Existe el porro terapéutico?

Transcripción

1 Pág/1 Trabajos Originales Drogas de abuso Existe el porro terapéutico? Dr. Luis Alfonso Núñez Domínguez Clínica San Francisco Javier Avenida Baja Navarra, Pamplona Teléfono: E mail: land@abc.ibernet.com

2 Pág/2 Resumen Las recientes noticias acerca de las posibilidades del uso terapéutico de los cannabinoides han despertado un vivo debate en la opinión acerca de la legalización del cannabis, no sólo como elemento terapéutico, sino como sustancia de uso legal. En el presente trabajo hemos procurado llevar a cabo una puesta al día de la realidad del cannabis, tanto en sus efectos en el organismo y en la psicología humana, como en los estudios clínicos realizados para delimitar su potencial terapéutico, con el fin de evitar sesgos interesados, como el que llevó a algunos grupos a hablar del porro terapéutico. Palabras claves: CANNABIS. CONSECUENCIAS DEL CONSUMO. USO THERAPEUTIC

3 Pág/3 Abstract With the publication of some news about the potential use of cannabinoids like therapeutic agent, it had begun a wide debate between general populations about the possibility to consider the non penalty of cannabis. We make a review of recent papers not only about organic and psychological effects of cannabis use, but animal and human clinical studies, to avoid interested bias in this debate Keyword: CANNABIS; HEALTH CONSEQUENCES; CANNABIS THERAPEUTIC USES.

4 Pág/4 Introducción Desde hace varios meses estamos asistiendo a la difusión a través de los diversos medios de comunicación de las posibilidades terapéuticas del cannabis, lo que ha llevado a diversas instituciones a solicitar la legalización del uso de cannabis. También es conocida la intervención del Delegado Nacional del Plan Nacional de drogas, que cortó de raíz dicha afirmaciones con la frase No existe el porro terapéutico. Para la clase médica es sabido que el cannabis está siendo utilizado en algunos países, con limitaciones, como analgésico en algunos casos de pacientes con enfermedades terminales o bien como terapia antiemética para pacientes oncológicos sometidos a terapias anticancerosas. Pero el número de dichos pacientes es muy pequeño, dado que los cannabinoides están considerados como droga, es decir, sustancias con poder de crear dependencia entre sus consumidores, además de los posibles efectos perniciosos que conlleva su consumo. En el presente artículo vamos a intentar poner luz a este asunto, aportando datos de cómo se encuentran en la actualidad los estudios encaminados a determinar tanto los posibles usos terapéuticos como los riesgos del consumo indiscriminado de los cannabinoides. La Planta La marihuana contiene más de 400 sustancias químicas. Aproximadamente 60 son llamadas cannabinoides 1-3. Los cannabinoides han sido objeto de muchas investigaciones, especialmente desde mediados de los 60, cuando Mechoulam y col. aislaron por primera vez el delta-9-tetrahidrocannabinol (_ 9 -THC) 3,4. El THC es extremadamente soluble en lípidos 1-3. Otros cannabinoides, principalmente cannabidiol (CBD) y cannabinol (CBN), están también presentes en distinta proporción en la marihuana, a veces en cantidades que pueden modificar la farmacología del THC o causar efectos por sí mismos. El CBD no es psicoactivo pero posee efectos anticonvulsivos y sedantes; también interactúa con el THC 1, 2, 5,6.

