Boceprevir para el tratamiento de pacientes adultos con hepatitis C crónica. Publicación de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios

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1 56/ Volumen III Ficha Boceprevir para el tratamiento de pacientes adultos con nº 56 Publicación de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios Calificación Fármaco comparador: rivabirina + peginterferon alfa. Conclusiones Lugar en la terapéutica Se recomienda la protocolización exhaustiva de la utilización de boceprevir debido al importante impacto económico que se derivará de la utilización de éste fármaco, así como la revisión periódica del manejo y los resultados terapéuticos obtenidos. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios ha publicado, con fecha del 28 de Febrero un informe de utilidad terapéutica sobre los Criterios y recomendaciones generales para el tratamiento con boceprevir y telaprevir de la hepatitis crónica C (VHC) en pacientes monoinfectados. Indicaciones autorizadas Boceprevir está indicado para el tratamiento de la infección crónica de la hepatitis C de genotipo 1, en combinación con peginterferón alfa y ribavirina, en pacientes adultos con enfermedad hepática compensada que no han recibido tratamiento previamente o en los que ha fracasado el tratamiento previo. Eficacia y/o efectividad Los datos de los ensayos clínicos realizados con boceprevir reflejan que este medicamento, cuando se utiliza en pacientes con hepatitis C (genotipo 1) en combinación con el tratamiento convencional puede tener éxito hasta en el 66% de los pacientes frente al 38% de éxito que tienen el peginterferón alfa y la ribavirina. Además, otra ventaja sustancial es que el nuevo medicamento reduce también el tiempo de tratamiento de los pacientes. Seguridad Entre los efectos adversos que aparecen con mayor frecuencia está la anemia que debe manejarse incluyendo transfusiones y agentes estimuladores de la eritropoyesis, o disminución de la dosis de ribavirina. Por otro lado, boceprevir es un inhibidor potente del CYP3A4/5, por lo que los medicamentos que se metabolizan fundamentalmente por este isoenzima pueden ver incrementadas sus concentraciones plasmáticas cuando se administran conjuntamente con boceprevir, lo que podría prolongar sus efectos terapéuticos y reacciones adversas. Aspectos farmacoeconómicos El coste de eficacia incremental sería de para los pacientes naïve y para los pacientes tratados previamente entre y Además, no se tienen en cuenta los costes asociados a los eventos adversos, que incluirían el tratamiento con factores estimulantes de la eritropoyesis y el coste del no tratamiento (complicaciones, cirrosis, trasplante hepático e incluso muerte). Aportaciones principales Se trata de una innovación muy importante que mejorará sustancialmente la respuesta ante la infección por hepatitis C. Además del incremento en la tasa de curación de estos pacientes, el uso de boceprevir puede reducir entre un 40 y un 60% la incidencia de complicaciones graves asociadas a esta enfermedad como pueden ser la cirrosis, el trasplante de hígado y el carcinoma hepatocelular.

2 Edita: Generalitat. Conselleria de Sanitat de la presente edición: Generalitat, 2012 ISSN: Título abreviado: Eval. noved. ter. Comunitat Valencia. Diseño y Maquetación: Ografic Depósito Legal: Imprime: Consultas: Comentarios y sugerencias: terapeuticafarm-owner@runas.cap.gva.es Suscripciones: Elabora: Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios Comité de redacción: Andrés Blasco, Carlos Baixauli Fernández, Vicente Broseta Solaz, Rocío Clérigues Benlloch, José E. Cortijo Gimeno, Julio Díaz Mondejar, Rosa Fluixà Carrascosa, Carlos Franco Donat, Mercedes Grau Rubio, Mª Antonia Igual Guaita, Mª José Ivorra Insa, Dolores Montagud Penadés, Emilia Morales Olivas, Francisco Navarro Ruiz, Andrés Sánchez Alcaráz, Agustín Trillo Mata, José Luis Zapater Hernández, Pedro Autores: Carmen Matoses Chirivella (Hospital General Universitario de Elche), Eva de Miguel Balsa (Hospital General Universitario de Elche), Josefa Polache Vengut (Hospital Universitario de Alicante), María Teresa Aznar Saliente (Hospital de San Juan de Alicante), Joaquín Borrás Blasco (Hospital de Sagunto), Andrés Navarro Ruiz (Hospital General Universitario de Elche). Publicación de información científica sin finalidad lucrativa. Los textos incluidos en esta publicación pueden ser reproducidos citando su procedencia.

