FLUCONAZOL 03 de Marzo de 2017 Versión 12.0

Transcripción

1 DOCUMENTO DE PRODUCTO LOCAL PFIZER VENEZUELA, S.A Preparado por Pfizer Inc. Fecha de vigencia del CDS: 03 de Marzo de 2017 Fecha de CDS sustituida: 04 de Enero de 2017 FLUCONAZOL VERSION

2 1. NOMBRE DEL PRODUCTO DIFLUCAN 2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA DIFLUCAN contiene como su ingrediente activo fluconazol de, 150 mg y 200 mg como cápsulas, 50 mg/5 ml como polvo para suspensión oral sobre la reconstitución con agua y como 2 mg/ml en solución salina para solución inyectable. 3. FORMA FARMACÉUTICA Cápsulas, polvo para suspensión oral, solución inyectable. 4. PARTICULARIDADES CLÍNICAS 4.1 Indicaciones terapéuticas Tratamiento Sistémico de las Micosis Profundas. Tratamiento de la candidiasis orofaríngea y esofágica en pacientes inmunocomprometidos. Tratamiento de Candidiasis vaginal. Tratamiento de las Micosis Dérmicas como: Tiña corporis, Tiña cruris y Tiña pedis. Tratamiento de la Onicomicosis por Dermatofitos. Tratamiento de Pitiriasis versicolor. La terapia puede ser indicada antes de los resultados de los cultivos y otros estudios de laboratorios; no obstante, una vez que los resultados estén disponibles, la terapia antiinfectiva debe ser ajustada apropiadamente. Tratamiento Sistémico de las Micosis Profundas, como las descritas a continuación: a. Criptococosis, incluyendo meningitis por criptococo e infecciones en otros sitios (por ejemplo, pulmonar, cutánea). Pueden tratarse huéspedes normales y pacientes con SIDA, trasplantados o con otras causas de inmunosupresión. El fluconazol puede utilizarse como terapia de mantenimiento para prevenir la recaída de enfermedad por criptococo en pacientes con SIDA. b. Candidiasis sistémica, incluyendo candidemia, candidiasis diseminada y otras formas de infección invasiva por Candida. Estas incluyen infecciones del peritoneo, endocardio, oculares y de los aparatos pulmonar y urinario. Pueden ser tratados pacientes en unidades de terapia intensiva con cáncer; aquellos que reciban tratamiento citotóxico o inmunosupresivo o con otros factores predisponentes para infecciones por Candida. c. Micosis profundas endémicas en pacientes inmunocomprometidos, como coccidioidomicosis, paracoccidioidomicosis, esporotricosis e histoplasmosis. Tratamiento de la Candidiasis Orofaríngea y Esofágica en Pacientes Inmunocomprometidos Candidiasis vaginal: 2

3 a. Candidiasis vaginal aguda o recurrente. Micosis dérmicas como: Tiña corporis, tiña cruris y tiña pedis. Tratamiento de las onicomicosis por dermatofitos (Tiña unguium) Tratamiento de la Pitiriasis Versicolor (Tiña versicolor) 4.2. Posología y método de administración La dosis diaria de fluconazol debe basarse en la naturaleza y severidad de la infección micótica. La mayoría de los casos de candidiasis vaginal responde a tratamientos con dosis únicas. Para aquellas infecciones que requieran de dosis múltiples, el tratamiento deberá continuarse hasta que los parámetros clínicos o los exámenes de laboratorio indiquen que la infección micótica ha sido controlada. Un período de tratamiento inadecuado puede causar recurrencia de la infección. Los pacientes con SIDA y meningitis por criptococo, así como aquéllos con candidiasis orofaríngea recurrente, normalmente requieren de un tratamiento de mantenimiento para evitar recaídas. Uso en adultos: Tratamiento Sistémico de las Micosis Profundas: a. Para meningitis por criptococo e infecciones por criptococo en otros sitios, la dosis habitual es de 400 mg en el primer día, seguido de 200 mg a 400 mg una vez al día. La duración del tratamiento dependerá de la respuesta clínica y micológica, pero generalmente para la meningitis por criptococo es al menos de 6 a 8 semanas. Para la prevención de recaídas de la meningitis por criptococo en pacientes con SIDA, después de que el paciente ha recibido el tratamiento primario completo, puede administrarse fluconazol en forma indefinida en dosis de 200 mg diarios. b. Para la candidemia, candidiasis diseminada y otras infecciones invasoras por Candida, la dosis habitual es de 400 mg el primer día, seguida por 200 mg diarios. Dependiendo de la respuesta clínica, la dosis puede aumentarse a 400 mg diarios. La duración del tratamiento se basa en la respuesta clínica. c. Para micosis endémicas profundas se pueden requerir dosis de 100 mg a 400 mg diarios hasta por 2 años. La duración del tratamiento deberá ser individualizada, pero oscila entre 11 a 24 meses en coccidioidomicosis, 2 a 17 meses en paracoccidioidomicosis, 1 a 16 meses para esporotricosis y 3 a 17 meses en histoplasmosis. Tratamiento de la Candidiasis Orofaríngea y Esofágica en Pacientes Inmunocomprometidos Para la candidiasis orofaríngea la dosis habitual es de 50 mg a 100 mg una vez al día por 7 a 14 días. Si es necesario, el tratamiento puede continuarse por períodos mayores en pacientes con compromiso severo de la función inmune. Para la candidiasis oral atrófica, asociada con placas dentales, la dosis habitual es 50 mg una vez al día por 14 días, administrada en forma concomitante con medidas antisépticas específicas para la placa dental. Tratamiento de Candidiasis Orofaríngea y Esofágica en pacientes inmunocomprometidos: 100 mg a 400 mg/día. 3