5 Pág/5 La concentración de THC y otros cannabinoides en la marihuana varía en gran manera dependiendo de las condiciones de crecimiento, aspectos genéticos y procesamiento después de ser recogida 1, 3, 5,7. Así, un cigarro de marihuana que pesa 1 gramo puede contener desde 3 mg de THC hasta 150 mg o más. El THC es bastante potente si lo comparamos con las otras drogas psicoactivas. Una dosis intravenosa de sólo 1 mg puede producir profundos efectos psicológicos y mentales 1, 2,7-9. Altas dosis de THC consumidas como marihuana o en forma pura puede provocar la aparición de efectos perceptivos y psicológicos similares a las drogas alucinógenas o psicomiméticas. No se conocen casos de dosis letales en humanos. La ruta de administración determina la farmacocinética de los cannabinoides, particularmente la absorción y el metabolismo 1, 2,5. Típicamente, la marihuana se fuma como cigarrillo. Puede ser ingerida por vía oral o mezclada con etanol u otros extractos de plantas. Algunos consumidores afirman que para que la marihuana contenga la cantidad adecuada de THC debe ser calentada sin quemar y el vapor resultante debe ser inhalado para producir el nivel deseado de intoxicación. Preparados puros de THC y de otros cannabinoides pueden ser administrados por vía oral, rectal o intravenosa. Los efectos psicológicos y conductuales de la marihuana varían según se fume o se consuma por vía oral o intravenosa. Cuando se fuma, el THC presente en forma de aerosol en el humo inhalado se absorbe en pocos segundos y alcanza rápidamente el cerebro. El pico en sangre aparece cuando el cigarro ha sido consumido completamente 1,2,10,11. La ingestión oral de THC o marihuana enlentece la aparición del pico máximo en sangre hasta 1 ó 3 horas después de su uso 1,2,5,12,13. Un consumidor de marihuana experto puede llegar a controlar y regular la dosis necesaria para obtener los efectos deseados y obviar los efectos indeseables de la marihuana 14. La vida media del THC está estimada entre las 20 horas y los días.

6 Pág/6 Algunos metabolitos carboxilos inactivos tiene una vida media de entre 50 horas y 6 días, y son utilizados como marcadores para la detección de consumos previos de marihuana en los test realizados en orina. La mayoría del THC absorbido se elimina por heces. La biodisponibilidad del THC varía en gran manera entre distintos individuos 15. La biodisponibilidad puede fluctuar desde el 1% al 24 %, con una fracción de absorción que raramente excede del % del THC en un cigarrillo o pipa de marihuana 2,16. La biodisponobilidad oral, incluso administrada la forma pura, también es baja y extremadamente variable, con un rango entre el 5 y el 20 %. Las variaciones ocurren incluso cuando el mismo individuo lo consume en condiciones ideales de estudio y control. Receptores cannabinoicos Se sospechaba hacia tiempo que los mecanismos de acción psicoactivos de los cannabinoides tienen relación con la interacción con los componentes lipídicos de las membranas celulares 5,16. El descubrimiento de los receptores cannabinoicos a finales de los 80 renovó el interés en la farmacología y los potenciales usos terapéuticos de los cannabinoides 5,17. El mecanismo de acción del THC se realiza a través de los receptores, en la actualidad conocidos como CB1 y CB2. Dichos receptores abundan en las zonas cerebrales relacionadas con la memoria, aspectos cognitivos y coordinación motora. Un ligando endógeno, un derivado ácido graso llamado anadamida, ha sido identificado pero no estudiado aún en humanos. Un antagonista específico para el THC, el SR141716A, provoca un intenso síndrome de abstinencia en roedores que hayan sido expuestos incluso por breves periodos de tiempo 5. La farmacología clínica de dicho antagonista no ha sido estudiada en humanos.

