, hcg Página 14 de 18

16 evitarse administrando un anticonceptivo hormonal el ciclo anterior al de la estimulación ovárica. En los protocolos con antagonista GnRH se observa un aumento de estradiol en los primeros 6 días de estimulación más rápido que en los protocolos con análogos GnRH. Sin embargo, a partir del sexto día, una vez incorporado el antagonista, se produce un enlenticimiento o plateu en la curva de estradiol, mientras que en el protocolo largo se produce un cremiento exponencial en estradiol. Finalmente, se produce una recuperación en el aumento de estradiol, pero que no llega a alcanzar los niveles que se dan en protocolos con análogos GnRH. El efecto plateu entre los día 6 y 8 suelen ser coincidentes con la introucción del antagoinsta, debe ser considerado fisiológico, ya que obedece a la supersión profunda e inmuediata de la producción gonadotropica endógena que causan los antagoinstas. Por todo ello, se aconseja evitar una disminución de dosis de gonadotropinas exógenas coincidiendo con la incorporación del antagonista GnRH, para evitar un descenso demasiado acusado del aporte gonadotrópico que pudiera afectar al desarrollo folicular. 5. Inductores de Ovulación: HCG, Ovitrelle, analogos GnRH El momento de la inducción de la ovulación debe venir indicado por uno de los siguientes factores: Ecográfico: por la presencia de, al menos, dos folículos de mm de diámetro medio. Analítico: los niveles de estradiol en suero en torno a los pg/ml por cada folículo que alcance un diámetro medio de 17 mm sirven para respaldar la decisión. Debe considerarse que la inducción de la ovulación debe realizarse de forma más precoz en los tratamientos para Inseminación que en los tratamientos de reproducción asistida en los que el empleo de los análogos de la GnRH bloquean la posibilidad de ovulación espontánea. En IVI nos basamos de forma preferente en la ecografía, siendo la determinación de los niveles de estradiol sérico un soporte en la toma de decisiones. Existen cuatro formas de fijar el momento de la ovulación: 1) Identificando el pico endógeno de LH. Difícil de detectar en clínica por lo que es un técnica que está en desuso. 2) Induciendo el pico con HCG administrada de forma exógena. 3) Inducción de la ovulación con un agonista de la GnRH. 4) Inducción con LH recombinante Gonadotropina coriónica humana La HCG posee farmacológicamente una estructura y actividad biológica similar a la hormona natural del embarazo actuando sobre los receptores para la LH, por lo que su administración ha hecho posible poder conocer con exactitud el momento de la ovulación. Se sabe que esta UNIDAD 06: Fármacos en la estimulación ovárica: clomifeno, gonadotropinas, análogos GnRH, hcg Página 15 de 18