4 Para la prevención de recaídas de candidiasis orofaríngea en pacientes con SIDA, después de recibir un tratamiento primario completo, puede administrarse fluconazol en dosis de 150 mg una vez por semana. Candidiasis vaginal Para el tratamiento de candidiasis vaginal deberá administrarse fluconazol en dosis única de 150 mg. Micosis dérmica como: Tiña corporis, tiña cruris y tiña pedís Para infecciones dérmicas, incluyendo tiña pedis, tiña corporis y tiña cruris, la dosis recomendada es de 150 mg en una sola dosis semanal. Normalmente, la duración del tratamiento es de 4 semanas, aunque en tiña pedis es hasta de 6 semanas. Tratamiento de las onicomicosis por dermatofitos Para tiña unguium la dosis recomendada es de 150 mg una vez a la semana. El tratamiento deberá continuarse hasta que la uña infectada sea reemplazada (crecimiento de uña sana). Normalmente el crecimiento de las uñas de las manos y de los pies requiere de 3 a 6 meses y 6 a 12 meses, respectivamente. Sin embargo, el índice de crecimiento puede variar considerablemente de un individuo a otro y también con la edad. Después de un tratamiento exitoso de infecciones crónicas a largo plazo, ocasionalmente las uñas permanecen desfiguradas. Tratamiento de la Pitiriasis Versicolor Para Tiña versicolor (Pitiriasis versicolor), la dosis recomendada es de 300 mg dos veces a la semana por 2 semanas; en algunos pacientes pueden necesitarse una tercera dosis semanal de 300 mg, mientras que en otros pacientes una sola dosis de 300 mg a 400 mg puede ser suficiente. Una dosis alterna es de 50 mg una vez al día durante 2 a 4 semanas. Uso en niños: Tratamiento sistémico de micosis profunda Al igual que con infecciones similares del adulto, la duración del tratamiento se basa en la respuesta tanto clínica, como micológica. No deberá excederse la dosis máxima diaria del adulto. Fluconazol se administra en una sola dosis diaria. Para el tratamiento de candidiasis sistémica y las infecciones por criptococo, la dosis recomendada es de 6 a 12 mg/kg/día, dependiendo de la severidad del padecimiento. Para el tratamiento de la recaída de meningitis criptocócica en niños con SIDA, la dosis recomendada de fluconazol es de 6 mg/kg, una vez al día. El tratamiento de la candidiasis orofaríngea y esofágica en pacientes inmunocomprometidos es 3 mg/kg a 6 mg/kg/día. Niños menores de 4 semanas de edad: Los neonatos excretan fluconazol lentamente. En las primeras 2 semanas de vida deberá utilizarse la misma dosis en mg/kg que en niños mayores, pero administrada cada 72 horas. Durante las Semanas 3 y 4 de vida, se utilizará la misma dosis administrada cada 48 horas. Uso en ancianos: 4

5 En aquellos casos donde no exista evidencia de insuficiencia renal, deberán seguirse las recomendaciones de dosis habituales. Para pacientes con insuficiencia renal (eliminación de creatinina menor a 50 ml/min), el esquema de dosificación debe ajustarse como se describe a continuación. Pacientes con insuficiencia renal: Fluconazol se excreta principalmente sin cambio por la orina. No es necesario hacer ajustes en el tratamiento de dosis única. En pacientes con insuficiencia renal (inclusive niños) que recibirán dosis múltiples de fluconazol, se administrará una dosis inicial de carga de 50 mg a 400 mg. Después de ésta, la dosis diaria (de acuerdo con la indicación) debe ser administrada como se describe en la Tabla 1: Tabla 1: Dosis Diaria Eliminación de creatinina (ml/min) Dosis recomendada (%) > (sin diálisis) 50 Hemodiálisis 100 después de cada diálisis Los pacientes en hemodiálisis deberían recibir 100% de la dosis recomendada después de cada diálisis; en los días en que el paciente no reciba la diálisis, los pacientes deberían recibir una dosis reducida de acuerdo a su capacidad de eliminación de la creatinina. Administración: Fluconazol puede administrarse tanto por vía oral como por infusión endovenosa a velocidad no mayor de 10 ml/min; la vía dependerá del estado clínico del paciente. No es necesario modificar la dosis diaria de fluconazol cuando se cambie un paciente de la vía endovenosa a la oral o viceversa. La formulación de fluconazol incluye solución de cloruro de sodio al 0,9%. Cada 200 mg (frascos de 100 ml) contienen 15 mmol tanto de Na+ como de Cl. Puesto que fluconazol está disponible como una solución salina diluida, debe tomarse en cuenta este hecho para determinar la velocidad de la administración de la solución en aquellos pacientes que requieran restricción de sodio o de líquidos Contraindicaciones No deberá utilizarse fluconazol en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad conocida al medicamento y otros compuestos del grupo de los azoles. La administración concomitante de terfenadina está contraindicada en pacientes que estén recibiendo dosis múltiples de fluconazol de 400 mg/día o mayores, de acuerdo con los resultados de un estudio de interacción con dosis múltiples. Está contraindicada la administración simultánea de otras drogas conocidas por prolongar el intervalo QT y las cuales son metabolizadas a través de la enzima CYP3A4, tales como, cisaprida, astemizol, eritromicina, pimozida y quinidina en pacientes que se encuentren recibiendo fluconazol (véase 4.4. Advertencias y precauciones especiales para el uso y 4.5. Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción) Advertencias y precauciones especiales para el uso: Deberá evitarse el uso de fluconazol durante el embarazo, excepto en pacientes con infecciones micóticas severas o potencialmente mortales, en quienes el beneficio obtenido con el uso de fluconazol sobrepase el posible riesgo para el feto. 5