7 Pág/7 Tolerancia y dependencia física La tolerancia a diversos efectos (cardiovasculares, autonómicos, etc.) se adquiere rápidamente tras repetidos usos de marihuana, tanto fumada como consumida por vía oral. Dicha tolerancia desaparece con rapidez si se elimina el consumo 18. Se puede observa tolerancia o taquifilaxia después de pocas horas tras el consumo de una dosis de cannabis. Los signos y síntomas de abstinencia aparecen en pocas horas tras el abandono del consumo, en sujetos incluidos en estudios clínicos 19,20. Se ha producido un síndrome de abstinencia en tan sólo 5 días de consumo en pocas dosis pero repetidas, en estudios doble ciego con placebo 18 ; el consumo de THC aminora o hace desaparecer los síntomas. Los síntomas típicos son cansancio, diarrea, insomnio, irritabilidad, sudoración, salivación, nauseas, aumento de la temperatura corporal, anorexia, pérdida de peso, temblor, trastorno de rebote en los ciclos de fase REM y trastornos subjetivos en el sueño. Generalmente los síntomas desaparecen en horas, pero los trastornos del sueño permanecen en ocasiones durante semanas. Interacciones de la marihuana con otras drogas La marihuana comparte diversas vías metabólicas con otras sustancias de uso común, como el alcohol, el tabaco y otras drogas terapéuticas, con lo que las interacciones son inevitables. El THC y el cannabidiol inhiben el metabolismo de las sustancias metabolizadas por el sistema de enzimas oxidasa hepático La absorción y el aclaramiento de otras sustancias tomadas a la vez que la marihuana se ven afectadas (enlentecidas) dependiendo del tiempo y la secuencia del uso. Por ejemplo, el consumo de etanol justo después del consumo de marihuana provoca un pico en sangre mucho menor que consumido una hora antes, a causa de que el THC enlentece el vaciamiento gástrico, así como la absorción del etanol. El THC tiene una fuerte unión a proteínas (97-99 %) e interactúa con otras sustancias con alta unión a proteínas, con las que compite por los receptores en

8 Pág/8 proteínas plasmáticas. Finalmente existen evidencias experimentales de interacciones en el nivel de adaptación neuronal funcional 5. Por estos y otros mecanismos, el consumo reciente o concurrente de THC o cannabidiol altera la farmacocinética y/o los efectos del etanol, barbitúricos, nicotina, anfetaminas, cocaína, fenciclidina, opiáceos, atropina y clorimipramina 8,9. También altera la farmacocinética de otras drogas terapéuticas como, por ejemplo, anticonvulsivos o fármacos oncológicos. EFECTOS DEL CONSUMO EN EL ORGANISMO Efectos mentales y conductuales 1) Efectos agudos comunes Los efectos mentales y conductuales de la marihuana consisten en un estado de bienestar (a menudo denominado euforia), sentimientos de relajación, alteraciones en la percepción del tiempo y distancia, experiencias sensoriales aumentadas, sonrisa fácil, locuacidad e incremento de la sociabilidad. Deterioro de la memoria para hechos recientes, en la coordinación motora (por ejemplo, para conducir) y otras capacidades psicomotoras, dificultades de concentración, estados estuporosos, enlentecimiento en reaccionar, disminución de la actividad mental y alteración de la visión periférica son también efectos habituales 5,8,23, 24. Tras repetidas exposiciones, aparece rápidamente tolerancia para muchos efectos subjetivos y psicológicos 8,10. Así, la intensidad de los efectos está determinada no sólo por la dosis de THC sino también por experiencias pasadas, las expectativas del consumidor, el ambiente y las diferentes sensibilidades. Después de una dosis media, los efectos mentales son fácilmente medibles durante unas horas y generalmente no más allá de 4-6 horas 15,19. Algunos estudios describen efectos cognitivos más allá de 24 horas o después de una única dosis fumada o ingerida por vía oral 8,25. Los niveles venosos de THC o de otros cannabinoides correlacionan mal con la intensidad y el tipo de intoxicación 2, 11,26.