3 Denominación Común Internacional (DCI), nombre comercial, laboratorio, precio y clasificación ATC Tabla 1. Descripción de los medicamentos Metabolismo. Los estudios in vitro indican que boceprevir se metaboliza fundamentalmente por la vía de la aldo-ceto reductasa (AKR) a metabolitos reductores de cetonas que son inactivos contra el VHC. Boceprevir experimenta también, en menor medida, metabolismo oxidativo por el CYP3A4/5. Eliminación. Boceprevir se elimina con una semivida media plasmática de aproximadamente 3,4 horas. El aclaramiento corporal medio (CL/F) es de aproximadamente 161 l/hora. Los datos indican que boceprevir se elimina fundamentalmente por el hígado. Eficacia Fecha de autorización de la AEMyPS 27 de julio de Fecha de Evaluación Febrero de Condiciones de prescripción y dispensación Diagnóstico Hospitalario; Dispensación Hospitalaria sin Cupón Precinto (DIHSC). Condiciones especiales de conservación Conservar en nevera. Mecanismo de acción Boceprevir es un inhibidor de la proteasa NS3 del VHC. Se une de manera covalente, aunque reversible, a la serina del sitio activo de la proteasa NS3 (Ser139) mediante un grupo funcional (alfa)-cetoamida para inhibir la replicación vírica en las células anfitrionas infectadas por el VHC. Farmacocinética Absorción. Tras su administración oral, boceprevir se absorbió con un Tmax medio de 2 horas. La acumulación es mínima, alcanzándose el equilibrio estacionario farmacocinético tras aproximadamente 1 día, con una posología de tres veces al día. Boceprevir debe administrarse con alimentos ya que aumenta la absorción. Distribución. El volumen de distribución medio aparente de boceprevir (Vd/F) es de 772l aproximadamente en el estado de equilibrio estacionario. La unión a proteínas plasmáticas humanas tras una dosis única de boceprevir de 800 mg es aproximadamente del 75%. La evaluación de la eficacia se realizará en base a los ensayos pivotales, uno para pacientes no tratados (SPRINT-2) y otro para pacientes donde fracasó el tratamiento (RESPOND-2). Las características generales de los estudios y los resultados de los mismos se recogen en las tablas 2 y 3. * Estimaciones sobre la base de las poblaciones de los estudios fase III (RESPOND-2 y SPRINT -2) Pacientes no tratados: (resultados de la rama TGR de los ensayos clínicos) NNT (mortalidad) 8,1 pacientes RAR (cirrosis descompensadas, THO, CHC y muertes por causa hepática) 38%-46% Pacientes recidivantes (resultados de la rama TGR de los ensayos clínicos) NNT (mortalidad) 9,1 pacientes RAR (cirrosis descompensadas, THO, CHC y muertes por causa hepática) 48-59% * Limitaciones de los ensayos: No se ha estudiado en pacientes coinfectados, tanto de VIH como de VHB, por lo que estos pacientes quedan excluidos. Tampoco se consideran pacientes tratados no respondedores a interferonribavirina. Se supone que la adherencia será difícil para el paciente. Además, se administra SIEMPRE con peginterferón y ribavirina, nunca en monoterapia. No se contempla, en ningún estudio, la posibilidad de no utilización de la triple terapia, pese que en algunos estudios demuestran que la biterapia en pacientes no tratados con indetectabilidad en la semana 4 tras el periodo de inicio (lead in), consigue una RVS tan elevada como la triple terapia. 3 Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana

4 Tabla 2. Estudio SPRINT-2. Seguridad Se ha evaluado la seguridad de boceprevir combinado con interferón alfa pegilado y ribavirina (en adelante PR) en pacientes con hepatitis crónica por virus C en un ensayo fase 2 y en dos ensayos en fase 3. La proporción de pacientes que discontinuaron el tratamiento debido a efectos adversos fue del 13 % entre los pacientes que recibieron boceprevir en combinación con PR y del 12 % entre los pacientes que recibieron solo PR. En los estudios en fase 3, la anemia fue el efecto secundario más común y que apareció con mayor frecuencia en el brazo de tratamiento con boceprevir (hasta el 49%). Además, entre los pacientes en tratamiento con boceprevir también resultó más frecuente la aparición de neutropenia y de plaquetopenia. En general, los efectos secundarios notificados con mayor frecuencia fueron fatiga, anemia, náuseas, cefalea y disgeusia. Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana 4

5 Tabla 3. Estudio RESPOND-2 Indicaciones autorizadas Tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) genotipo 1, en combinación con peg-interferón alfa y RBV en pacientes adultos con enfermedad hepática compensada no tratados previamente o en los que ha fracasado la terapia previa. Pauta terapéutica y ajustes de dosis La dosis recomendada de boceprevir es 800 mg administrados por vía oral tres veces al día (TID) con alimentos (una comida o un tentempié). La dosis máxima diaria es mg. La administración sin alimento podría estar asociada a una pérdida neta de eficacia debido a una exposición subóptima. 5 Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana

6 Pacientes sin cirrosis que no han recibido tratamiento previamente o aquellos que han fracasado al tratamiento previo Las siguientes recomendaciones de dosificación difieren para algunos subgrupos de la dosificación estudiada en los ensayos clínicos de fase 3. El análisis de la carga viral a la semana 8 define distintos grupos de pacientes: Respondedores rápidos (ARN del VHC indetectable en la semana 8). Respondedores lentos (ARN del VHC detectable en semana 8). Si: Respondedores rápidos no tratados: 28 semanas (4 semanas de doble terapia + 24 semanas de triple terapia). Respondedores lentos no tratados: 4 semanas de doble terapia + triple terapia hasta la semana semanas de doble terapia. Respondedores rápidos previamente tratados: 4 semanas de doble terapia + triple terapia hasta la semana semanas de doble terapia. Respondedores lentos previamente tratados: 4 semanas de doble terapia + triple terapia hasta la semana semanas de doble terapia. Todos los pacientes cirróticos y aquellos con ausencia total de respuesta: La duración recomendada del tratamiento es 48 semanas: 4 semanas de tratamiento doble con peginterferón alfa+ ribavirina, seguido de 44 semanas de tratamiento triple con peginterferón alfa + ribavirina + boceprevir (consultar en la tabla 2 las pautas para la interrupción del tratamiento para todos los pacientes). La duración del tratamiento triple después de las 4 semanas de tratamiento doble no debe ser inferior a 32 semanas. Habida cuenta del riesgo incremental de acontecimientos adversos con boceprevir (especialmente anemia), en caso de que el paciente no pueda tolerar el tratamiento, se deberá considerar proseguir con 12 semanas de tratamiento doble durante las 12 semanas finales en lugar del tratamiento triple. Reducción de la dosis. No se recomienda reducir la dosis de boceprevir. Si un paciente sufre una reacción adversa grave potencialmente relacionada con peginterferón alfa y/o ribavirina, se debe reducir la dosis de peginterferón alfa y/o ribavirina. Consultar la ficha técnica de peginterferón alfa y ribavirina acerca de cómo reducir la dosis y/o suspender la administración de peginterferón alfa y/o ribavirina. Boceprevir no se debe administrar en ausencia de peginterferón alfa y ribavirina. Contraindicaciones y precauciones especiales Contraindicaciones Embarazo. Pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a algunos de sus excipientes. Pacientes con hepatitis autoinmune. Administración simultánea con medicamentos cuya eliminación depende en alto grado del CYP3A4/5 y en los que concentraciones elevadas pueden conllevar acontecimientos graves o que supongan un riesgo vital. Algunos de los medicamentos cuya coadminstración con boceprevir está contraindicada son: alfuzosina, carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, ergotamina, cisaprida, hierba de San Juan, lovastatina, simvastatina, drosperinona, pimozida, triazolam, midazolan (oral) y sildenafilo y tadalafilo cuando se utilizan en el tratamiento de la hipertensión pulmonar. Precauciones en poblaciones especiales Pacientes con insuficiencia renal: no es necesario ajustar la dosis de boceprevir en pacientes con cualquier grado de insuficiencia renal. Pacientes con insuficiencia hepática: no es necesario ajustar la dosis de boceprevir en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave. Boceprevir no se ha estudiado en pacientes con cirrosis descompensada. Población pediátrica: no se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de boceprevir en niños de menos de 18 años. No hay datos disponibles. Pacientes de edad avanzada: los ensayos clínicos de boceprevir no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años en adelante como para determinar si responden de forma distinta a los más jóvenes. Otras experiencias clínicas no han identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes de edad avanzada y los más jóvenes. Fertilidad: no hay datos disponibles del efecto de boceprevir en la fertilidad humana. Embarazo: boceprevir en combinación con Interferón pegilado alfa y ribavirina está contraindicado en mujeres embarazadas. Los pacientes en tratamiento y sus parejas deben utilizar dos formas efectivas de métodos anticonceptivos. Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana 6