6 Deberán considerarse medidas anticonceptivas eficaces en las mujeres en edad fértil las cuales deberán ser continuadas durante todo el período de tratamiento y durante aproximadamente una semana (5 a 6 vidas medias) después de la dosis final. (Véase sección 4.6 Fertilidad, embarazo y la lactancia). El fluconazol debe ser administrado con precaución a pacientes con disfunción hepática. El fluconazol ha sido asociado con raros casos de toxicidad hepática severa incluyendo defunciones, principalmente en pacientes con condiciones médicas severas subyacentes. En los casos de hepatotoxicidad asociada con fluconazol, no se ha observado una relación obvia con la dosis total diaria, duración de la terapia, sexo o edad del paciente. Habitualmente, la hepatotoxicidad del fluconazol ha sido reversible al descontinuar el tratamiento. Los pacientes que desarrollen anormalidades de las pruebas del funcionalismo hepático durante la terapia con fluconazol, deberán ser vigilados para detectar el desarrollo de lesiones hepáticas más severas. El medicamento deberá descontinuarse si se presentan signos o síntomas clínicos relacionados con el desarrollo de enfermedad hepática que pueda ser atribuible al fluconazol. Rara vez los pacientes tratados con fluconazol han desarrollado reacciones cutáneas exfoliativas, como síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. Los pacientes con SIDA son más propensos a desarrollar reacciones cutáneas severas a muchas drogas. Si en algún momento se presenta un sarpullido en un paciente que está siendo tratado de una infección micótica superficial, el cual se considere atribuible a fluconazol, deberá evitarse continuar el tratamiento con este medicamento. Los pacientes con infecciones micóticas invasivas/sistémicas que desarrollen sarpullido cutáneo, deberán ser vigilados de cerca y descontinuar el tratamiento con fluconazol, si se desarrollan lesiones bulosas o eritema multiforme. Deberá vigilarse cuidadosamente la administración conjunta de fluconazol a dosis menores de 400 mg/día y terfenadina (véase 4.3. Contraindicaciones y 4.5. Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción). En raros casos al igual que con otros azoles, se ha informado de casos de anafilaxis. Algunos azoles, incluyendo el fluconazol se han asociado con la prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma. Durante la vigilancia establecida durante el post-mercadeo, ha habido casos extraños de prolongación del QT y torsade de pointes, en pacientes tomando fluconazol. Dichos reportes incluyeron pacientes muy enfermos con factores de riesgos diversos y confusos, tales como enfermedad cardíaca estructural, anormalidades en los electrolitos y medicaciones concomitantes que pudieron haber contribuido. El fluconazol debe ser administrado con precaución en pacientes con potencialidad a desarrollar condiciones pro-arrítmicas. El fluconazol debe ser administrado con precaución pacientes con disfunción renal (ver también 4.2. Posología y método de administración). El fluconazol es un inhibidor moderado de la CYP2C9 y un inhibidor moderado de la CYP3A4. A su vez, es un inhibidor de la isoenzima CYP2C19. Los pacientes tratados con fluconazol, quienes concomitantemente están siendo tratados con otras drogas con una ventana terapéutica de metabolización a través de las CYP2C9, CYP2C19 y la CYP3A4, deben ser vigilados (ver la sección 4.5 Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción). Se ha reportado insuficiencia suprarrenal en pacientes que reciben otros azoles (p. ej.: ketoconazol). Se han reportado casos reversibles de insuficiencia suprarrenal en pacientes que reciben fluconazol. 6

7 Diflucan cápsulas contiene lactosa y no deben ser administrado a pacientes con problemas hereditarios (raros) de intolerancia a la galactosa, deficiencia en la absorción de glucosa-galactosa. El Diflucan polvo para suspensión oral contiene sacarosa y no debería ser utilizado en pacientes con problemas hereditarios de absorción de fructosa, glucosa/galactosa y deficiencia de sacarasaisomaltasa Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción El uso concomitante de los siguientes productos está contraindicado: Cisaprida: Ha habido reportes de alteraciones cardíacas, incluyendo torsade de pointes en pacientes en quienes se ha administrado conjuntamente fluconazol y cisaprida. Un estudio controlado halló que el tratamiento concomitante con fluconazol 200 mg, diariamente y cisaprida 20 mg cuatro veces al día, condujo a un aumento significativo en los niveles en plasma de cisaprida y la prolongación del intervalo QT. El tratamiento concomitante con fluconazol y cisaprida está contraindicado en pacientes recibiendo fluconazol (ver sección 4.3. Contraindicaciones). Terfenadina: Se han llevado a cabo estudios de interacción medicamentosa, debido a la aparición de arritmias cardíacas severas, secundarias a la prolongación del intervalo QTc en pacientes que recibieron antimicóticos del grupo azol conjuntamente con terfenadina. Un estudio con 200 mg diarios de fluconazol, no demostró la prolongación del intervalo QTc. En otro estudio, llevado a cabo con dosis de 400 mg y 800 mg diarios de fluconazol, se demostró que el fluconazol administrado en dosis de 400 mg/día o mayores, produjo un aumento significativo en los niveles plasmáticos de terfenadina, cuando se administraron concomitantemente. El uso combinado de terfenadina y fluconazol en dosis de 400 mg o mayores está contraindicado (véase 4.3. Contraindicaciones). Deberá tenerse especial precaución cuando se administre fluconazol en dosis menores a 400 mg/día junto con terfenadina. Astemizol: La administración concomitante del fluconazol con el astemizol pudiera disminuir la eliminación del astemizol. Las concentraciones aumentadas en plasma como resultado del astemizol, pudieran conducir a la prolongación del intervalo QTc y en raras ocasiones a torsade de pointes. La administración simultánea del fluconazol y el astemizol está contraindicada (ver sección 4.3 Contraindicaciones). Pimozida: A pesar de no haber sido estudiada in vitro o in vivo, la administración concomitante del fluconazol con la pimozida pudiera resultar en la inhibición del metabolismo de la pimozida. Las concentraciones aumentadas de pimozida en plasma pudieran producir la prolongación del intervalo QTc y en extrañas circunstancias torsade de pointes. La coadministración del fluconazol y la pimozida está contraindicada (ver sección 4.3 Contraindicaciones). Quinidina: A pesar de no haber sido estudiada in vitro o in vivo, la administración concomitante del fluconazol con la quinidina pudiera resultar en la inhibición del metabolismo de la quinidina. El uso de la quinidina ha sido asociado con la prolongación del intervalo QTc y en raras circunstancias con Torsades de Pointes. La coadministración del fluconazol y la quinidina está contraindicado (ver sección 4.3 Contraindicaciones). Eritromicina: El uso concomitante del fluconazol y la eritromicina tiene la potencialidad de aumentar la cardiotoxicidad (intervalo QTc prolongado, torsade de pointes) y consecuentemente, la muerte súbita. La coadministración del fluconazol y la eritromicina está contraindicado (ver sección 4.3 Contraindicaciones). Con el uso concomitante de los siguientes productos, se debe guardar precaución y hacer ajustes de dosis: 7