9 Pág/9 2) Efectos mentales adversos El uso crónico o, en ocasiones, el uso aislado en sujetos sensibles, inexpertos o predispuestos, produce episodios breves de ansiedad, pánico, trastornos disfóricos o depresivos, despersonalización, conductas bizarras y delirios o alucinaciones 5, 8, 9, 15,19. Dependiendo de la mezcla de síntomas y de la conducta, dicho estado ha sido denominado como reacción aguda de pánico, delirium tóxico, estado paranoide agudo o manía aguda. Dicho trastorno suele tener un comienzo agudo, poco después del consumo o más tarde (de 1 a 2 horas) tras el uso por vía oral, y suele remitir completamente en pocas horas o pocos días, sin otro tratamiento que un entorno tranquilizador y el reforzamiento de que los síntomas están causados por la marihuana. No está claro que el cannabis pueda desencadenar la aparición de trastornos afectivos (manía o depresión) o esquizofrenia 8, 9, 15, 19,27. Ha sido descrito un estado psicótico con síntomas esquizofrénicos y maníacos con una duración de semanas o meses. La marihuana empeora claramente la esquizofrenia. El uso crónico de marihuana se ha asociado con un estado caracterizado por apatía y pérdida de motivación, con deterioro en los rendimientos académicos y cambios en la conducta. La explicación y los mecanismos para dicha asociación aún no están bien establecidos. Efectos cardiovasculares y autonómicos Un efecto prominente y consistente es el rápido aumento de la frecuencia cardíaca en torno a un 20 % durante 2-3 horas 15, 19,28. La aparición de hipotensión se da incluso en posición prona. La tolerancia a estos efectos aparece en pocos días con consumos de 2-3 veces/día 28,29.Dichos efectos no son peligrosos en consumidores jóvenes, sin problemas de salud. Sin embargo, en consumidores mayores, sobre todo en los que presentan algún grado de alteración coronaria o cerebrovascular, el riesgo es mucho mayor a causa del incremento del trabajo cardíaco, el aumento de catecolaminas y carboxihemoglobina y la hipotensión postural 15,29

10 Pág/10 Efectos en el sistema respiratorio Los efectos pulmonares consisten en broncodilatación transitoria después de la exposición aguda. Tras exposiciones repetidas, pueden aparecer bronquitis crónica y faringitis, con incremento de la frecuencia de enfermedad pulmonar. Con el consumo crónico se hace evidente una obstrucción en el flujo respiratorio, que aparece en los test de función respiratoria, acompañado de anormalidades histopatológicas en el epitelio bronquial, con señales inflamatorias 5,15. Dichos efectos se suman a los producidos por el tabaco. Sistema endocrino Los efectos endocrinos incluyen una depresión moderada en la espermatogénesis y en la movilidad de los espermatozoides, junto a un descenso de testosterona en varones. Los niveles de prolactina, FSH, LH y GH están disminuidos en mujeres. No se han encontrado alteraciones en los ciclos ovulatorios en humanos, aunque sí en primates tras THC 30,31. Sistema inmune El THC y otros cannabinoides poseen propiedades inmunodepresoras que conducen a un deterioro en las respuestas celular y humoral. Existe una amplia literatura acerca de dichos efectos en estudios con animales y en estudios in vivo e in Vitro. También suprimen la formación de anticuerpos, la producción de citoquinas, la emigración leucocitaria y la actividad natural-killer. Asimismo disminuyen la respuesta primera ante infecciones bacterianas y víricas. Los consumidores de marihuana muestran, por ejemplo, disminución de la blastogénesis en respuesta a mitógenos, y presentan más infecciones respiratorias que los no fumadores 32. Los cannabinoides han sido considerados como inmunomoduladores, porque aunque generalmente suprimen el sistema inmune, ocasionalmente modulan algunas respuestas inmunes 33. Si revisamos la bibliografía acerca de este apartado,