17 ocurre 37 horas después de la administración de la HCG, por lo que los folículos deber ser aspirados a las horas de su inyección. Ésta es la pauta que usamos de forma habitual en IVI, realizando la aspiración a las 36 horas de la administración de la HCG (30). a) Ventajas: Se puede determinar con facilidad el momento de la aspiración folicular. Además del efecto inductor de la ovulación, la HCG sirve de soporte de la fase lútea. b) Desventajas: Riesgo del síndrome de hiperestimulación. c) Tipos de fármacos: hcg recombinante: coriogonadotropina alfa subcutánea (Ovitrelle 250mcg pluma) hcg urinaria: UI. Actualmente no disponible en el mercado Agonistas de GnRH El uso de análogos de la GnRH como inductores de la maduración final ovocitaria y desencadenantes de la ovulación está descrito tanto en ciclos de reproducción asistida como en tratamientos de inseminación artificial. En los tratamientos de reproducción asistida sólo pueden usarse cuando se utilice un antagonista de la GnRH como análogo de la misma. El mecanismo de acción está basado en que un bolo de agonistas al final de la estimulación provoca una liberación brusca de FSH y LH capaz de simular el pico fisiológico de LH. Está indicado en los casos en: 1) Riesgo de hiperestimulación ovárica (SHO) ya que al no administrar hcg evitaríamos esta complicación. 2) Vitrificación de ovocitos/embriones para evitar el SHO tardío. En caso de transferencia embrionaria, en el mismo ciclo habría que realizar un soporte adecuado de la fase lútea incluyendo progesterona a altas dosis y estrogenoterapia. Tabla. Fármacos inductores de la maduración final del ovocito y desencadenantes de la ovulación Fármacos inductores de la maduración final del ovocito y desencadenantes de la ovulación Dosis Ventajas hcg Agonistas de GnRH rhlh a UI de hcg Dependiente del análogo que se use: urinaria Triptorelina 0,2 mg 250 µg(6.500 UI) de CG Leuprorelina 1 mg recombinante Se determina con facilidad en el momento de la punción folicular (35-36 h) Soporte fase lútea Disminución de SHO UI Vida media más corta que Hcg, por lo que podría reducir el riesgo de SHO Desventajas Riesgo de SHO Sólo cuando se usa protocolos con antagonista de la GnRH para supresión hipofisaria Presentación hcg urinaria (hcg lepori ) rhcg (Ovitrelle ) Triptorelina (Decapeptyl 0,1 mg) Leuprolida (Procrin ) La formulación actual de rlh (75 UI) no permite el uso en la práctica clínica rlh 75 UI (Luveris ) UNIDAD 06: Fármacos en la estimulación ovárica: clomifeno, gonadotropinas, análogos GnRH, hcg Página 16 de 18

18 5.3. LH Con la incorporación al mercado de la LH recombinante se ha propuesto el uso de la misma para la inducción de la ovulación como la forma más fisiológica de lograrlo. a) Ventajas: La vida media más corta de la rlh en comparación con la HCG, que pudiera reducir la estimulación ovárica y, por tanto, disminuir la incidencia de SHO. b) Desventajas: La formulación actual de rlh (75 UI/vial) no permite este uso del fármaco en la práctica clínica diaria, ya que son necesarias proximadamente 30000UI de r LH para inducir la ovulación. 6. Bibliografía Nasseri S, Ledger WL. Clomiphene citrate in the twenty-first century. Hum Fertil 2001;4: Homburg R (2005) Clomiphene citrate end of an era? a mini-review. Human Reproduction Vol.20, Nº8, pag Engel JB, Ludwig M. Use of cetrorelix in combination with clomiphene citrate ando gonadotroophins: a suitable approach to friendly IVF? Hum Reprod 2002;17: Kousta E, White DM, Franks S. Moden use of clomiphene citrate in induction of ovulation. Hum Reprod Update 1997;3: Mitwally MF, Casper RF. Aromatase inhibitors for the treatment of infertility. Expert Opin Investig Drugs, 2003, 12: Mitwally MF, Casper RF. Aromatase inhibition reduces gonadotrophin dose required for controlled ovarian stimulation in women with unexplained infertility. Hum Reprod, 2003, 18: Mitwally MF, Casper RF. Aromatase inhibition for ovarian stimulation: future avenues for infertility management. Curr Opin Obstet Gynecol, 002,14: Remohí JA, Bellver J, Matorras R. Manual Práctico de Esterilidad y Reproducción Humana. Aspectos clínicos. 2012; García-Velasco JA, Callejo J. Estimulación Ovárica en Técnicas de Reproducción Asistida. 2010; Brinsden P. In Vitro Fertilization and Assisted Reproduction.2005; Human Reproduction Update, Vol.18. No.2 p Van WelyM, Westergaard LG, Bossuyt PM et al. Human menopausal gonadotropin versus recombinant follicle stimulation hormone for ovarían stimulation in assisted reproductive cycles. Cochrane Database Syst Rev, 2003, 1:CD UNIDAD 06: Fármacos en la estimulación ovárica: clomifeno, gonadotropinas, análogos GnRH, hcg Página 17 de 18

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