8 El efecto de otros productos sobre el fluconazol Hidroclorotiazida: En un estudio de interacción farmacocinética, la coadministración de dosis múltiples de hidroclorotiazida a voluntarios sanos que recibían fluconazol, incrementó las concentraciones plasmáticas de fluconazol en 40%. Un efecto de esta magnitud no requiere un cambio en el esquema de dosis de fluconazol en pacientes que reciben diuréticos concomitantemente, aunque el médico deberá tenerlo presente. Rifampicina: La administración concomitante de fluconazol y rifampicina produjo una reducción del 25% en el área bajo la curva de concentración versus tiempo (ABC) y una reducción del 20% en la vida media de fluconazol. Debe tomarse en consideración el aumentar la dosis de fluconazol en pacientes utilizando concomitantemente rifampicina. El efecto de fluconazol sobre otros productos El fluconazol es un inhibidor moderado de las isoenzimas 2C9 y 3A4 del citocromo P450 (CYP). Además, el fluconazol es un inhibidor de la isoenzima CYP2C19. Adicionalmente, a las interacciones observadas/documentadas mencionadas a continuación, existe un riesgo de concentración de plasma aumentada de los compuestos metabolizados por las CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4, en la coadministración con fluconazol. Por ende, se debe tener precaución cuando se realice estas combinaciones y los pacientes deben ser vigilados. La enzima que inhibe el efecto del fluconazol persiste 4-5 días posteriores a la descontinuación del tratamiento con fluconazol, debido al tiempo de vida del fluconazol (ver sección 4.3 Contraindicaciones). Alfentanil: En un estudio se observó una reducción en la depuración y distribución del volumen, así como también la prolongación de t½ de alfentanil, posteriormente al tratamiento concomitante con fluconazol. Un posible mecanismo de acción de la inhibición del fluconazol por parte de la CYP3A4. Es necesario el ajuste de dosis con el tratamiento de alfentanil. Amitriptilina, nortriptilina: El fluconazol aumenta el efecto de la amitriptilina y nortriptilina. La 5- nortriptilina y/o S-amitriptilina puede medirse al inicio de la terapia de combinación y 1 semana después de ésta. La dosis de amitriptilina/nortriptilina debe ajustarse de ser necesario. Anfotericina B: La administración simultánea del fluconazol y la Anfotericina B en ratones normales infectados e inmunosuprimidos demostró los siguientes resultados: Un pequeño efecto antimicótico aditivo en infecciones sistémicas con Candida albicans, ninguna interacción en infección intracranial con Cryptococcus neoformans y antagonismo de las dos drogas en infección sistémica con Aspergillus fumigatus. La significancia clínica de los resultados obtenidos en estos estudios es desconocida. Anticoagulantes: En un estudio de interacción, fluconazol aumentó el tiempo de protrombina (12%) después de la administración de warfarina en hombres sanos. De acuerdo con la experiencia poscomercialización, al igual que con otros antimicóticos azoles, se ha reportado eventos de sangrado (equimosis, epistaxis, sangrado gastrointestinal, hematuria y melena), en asociación con prolongación del tiempo de protrombina en pacientes que se encuentran recibiendo concomitantemente fluconazol con warfarina. Debe vigilarse cuidadosamente el tiempo de protrombina en pacientes a los que se administre concomitantemente anticoagulantes cumarínicos o indanediona. Puede ser necesario el ajuste de la dosis de estos anticoagulantes. Azitromicina: Un estudio de etiqueta abierta, al azar, entrecruzado a tres vías, en 18 sujetos sanos, evaluó el efecto de una dosis oral única de 1200 mg de azitromicina sobre la farmacocinética de una dosis oral única de fluconazol, así como también los efectos del fluconazol sobre la farmacocinética de la azitromicina. No hubo interacción farmacocinética significativa entre el fluconazol y la azitromicina. 8

9 Benzodiazepinas (de corta acción): Después de la administración oral de midazolam, fluconazol ocasionó elevaciones importantes en las concentraciones de midazolam y efectos psicomotores. Este efecto del midazolam parece ser más marcado después de la administración oral de fluconazol, comparativamente con su administración endovenosa. Si es necesario un tratamiento simultáneo con benzodiazepinas en pacientes que están siendo tratados con fluconazol, debe considerarse una disminución en la dosis de las benzodiazepinas y vigilar apropiadamente a los pacientes. El fluconazol aumenta el ABC del triazolam (dosis única) por aproximadamente 50%, el Cmax por 20% a 32% y aumenta el t½ por 25% a 50%, debido a la inhibición del metabolismo del triazolam. Un ajuste en las dosis del triazolam pudiera ser necesario. Carbamazepina: Se ha observado que el fluconazol inhibe el metabolismo de la carbamazepina y aumenta la carbamazepina en suero un 30%. Existe un riesgo de desarrollar toxicidad por la carbamazepina. Un ajuste de dosis de la carbamazepina pudiera ser necesario, dependiendo de las medidas/efectos de concentración. Bloqueadores de los canales de calcio: Ciertos antagonistas de los canales de calcio (nifedipina, isradipina, amlodipina, verapamilo y felodipina) son metabolizados por la CYP3A4. El fluconazol tiene el potencial de aumentar la exposición sistémica de los antagonistas de los canales de calcio. Se recomienda vigilancia frecuente para eventos adversos. Celecoxib: Durante el tratamiento concomitante con fluconazol (200 mg diarios) y celecoxib (200 mg), el Cmax y el ABC del celecoxib aumentó por 68% y 134%, respectivamente. La mitad de la dosis del celecoxib pudiera ser necesaria cuando ésta se combina con el fluconazol. Ciclosporina: El fluconazol aumenta de forma significativa la concentración y el ABC de la ciclosporina. Esta combinación puede ser usada, si se reduce la dosis de ciclosporina, dependiendo de su concentración. Ciclofosfamida: La terapia de combinación con ciclofosfamida y fluconazol resulta en un aumento en la bilirrubina y en la creatinina sérica. La combinación puede ser usada mientras se tome en consideración el alto riesgo que implica la bilirrubina y la creatinina aumentada en suero. Fentanil: Se reportó un posible caso fatal debido a la interacción entre fluconazol y fentanil. El autor pensó que el paciente murió debido a una intoxicación por fentanil. Más aún, en un estudio al azar, entrecruzado, con 12 voluntarios sanos, se demostró que el fluconazol retrasó la eliminación del fentanil significativamente. La concentración de fentanil elevada pudiera conducir a la depresión respiratoria. Halofantrina: El fluconazol puede aumentar la concentración de halofantrina en plasma debido a un efecto inhibitorio sobre la CYP3A4. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: El riesgo de miopatía y la rabdomiólisis aumenta cuando el fluconazol es administrado junto con inhibidores de HMG-CoA reductasa metabolizados a través de la CYP3A4, tales como, atorvastatina y simvastatina o a través de la CYP2C9, tal como la fluvastatina. Si la terapia concomitante es necesaria, el paciente debe ser observado para los síntomas de miopatía y rabdomiólisis y la creatina quinasa debe ser monitoreada. Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa deben descontinuarse si un aumento marcado en la creatina quinasa se observa o si se diagnostica miopatia/rabdomiólisis o se sospecha de ésta. Losartán: El fluconazol inhibe el metabolismo de losartán, a su metabolito activo (E-31 74), el cual es responsable de la mayoría de los antagonistas de los receptores de angiotensina II, lo cual ocurre durante el tratamiento con losartán. Se debe monitorear continuamente la presión sanguínea de los pacientes. 9