11 Pág/11 encontramos resultados contradictorios. En muchos estudios (la mayoría empleando modelos animales in Vitro) utilizan dosis mayores que las utilizadas en el consumo humano 5,34 Los efectos negativos del deterioro o la supresión de la respuesta inmune aumentarían la susceptibilidad a las infecciones o al cáncer. Las personas con alteraciones del sistema inmune o con tumores preexistentes presentarían un mayor riesgo, por ejemplo los pacientes infectados por el virus HIV presentarían un mayor riesgo de desarrollar el SIDA e infecciones oportunistas bacterianas, víricas o fúngicas. Otros autores han sugerido que los efectos inmunosupresores del cannabis podrían ser útiles en clínica, por ejemplo, para el tratamiento de la esclerosis múltiple. POSIBILIDADES TERAPEÚTICAS Antes de comenzar a detallar las posibles utilidades terapéuticas de los cannabinoides nos deberíamos plantear cuáles serían aquellos trastornos en los que la marihuana presenta potencial terapéutico y que merecen la pena ser estudiados, así como si dichos estudios presentan características específicas. Todos los actos médicos están basados en el binomio beneficio/riesgo y la marihuana no debería ser una excepción. También deberíamos considerar que, aunque el THC es el principio psicoactivo más importante, existen otros componentes con posibles usos terapéuticos. Los riesgos del consumo de marihuana no deben ser considerados sólo en términos de efectos adversos agudos en el pulmón, sino también los efectos a largo plazo en sujetos con enfermedades crónicas. Otros factores como la edad, el estado inmune, el desarrollo de enfermedades intercurrentes o concomitantes deben ser considerados en la determinación del riesgo. La importante afectación del sistema inmune hace necesario la inclusión del estudio de dicho sistema en cualquier estudio acerca de la posibilidad de considerar la marihuana como terapia, sobre todo en caso de usos prolongados. Así mismo sería interesante el estudio de fórmulas de THC que evitaran la vía respiratoria como vía de administración

12 Pág/12 Analgesia Aunque existen evidencias de la capacidad analgésica de la marihuana, los estudios indican que existe un estrecho margen terapéutico entre las dosis efectivas y las que provocan efectos indeseables en el sistema nerviosos central. Trastornos neurológicos y del movimiento Las evidencias de que la marihuana mejora la espasticidad provocada por la esclerosis múltiple y la lesión parcial de la médula espinal son anecdóticas. No se han publicado evidencias de que el cannabis sea superior o equivalente a las terapias existentes. Existen evidencias preclínicas que inducen a pensar que el cannabis puede ser útil en el tratamiento de las epilepsias, particularmente en las generalizadas y en las parciales tónico-clónicas. El uso de marihuana inhalada o por vía oral no se ha mostrado efectivo en las enfermedades de Parkinson y de en la corea de Huntington. Se han publicado casos aislados acerca del beneficio en el tratamiento de los estados distónicos. Los cannabinoides han mostrado eficacia como reguladores inmunológicos en modelos animales de condiciones neurológicas, como la encefalopatía alérgica experimental y las neuritis. Dichos datos sugieren que los cannabinoides pueden modificar el posible origen autoinmune de estos trastornos. Sin embargo, los riesgos a largo plazo del uso de la marihuana necesitan ser cuantificados cuando se consideren terapias crónicas para trastornos neurológicos. Nauseas y vómitos asociados a terapias oncológicas Existe un gran número de publicaciones acerca de los efectos del cannabis en las náuseas y vómitos inducidos por las terapias oncológicas. La mayoría de los estudios han utilizado dronadiol (fórmula para vía oral), más que marihuana fumada. El THC oral es superior a placebo y generalmente equivalente o superior a la

13 Pág/13 proclorperazina, pero inferior a la metoclopramida. No existen estudios comparativos con los nuevos antieméticos. Glaucoma La marijuana fumada disminuye la presión intraocular en sujetos con presión normal o con glaucoma, con una duración del efecto de 3-4 horas. Algunos datos sugieren que puede aparecer tolerancia a los efectos cardiovasculares. En la actualidad, se está intentando reducir los efectos secundarios de una forma tópica de THC. Estimulante del apetito/caquexia Estudios clínicos y de seguimiento en población sana han mostrado una fuerte relación entre el uso de marihuana y el aumento del apetito. La marihuana aumenta el placer del comer y el número de comidas al día. El hecho de fumar (tabaco, marihuana, crack) aumenta el riesgo de desarrollar una neumonía bacteriana en pacientes HIV +. El dronabinol aumenta el apetito y provoca un aumento de peso en sujetos con SIDA y cáncer. Esta sustancia está aprobada como tratamiento para la anorexia y la pérdida de peso asociada al SIDA.