7 Lactancia: boceprevir o sus metabolitos se excretan en la leche de rata pero se desconoce si se excreta a través de la leche materna. Por tanto, no se puede excluir el riesgo en lactantes. Se debe decidir la conveniencia de interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con boceprevir tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer. Interacciones farmacológicas clínicamente relevantes Boceprevir es un inhibidor potente del CYP3A4/5. No inhibe ni induce el resto de enzimas del CYP450. Los medicamentos que se metabolizan fundamentalmente por el CYP3A4/5 pueden ver incrementadas sus concentraciones plasmáticas cuando se administran conjuntamente con boceprevir, lo que podría prolongar sus efectos terapéuticos y reacciones adversas. Boceprevir es sustrato in vitro de la P-gp y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) por lo que los inhibidores de estos transportadores pueden incrementar las concentraciones de boceprevir, aunque se desconocen la implicaciones clínicas. Boceprevir se metaboliza parcialmente por el CYP3A4/5 de modo que medicamentos que inducen o inhiben este citocromo pueden aumentar o disminuir la exposición a boceprevir. Las concentraciones plasmáticas de boceprevir pueden verse reducidas de forma significativa cuando se administra conjuntamente con rifampicina o anticonvulsivantes (como fenitoína, fenobarbital o cabamazepina) por lo que no se recomienda su combinación. Deben tomarse precauciones con aquellos medicamentos que prolongan el intervalo QT como amiodarona, quinidina, metadona, pentamidina y algunos neurolépticos. Recientemente se han generado una serie de datos que apuntan hacia la aparición de interacciones farmacocinéticas que podrían ser clínicamente significativas en los pacientes en tratamiento con boceprevir e inhibidores de la proteasa del VIH potenciados con ritonavir (concretamente con atazanavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir y darunavir/ ritonavir). El laboratorio comercializador no recomienda la administración de boceprevir con inhibidores de la proteasa del VIH potenciados con ritonavir. Aspectos farmacoeconómicos El coste promedio del tratamiento completo en pacientes naïve con triple terapia con boceprevir es de y para pacientes pretratados es de En pacientes naïve se deberían tratar 3,7 pacientes con triple terapia, para obtener una curación adicional respecto al tratamiento estándar con peginterferon más ribavirina, lo que supone un CEI de En pacientes pretratados recaedores, se deberían tratar 2,4 pacientes con triple terapia para obtener una curación adicional respecto al tratamiento estándar con peginterferon más ribavirina, lo que supone un CEI de En pacientes pretratados respondedores parciales, se deberían tratar 2,6 pacientes con triple terapia para obtener una curación adicional respecto al tratamiento estándar con peginterferon más ribavirina, lo que supone un CEI de Lugar en la terapéutica Se recomienda la protocolización exhaustiva de la utilización de boceprevir debido al importante impacto económico que se derivará de la utilización de éste fármaco así como la revisión periódica del manejo y los resultados terapéuticos obtenidos. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios ha publicado, con fecha del 28 de Febrer un informe de utilidad terapéutica sobre los Criterios y recomendaciones generales para el tratamiento con boceprevir y telaprevir de la hepatitis crónica C (VHC) en pacientes monoinfectados. Clasificación del avance terapéutico Nuevo agente terapéutico. Avance terapéutico 7 Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana

8 Bibliografía 1. Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E, Marcellin P, Vierling JM, Zeuzem S, Poordad F, Goodman ZD, Sings HL, Boparai N, Burroughs M, Brass CA, Albrecht JK, Esteban R; HCV RES- POND-2 Investigators. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011;364: Poordad F, McCone J Jr, Bacon BR, Bruno S, Manns MP, Sulkowski MS, Jacobson IM, Reddy KR, Goodman ZD, Boparai N, DiNubile MJ, Sniukiene V, Brass CA, Albrecht JK, Bronowicki JP; SPRINT-2 Investigators. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med 2011;364: Ghany MG, Nelson DR, Strader DB, Thomas DL, Seeff LB; American Association for Study of Liver Diseases. An update on treatment of genotype 1 chronic hepatitis C virus infection: 2011 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2011;54: Bacon BR, Khalid O. Triple therapy with Boceprevir for HCV genotype 1 nfection: phase III results in relapsers and nonresponders. Liver Int 2012;32 Suppl 1: Foote BS, Spooner LM, Belliveau PP. Boceprevir: a protease inhibitor for the treatment of chronic hepatitis C. Ann Pharmacother. 2011;45): Manns MP, Markova AA, Serrano BC, Cornberg M. Phase III results of Boceprevir in treatment naïve patients with chronic hepatitis C genotype 1. Liver Int 2012;32 Suppl 1: Kwo PY, Zhao R. Boceprevir: a user s guide. Clin Liver Dis 2011;15: FDA Advisory Committee reviews safety of Boceprevir. AIDS Patient Care STDS ;25: European Medicines Agency. Summary of opinion (initial authorisation): Victrelis (Boceprevir) Disponible: europa.eu/docs/en_gb/document_library/summary_of_opinion_-_initial_authorisation/human/002332/wc pdf 10. Pawlotsky JM. Treatment failure and resistance with direct-acting antiviral drugs against hepatitis C virus. Hepatology 2011; 53: Grupo de Expertos Hepatitis C Crónica. Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS). Criterios y recomendaciones para el acceso precoz al tratamiento con inhibidores de la proteasa del virus de la hepatitis C (VHC). Julio Disponible en URL: [accedido ]. 12. A Practical Guide for the Use of Boceprevir and Telaprevir for the Treatment of Hepatitis C.Disponible en URL: HCVNewAgents. aspx (Consultado el 12/02/2012) 13. Informe para la Guía Farmacoterapéutica de Hospitales de Andalucía Boceprevir y Telaprevir en pacientes monoinfectados por VHC. Disponible en URL: genesis/genesis/enlaces/informeshosp_abc.htm. [accedido ]. 14. Soriano V, Vispo E, Poveda E, Labarga P, Barreiro P. Treatment failure with new hepatitis C drugs. Expert Opin Pharmacother Jan Kronenberger B, Zeuzem S. New developments in HCV therapy. J Viral Hepat. 2012;19 Suppl 1: Hézode C. Boceprevir and Telaprevir for the treatment of chronic hepatitis C: safety management in clinical practice. Liver Int. 2012;32 Suppl 1: Asselah T, Marcellin P Direct acting antivirals for the treatment of chronic hepatitis C: one pill a day for tomorrow.. Liver Int. 2012;32 Suppl 1: Evaluación de Novedades Terapéuticas de la Comunitat Valenciana 8

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