10 Metadona: El fluconazol pudiera acentuar la concentración de suero de la metadona. El ajuste de dosis de la metadona pudiera ser necesario. Drogas antiinflamatorias no esteroides: El Cmax y el ABC de flurbiprofeno fueron aumentados por 23% y 81%, respectivamente, cuando se coadministró el fluconazol comparado con la administración del flurbiprofeno sólo. De la misma manera, el Cmax y el ABC del isómero activo farmacológicamente [S-(+)-ibuprofeno] fueron aumentados por 15% y 82%, respectivamente, cuando el fluconazol fue coadministrado con ibuprofeno racémico (400 mg), en comparación con la administración del ibuprofeno racémico sólo. A pesar de que no ha sido estudiado específicamente, el fluconazol tiene el potencial de aumentar la exposición sistémica de otros antiinflamatorios no esteroidales (AINEs) que son metabolizados por CYP2C9 (Por ejemplo, naproxeno, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Se recomienda la vigilancia frecuente para eventos adversos y toxicidad relacionada a AINEs. El ajuste de dosis de los AINEs pudiera ser necesario. Olaparib: Los inhibidores moderados de la CYP3A4 como el fluconazol aumentan las concentraciones plasmáticas de olaparib; no se recomienda su uso concomitante. Si no se puede evitar la combinación, limite la dosis de olaparib a 200 mg, dos veces al día. Anticonceptivos orales: Se han realizado 2 estudios farmacocinéticos con anticonceptivos orales conjugados, utilizando dosis múltiples de fluconazol. En el estudio con 50 mg de fluconazol, no se observaron efectos relevantes sobre los niveles hormonales, mientras que con 200 mg diarios, el ABC de etinilestradiol y levonorgestrel se incrementó 40% y 24%, respectivamente. Por lo tanto, es improbable que el empleo de tomas múltiples de fluconazol a estas dosis, tenga efecto sobre la eficacia cuando se toma conjuntamente con anticonceptivos orales. Fenitoína: El fluconazol inhibe el metabolismo hepático de la fenitoína. Con la coadministración, los niveles de concentración de fenitoína en suero deben ser vigilados con la finalidad de evitar toxicidad por fenitoína. Prednisona: Hubo un reporte de caso en el cual un paciente con trasplante de hígado tratado con prednisona, desarrolló insuficiencia suprarrenal aguda, cuando se descontinuó una terapia de 3 meses con fluconazol. La discontinuación del fluconazol, presumiblemente causó una actividad acentuada de la CYP3A4, lo cual condujo a un metabolismo aumentado de prednisona. Los pacientes en terapia a largo plazo con fluconazol y prednisona deben ser cuidadosamente vigilados para la insuficiencia suprarrenal aguda cuando el fluconazol es descontinuado. Rifabutina: Han habido informes de que existe interacción medicamentosa cuando se administra fluconazol conjuntamente con rifabutina, lo que produce un aumento en los niveles séricos de rifabutina hasta 80%. Existen informes de uveítis en pacientes a quienes se ha administrado fluconazol y rifabutina en forma concomitante. Deberá vigilarse cuidadosamente a los pacientes que reciban simultáneamente fluconazol y rifabutina. Saquinavir: El fluconazol aumenta el ABC del saquinavir en aproximadamente un 50%, el Cmax aproximadamente un 55% y disminuye la depuración del saquinavir aproximadamente un 50%, debido a la inhibición del metabolismo hepático del saquinavir a través de la CYP3A4 y la inhibición de la glicoproteína P. Un ajuste de dosis de saquinavir pudiera ser necesario. Sirolimus: El fluconazol aumenta las concentraciones de plasma del sirolimus, presumiblemente a través de inhibición del metabolismo del sirolimus vía CYP3A4 y glicoproteína P. Esta combinación puede usarse con una dosis de ajuste de sirolimus, dependiendo de las medidas del efecto/concentración. 10

11 Sulfonilúreas: Se ha demostrado que el uso de fluconazol prolonga la vida media en el suero de las sulfonilúreas (clorpropamida, glibenclamida, glipicida y tolbutamida) cuando se administran en forma concomitante a voluntarios sanos. Debe vigilarse frecuentemente la glucosa en sangre y se recomienda la apropiada reducción de la dosis de sulfonilúreas en la administración concomitante con fluconazol. Tacrolimus: El fluconazol puede incrementar las concentraciones séricas del Tacrolimus oral administrado, hasta cinco veces, debido a la inhibición del metabolismo del Tacrolimus a través de la CYP3A4 en los intestinos. No se han observado cambios farmacocinéticos significativos, cuando se administra el Tacrolimus de forma endovenosa. Los niveles aumentados de Tacrolimus han sido asociados con nefrotoxicidad. La dosis oral administrada de Tacrolimus deberá reducirse dependiendo de su concentración. Teofilina: En un estudio de interacción controlado con placebo, la administración de 200 mg de fluconazol durante 14 días dio por resultado una disminución del 18% en el índice promedio de depuración plasmática de teofilina. Pacientes que estén recibiendo dosis altas de teofilina o aquellos que estén en alto riesgo de toxicidad a causa de ésta, deberán ser observados para detectar signos de intoxicación por este medicamento mientras reciben fluconazol y además, la terapéutica se modificará en forma apropiada si aparecen signos de toxicidad. Tofacitinib: La exposición aumenta si el tofacitinib se coadministra con medicamentos que causan una inhibición moderada de la CYP3A4 y una inhibición de la CYP2C19 (p. ej., fluconazol). Es posible que se requiera ajuste de las dosis de tofacitinib. Alcaloides de la vinca: A pesar de no haber sido estudiado, el fluconazol pudiera incrementar los niveles de plasma de los alcaloides de la vinca (por ejemplo, vincristina y vinblastina) y conducir a neurotoxicidad, lo cual es posible debido a un efecto inhibitorio sobre la CYP3A4. Vitamina A: Basados en los reportes de casos, en un paciente recibiendo terapia conjugada con todos los ácidos transretinoicos (una forma de ácido de vitamina A) y fluconazol, los efectos indeseables relacionados con el sistema nervioso central (SNC) se han desarrollado en la forma de pseudotumores cerebrales, los cuales desaparecen después de la descontinuación del tratamiento con fluconazol. Esta combinación pudiera usarse, pero la incidencia de los efectos indeseables asociados debe mantenerse en mente. Zidovudina: El fluconazol aumenta el Cmax y el ABC de la zidovudina por 84% y 74%, respectivamente, debido a aproximadamente 45% de descenso en la depuración de la zidovudina oral. El tiempo de vida de la zidovudina se prolongó por aproximadamente 128%, después de la combinación de terapia con fluconazol. Los pacientes recibiendo ambas terapias deberán ser monitoreados para el desarrollo de reacciones adversas relacionadas a la zidovudina. Se debe considerar una reducción de la dosis de zidovudina. Voriconazol (inhibidores de la CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4): La administración concurrente del voriconazol oral (400 mg, cada 12 horas; después 200 mg cada 12 horas por dos días y medio) y fluconazol oral (400 mg en un Día, 200 mg cada 24 horas, durante cuatro días) a 8 sujetos masculinos, sanos resultó en el aumento en Cmax y del ABCτ para voriconazol por un promedio de 57% (90% CI: 20%, 107%) y 79% (90% CI: 40%, 128%), respectivamente. En el seguimiento del estudio clínico que involucró a ocho sujetos masculinos, sanos, se redujo la dosis y/o la frecuencia del voriconazol y fluconazol, lo cual no eliminó o disminuyó este efecto. La administración concomitante del voriconazol y fluconazol a cualquier dosis, no es recomendada. Los estudios de interacción han demostrado que cuando se administra fluconazol por vía oral conjuntamente con alimentos, cimetidina, antiácidos o después de la irradiación corporal total en casos 11