14 Pág/14 Conclusiones El descubrimiento de los receptores cannábicos y de los ligandos endógenos ha despertado de nuevo el interés del mundo científico. Las primeras conclusiones acerca de las posibilidades terapéuticas han llevado a ciertos grupos, interesados por diversos motivos en la legalización del consumo del cannabis, a proclamar dichos beneficios, lo que ha sido trasmitido a la sociedad de manera parcial y errónea. Consideramos que el estudio del cannabis como alternativa terapéutica debe continuar, pero ajustándose al método científico, dados los riesgos de uso a largo plazo, sobre todo a nivel del sistema inmune y de las consecuencias psicológicas que puedan aparecer.

15 Pág/15 Bibliografía 1- Agurell, S., Dewey, W.L., and Willett, R.E., eds. The Cannabinoids: Chemical, Pharmacologic, and Therapeutic Aspects. New York: Academic Press, Agurell, S.; Halldin, M.; Lindgren, J.E.; Ohlsson, A.; Widman, M.; Gillespie, H.; and Hollister,LE. Pharmacokinetics and metabolism of delta 1-tetrahydrocannabinol and other cannabinoids with emphasis on man. Pharmacol Rev 38(1):21-43, March Mechoulam, R., ed. Marijuana: Chemistry, Pharmacology, Metabolism and Clinical Effects. New York: Academic Press, Mechoulam, R.; Devane, W.A.; Breuer, A.; and Zahalka, J. A random walk through a cannabis field. Special Issue: Pharmacological, chemical, biochemical and behavioral research on cannabis and the cannabinoids. Pharmacol Biochem Behav 40(3): , November Adams, I.B., and Martin, B.R. Cannabis: Pharmacology and toxicology in animals and humans. Addiction 91(11): , November Hollister, L.E. Health aspects of cannabis. Pharmacol Rev 38(1):1-20, March 1986a. 7- Graham, J.D.P., ed. Cannabis and Health. New York: Academic Press, Fehr, K., and Kalant, H., eds. ARF/WHO Scientific Meeting on Adverse Health and Behavioral Consequences of Cannabis Use (1981: Toronto, Canada) Cannabis and Health Hazards: Proceedings of an ARF/WHO Scientific Meeting on Adverse Health and Behavioral Consequences of Cannabis Use. Toronto, Canada: Addiction Research Foundation, Institute of Medicine. Division of Health Sciences Policy. Marijuana and Health: Report of a Study by a Committee of the Institute of Medicine, Division of Health Sciences Policy. Washington, DC: National Academy Press, Jones, R.T. Drug of abuse profile: Cannabis. Clin Chem 33 (11 Suppl):72B-81B, October 1987.

16 Pág/16 11-Huestis, M.A.; Henningfield, J.E.; and Cone, E.J. Blood Cannabinoids. 1. Absorption of THC and formation of 11-OH-THC and THC COOH during and after smoking marijuana. J Anal Toxicol 16(5): , September-October 1992a. 12-Huestis, M.A.; Sampson, A.H.; Holicky, B.J.; Henningfield, J.E.; et al. Characterization of the absorption phase of marijuana smoking. Clin Pharmacol Ther 52 (1):31-41, July 1992b. 13-Johansson, E.; Halldin, M.M.; Agurell, S.; Hollister, L.E.; and Gillespie, H.K. Terminal elimination plasma half-life of delta 1-tetrahydrocannabinol (delta 1-THC) in heavy users of marijuana. Eur J Clin Pharmacol 37(3): , Herning, R.I.; Hooker, W.D.; and Jones, R.T. Tetrahydrocannabinol content and differences in marijuana smoking behavior. Psychopharmacology 90(2): , Kelly, P., and Jones, R.T. Metabolism of tetrahydrocannabinol in frequent and infrequent marijuana users. J Anal Toxicol 16: , Hollister, L.E. Cannabis (Literature review). Acta Psychiatr Scand (Suppl) 78(345): , 1988a. 17-Herkenham, M. Cannabinoid receptor localization in brain: Relationship to motor and reward systems. In: Kalivas, P.W., and Samson, H.H., eds. The neurobiology of drug and alcohol addiction. Ann N Y Acad Sci 654:19-32, Jones, R.T.; Benowitz, N.L.; and Herning, R.I. Clinical relevance of cannabis tolerance and dependence. J Clin Pharmacol 21:143S-152S, Duffy, A., and Milin, R. Case study: Withdrawal syndrome in adolescent chronic cannabis users. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 35(12): , December Mendelson, J.H.; Mello, N.K.; Lex, B.W.; and Bavli, S. Marijuana withdrawal syndrome in a woman. Am J Psychiatry 141(10): , October 1984b. 21-Benowitz, N.L., and Jones, R.T. Effect of delta-9-tetrahydrocannabinol on drug distribution and metabolism: Antipyrine, pentobarbital and ethanol. Clin Pharmacol Ther 22(3): , 1977.