12 de trasplante de médula ósea, no se presentan alteraciones clínicamente significativas en la absorción de fluconazol. Los médicos deberán estar conscientes de que no se han efectuado estudios de interacción droga-droga con otros medicamentos Fertilidad, embarazo y la lactancia Uso durante el embarazo: Deberá evitarse el uso de fluconazol durante el embarazo, excepto en pacientes con infecciones micóticas severas o potencialmente mortales, en quienes el beneficio obtenido con el uso de fluconazol sobrepase el posible riesgo para el feto. Deberán considerarse medidas anticonceptivas eficaces en las mujeres en edad fértil las cuales deberán ser continuadas durante todo el período de tratamiento y durante aproximadamente una semana (5 a 6 vidas medias) después de la dosis final. Se han reportado casos de aborto espontáneo y anomalías congénitas en lactantes cuyas madres fueron tratadas con 150 mg de fluconazol en dosis única o repetida en el primer trimestre. Ha habido reportes de anormalidades congénitas múltiples en infantes cuyas madres fueron tratadas con dosis elevadas (400 mg/día a 800 mg/día) de fluconazol por 3 meses o más, para el tratamiento de la coccidioidomicosis. La relación entre el uso de fluconazol y estos eventos no es clara. Se han observado efectos adversos en fetos de animales sólo cuando se utilizaron dosis elevadas y éstas se asociaron con toxicidad materna. No hubo efectos sobre los fetos a dosis de 5 mg/kg o 10 mg/kg; aumentos en las variables anatómicas fetales (desarrollo de más costillas de las debidas, dilatación de la pelvis) y retrasos en la osificación, se observaron a 25 mg/kg y 50 mg/kg y dosis mayores. En los rangos de dosis que oscilan entre 80 mg/kg (aproximadamente veces la dosis humana recomendada) a 320 mg/kg, la mortalidad embrionaria en ratas se vio aumentada y las anormalidades fetales, tales como costillas onduladas, fisura del paladar y osificación cráneo-facial anormal. Dichos efectos son consistentes con la inhibición de la síntesis de estrógeno en ratas y pudieran ser el resultado de efectos conocidos debido a las bajas cargas de estrógeno durante el embarazo, organogénesis y parto. Casos reportan un patrón extraño y distintivo de los defectos de nacimiento entre los infantes cuyas madres recibieron altas dosis (400 a 800 mg/día) de fluconazol durante la mayoría o todo el primer trimestre del embarazo. Los rasgos vistos en estos infantes incluyen Braquicefalia, rostros anormales, desarrollo calvárico anormal, fisura de paladar, arqueamiento femoral, costillas delgadas y huesos largos, artrogriposis y enfermedad cardíaca congénita. Uso durante la lactancia: Se ha encontrado el fluconazol en la leche materna humana en concentraciones similares a las del plasma (ver Sección 5.2). La vida media de eliminación de la leche materna se asemeja a la vida media de eliminación plasmática de 30 horas. La dosis diaria estimada de fluconazol de la leche materna en lactantes (teniendo en cuenta un consumo medio de leche de 150 ml/kg/día) sobre la base de la concentración media máxima de leche es de 0,39 mg/kg/día, que equivale, aproximadamente, al 40% de la dosis neonatal recomendada (<2 semanas de vida) o al 13% de la dosis de lactantes recomendada para candidiasis de las membranas mucosas. Se puede mantener el amamantamiento después de una única dosis de 150 mg de fluconazol. No se recomienda amamantar después del uso repetido o de una dosis alta de fluconazol. Se deben 12

13 considerar los beneficios del amamantamiento en el desarrollo y en la salud, además de la necesidad clínica de la madre de recibir Diflucan y de cualquier efecto adverso posible en el lactante como consecuencia de Diflucan o de la afección materna subyacente Efecto sobre la habilidad de conducir y el uso de maquinarias pesadas Cuando se conduzca vehículos o se operen máquinas, debe tomarse en cuenta que ocasionalmente, pudieran ocurrir mareos o convulsiones Efectos indeseables El fluconazol, generalmente, es bien tolerado. En algunos pacientes, particularmente con aquellos que sufren enfermedades subyacentes severas tales como SIDA y cáncer, cambios en los resultados de pruebas de función renal y hematológicas, así como también anormalidades hepáticas (ver sección 4.4. Advertencias y precauciones especiales para el uso) han sido observadas durante el tratamiento con fluconazol y agentes similares. Los siguientes efectos indeseables han sido observados y reportados durante el tratamiento con fluconazol con las siguientes frecuencias: Muy común ( 1/10); común ( 1/100 a <1/10); poco frecuentes ( 1/1000 a <1/100); raros ( 1/10000 a <1/1000); muy extraños ( <1/10000), desconocidos (no pueden estimarse de los datos disponibles). Clase de órganos y sistemas Frecuencia Efectos indeseables Trastornos del sistema sanguíneo y linfático Raro Agranulocitosis, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia. Trastornos del sistema Raro Anafilaxis, angioedema. inmune Trastornos de metabolismo y nutrición Raro Hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipocalcemia. Trastornos psiquiátricos Poco Insomnio, somnolencia. comunes Trastornos del sistema Común Cefalea. nervioso Poco común Convulsiones, mareo, parestesia, trastornos del gusto. Raro Temblores. Trastornos del oído y el Poco común Vértigo. laberinto Trastornos cardíacos Raro Torsade de pointes, prolongación del intervalo QT Trastornos Común Dolor abdominal, diarrea, náusea, vómito. gastrointestinales Poco común Dispepsia, flatulencia, síndrome de boca seca. Trastornos hepatobiliares Común Aumento de la alanina aminotransferasa; aumento de la aspartato aminotransferasa; aumento de la fosfatasa alcalina en sangre. Poco común Colestasis, ictericia, aumento de la bilirrubina. Raro Toxicidad hepática, decesos, falla hepática, necrosis hepatocelular, hepatitis, daño hepatocelular. Trastornos de la piel y Común Sarpullido. tejido subcutáneo Poco común Prurito, urticaria, hiperhidrosis, erupción por la droga a. Raro Necrosis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens Johnson, pustulosis exantematosa generalizada, dermatitis exfoliativa, edema facial, alopecia. Desconocido Reacción al medicamento con eosinofilia y síntomas 13

14 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo Trastornos generales y condiciones de administración a Incluida la erupción fija por medicamentos Poco común Poco común sistémicos (DRESS, por sus siglas en inglés). Mialgia. Fatiga, malestar, astenia, fiebre. Población pediátrica: El patrón e incidencia de eventos adversos y las anormalidades de laboratorio registradas durante los estudios clínicos pediátricos son comparables con los resultados vistos en estudios clínicos realizados en adultos Sobredosis Ha habido reportes de sobredosis con fluconazol acompañado por comportamientos de alucinaciones y paranoia. En el caso de sobredosis, es adecuado el tratamiento sintomático (con medidas de soporte y lavado gástrico, si es necesario). La mayor parte del fluconazol es excretado en la orina; la diuresis de volumen forzado podría incrementar el índice de eliminación. Una sesión de diálisis de 3 horas disminuye los niveles en plasma por aproximadamente 50%. 5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS 5.1. Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacocinético: Derivados del triazol, código ATC J02AC. El Fluconazol, agente triazol antimicótico, es un inhibidor potente y específico de la síntesis de los esteroles de los hongos. Fluconazol administrado tanto por vía oral como endovenosa ha mostrado ser activo en una variedad de modelos animales de infección micótica. Se ha demostrado actividad en contra de micosis oportunistas, como infecciones causadas por Candida spp., incluyendo candidiasis sistémica en animales inmunocomprometidos; contra C. neoformans, incluyendo las infecciones intracraneales; igualmente contra Microsporum spp y Trichophyton spp. También se ha demostrado que fluconazol es activo en modelos animales de micosis endémicas, incluyendo las causadas por Blastomyces dermatidis; las causadas por Coccidioides immitis, incluyendo infecciones intracraneales, así como aquellas producidas por Histoplasma capsulatum, tanto en animales normales como inmunodeprimidos. Han habido reportes de casos de sobreinfección con algunas especies de Candida distintas a C. albicans, las cuales con frecuencia son inherentemente no susceptibles a fluconazol (como Candida krusei). Estos casos pueden requerir de un tratamiento antimicótico alternativo. Fluconazol es altamente específico para inhibir las enzimas dependientes de citocromo P-450 de los hongos. Se ha demostrado que fluconazol administrado en dosis de 50 mg diarios hasta por 28 días, no afecta las concentraciones plasmáticas de testosterona en varones o las concentraciones de esteroides 14

15 en las mujeres en edad reproductiva. La administración de 200 mg a 400 mg diarios de fluconazol no tiene efecto clínicamente significativo sobre los niveles de esteroides endógenos o sobre la respuesta al estímulo con hormona adrenocorticotrópica (ACTH) en voluntarios sanos del sexo masculino. Los estudios de interacción con antipirina indican que fluconazol administrado en dosis únicas o múltiples de 50 mg diarios no modifican su metabolismo Propiedades farmacocinéticas Las propiedades farmacocinéticas de fluconazol son similares después de su administración por vía endovenosa o por vía oral. Administrado por vía oral, fluconazol se absorbe bien y los niveles plasmáticos (y la biodisponibilidad sistémica) son mayores al 90% de los obtenidos después de su administración endovenosa. Su absorción después de la administración oral no se ve afectada por la ingesta simultánea de alimentos. Cuando se administra en ayunas, se presentan las concentraciones plasmáticas máximas entre 0,5 y 1,5 horas después de su administración; tiene una vida media plasmática de eliminación de aproximadamente 30 horas. Las concentraciones plasmáticas son proporcionales a la dosis. El 90% de los niveles séricos correspondientes al estado estable se alcanzan alrededor de los Días 4 a 5, cuando se administra el medicamento una vez al día durante varios días. La administración de una dosis de carga (en el Día 1) del doble de la dosis diaria habitual, permite alcanzar en el Día 2 niveles plasmáticos que se aproximan al 90% de los niveles del estado estable. El volumen aparente de distribución es muy semejante al contenido total de agua corporal. Su unión con las proteínas es bajo (11%-12%). Fluconazol alcanza buena penetración en todos los líquidos corporales estudiados. Los niveles de fluconazol en saliva y esputo son similares a los niveles plasmáticos. En pacientes con meningitis micótica, los niveles de fluconazol en el líquido cefalorraquídeo (LCR) son aproximadamente del 80% de los correspondientes a los niveles plasmáticos. Fluconazol alcanza concentraciones elevadas en la piel, superiores a las concentraciones séricas, en el estrato córneo, dermis-epidermis y glándulas sudoríparas. Fluconazol se acumula en el estrato córneo. A dosis de 50 mg una vez al día, la concentración de fluconazol después de 12 días fue de 73 µg/g y 7 días después de terminar el tratamiento, la concentración aún fue de 5,8 µg/g. Con dosis de 150 mg una vez al día, la concentración del medicamento en el estrato córneo para el Día 7 fue de 23,4 µg/g y 7 días después de la segunda dosis fue aún de 7,1 µ/g. La concentración de fluconazol en uñas sanas, después de 4 meses de tratamiento con dosis semanal de 150 mg fue 4,05 µ/g y de 1,8 µg/g en uñas enfermas; fluconazol fue aún detectable en muestras ungueales tomadas 6 meses después de terminado el tratamiento. La principal vía de excreción es la renal y aproximadamente el 80% de la dosis administrada se recupera en la orina como droga sin cambio. La depuración de fluconazol es proporcional a la depuración de creatinina. No existe evidencia de metabolitos circulantes. La vida media prolongada de eliminación plasmática da la base para el tratamiento de la candidiasis vaginal con dosis única y de tratamientos con dosis única diaria y semanal para otras indicaciones. En un estudio se compararon las concentraciones en saliva y plasma obtenidas después de la administración de una sola dosis de fluconazol de 100 mg, administrada tanto en cápsula como en suspensión oral, enjuagando y reteniendo ésta en la boca durante 2 minutos y deglutiéndose a continuación. La máxima concentración de fluconazol en la saliva después de la toma de la suspensión se observó 5 minutos después de su ingestión y fue 182 veces mayor que la concentración salival máxima lograda con la cápsula, lo cual ocurrió 4 horas después de la ingestión. Aproximadamente 4 horas después, las concentraciones de fluconazol en saliva fueron similares. El promedio del ABC (0-96) en saliva fue significativamente mayor después de la suspensión en comparación con la cápsula. 15