17 Pág/17 22-Benowitz, N.L.; Nguyen, T.; Jones, R.T.; Herning, R.I.; and Bachman, J. Metabolic and psychophysiologic studies of cannabidiol-hexobarbital interaction. Clin Pharmacol Ther 28: , Hollister, L.E. Interactions of cannabis with other drugs in man. In: Braude, M.C., and Ginzburg, H.M., eds. Strategies for Research on the Interactions of Drugs of Abuse. National Institute on Drug Abuse Research Monograph 68. DHHS Pub. No. (ADM) Washington, DC: Supt. of Docs., U.S. Govt. Print. Off., 1986b. pp Heishman, S.J.; Stitzer, M.L.; and Yingling, J.E. Effects of tetrahydrocannabinol content on marijuana smoking behavior, subjective reports, and performance. Pharmacol Biochem Behav 34(1): , September Pope, H.G., Jr., and Yurgelun-Todd, D. The residual cognitive effects of heavy marijuana use in college students. JAMA 275(7): , February 21, Barnett, G.; Licko, V.; and Thompson, T. Behavioral pharmacokinetics of marijuana. Psychopharmacology 85(1):51-56, Gruber, A.J., and Pope, H.G. Cannabis psychotic disorder: Does it exist? Am J Addict v3 (n1):72-83, Winter Jones, R.T. Cardiovascular effects of cannabinoids. In: Harvey, D.J., ed. Marihuana, '84: Proceedings of the Oxford Symposium on Cannabis. Oxford: IRL Press, pp Benowitz, N.L., and Jones, R.T. Cardiovascular and metabolic considerations in prolonged cannabinoid administration in man. J Clin Pharmacol 21:214S-223S, Mendelson, J.H., and Mello, N.K. Effects of marijuana on neuroendocrine hormones in human males and females. In: Braude, M.C., and Ludford, J.P., eds. Marijuana Effects on the Endocrine and Reproductive Systems. National Institute on Drug Abuse Research Monograph 44. DHHS Pub. No. (ADM) Washington, DC: Supt. of Docs., U.S. Govt. Print. Off., pp Mendelson, J.H.; Mello, N.K.; Cristofaro, P.; Ellingboe, J.; and Benedikt, R. Acute effects of marijuana on pituitary and gonadal hormones during the periovulatory

18 Pág/18 phase of the menstrual cycle. In: Harris, L.S., ed. Problems of Drug Dependence, 1984: Proceedings of the 46 th Annual Scientific Meeting, The Committee on Problems of Drug Dependence, Inc. National Institute on Drug Abuse Research Monograph 55. DHHS Pub. No. (ADM) Washington, DC: Supt. of Docs., U.S. Govt. Print. Off., 1984a. pp Polen, M.R.; Sidney, S.; Tekawa, I.S.; Sadler, M.; and Friedman, G.D. Health care use by frequent marijuana smokers who do not smoke tobacco. West J Med 158(6): , June Friedman, H.; Klein, T.W.; Newton, C.; and Daaka, Y. Marijuana, receptors and immunomodulation. Adv Exp Med Biol 373: , Hollister, L.E. Marijuana and immunity. J Psychoactive Drugs 20(1:):3-8, January- March 1988b.