16 No hubo diferencia significativa en la velocidad de eliminación de la saliva o en los parámetros farmacocinéticos plasmáticos con las 2 formulaciones. En un estudio farmacocinético realizado en 10 mujeres en período de lactancia que habían dejado de amamantar a sus niños temporal o permanentemente, se evaluaron las concentraciones de fluconazol en plasma y en la leche materna durante 48 horas después de una única dosis de 150 mg de Diflucan. Se detectó fluconazol en la leche materna en una concentración promedio de, aproximadamente, el 98% en el plasma materno. La concentración pico media de leche materna fue de 2,61 mg/l 5,2 horas después de la dosis. Farmacocinética en niños: En los niños se han reportado como se indica en la Tabla 2: Tabla 2: Datos farmacocinéticos en niños Edad estudiada Dosis (mg/kg) Tiempo de vida ABC ( g.h/ml) (horas) 11 días- 11 meses Única endovenosa ,1 mg/kg 9 meses 13 años Única oral 2 mg/kg 25,0 94,7 9 meses 13 años Única-oral 8 mg/kg 25,0 94,7 5 años- 15 años Múltiple endovenosa 17,4* 67,4* 2 mg/kg 5 años 15 años Múltiple- endovenosa 17,6* 196,7* Promedio de 7 años de edad *Denota día final 8 mg/kg Múltiples orales 3 mg/kg 16 15,5 41,6 En recién nacidos prematuros (edad gestacional de aproximadamente 28 semanas), se administró fluconazol por vía intravenosa en dosis de 6 mg/kg cada tercer día, con un máximo de 5 dosis, mientras éstos se encontraban en la unidad de terapia intensiva. El promedio de la vida media (horas) fue de 74 (límites de ) durante el Día 1, la cual disminuyó con el tiempo a un promedio de 53 (límites de ) en el Días 7 y 47 (límites 27-68) en el Día 13. El ABC (µg.h/ml) fue de 271 (límites ) en el Día 1, el cual aumentó a un promedio de 490 (límites ) en el Día 7 y disminuyó a un promedio de 360 (límites ) en el Día 13. El volumen de distribución (ml/kg) fue de (límites de ) en el Día 1, el cual aumentó en función del tiempo hasta un promedio de (límites de ) en el Día 7 y a (límites de 1,040-1,680) en el Día 13. Farmacocinética en ancianos: Un estudio de farmacocinética conducido en 22 sujetos, de 65 años de edad o mayores, recibiendo una dosis única de fluconazol. 10 de estos pacientes recibieron concomitantemente diuréticos. El Cmax fue 1,54 g/ml y ocurrió a 1,3 horas posteriores a la dosis. El promedio del ABC fue de 76,4 ± 20.3 g.h/ml y el promedio de vida terminal fue de 46,2 horas. Estos valores de parámetros farmacocinéticos son mayores que los valores análogos reportados para los adultos jóvenes voluntarios (masculinos). La administración concomitante de diuréticos no alteró significativamente el ABC o el Cmax. Adicionalmente, la depuración de creatinina (74 ml/min), el porcentaje de la droga recuperado sin alteraciones en la orina (0-24 horas, 22%) y los estimados de depuración renal del fluconazol (0,124 ml/min/kg) para los ancianos fue generalmente más baja que en aquellos adultos jóvenes voluntarios. Por lo tanto, la alteración de la disposición del fluconazol en los ancianos parece estar

17 relacionada a la característica función renal reducida de este grupo. Una gráfica del tiempo de vida media de la eliminación terminal de cada sujeto versus la depuración de creatinina comparada a la curva del tiempo de vida media de la depuración de creatinina predicha derivada de sujetos normales y sujetos con diferentes grados de insuficiencia renal, indicaron que 21 de 22 sujetos cayeron dentro del límite de confianza del 95% de las curvas de tiempo de vida media de depuración de creatinina predichas. Estos resultados son consistentes con las hipótesis establecen que valores superiores de los parámetros de farmacocinética han sido observados en sujetos ancianos en comparación a voluntarios masculinos jóvenes normales y se debe a la función del riñón disminuida que se espera en la población de ancianos Datos de seguridad pre clínica Carcinogénesis: El fluconazol no mostró evidencia de potencial carcinogénico en ratones y ratas tratadas oralmente, durante 24 meses, a dosis de 2,5, 5 o 10 mg/kg/día (aproximadamente 2-7 veces la dosis humana recomendada). Las ratas machos tratadas con 5 y 10 mg/kg/día tuvieron una incidencia aumentada de adenomas hepatocelulares. Mutagénesis: Las pruebas de fluconazol con o sin activación metabólica fueron negativas para mutagenicidad en cuatro cepas de Salmonella typhimurium y en el linfoma de ratón del sistema L5178Y. Estudios citogenéticos in vivo (células de médula ósea murina, después de la administración oral de fluconazol) e in vitro (linfocitos humanos expuestos a µg/ml de fluconazol), no mostraron evidencia de mutaciones cromosómicas. Alteraciones sobre la fertilidad: Fluconazol no afectó la fertilidad en ratas machos o hembras cuando se trataron con dosis de 5 mg/kg, 10 mg/kg o 20 mg/kg diarios por vía oral o con dosis diarias de 5 mg/kg, 25 mg/kg o 75 mg/kg por vía parenteral, aunque el inicio del parto fue ligeramente retardado con 20 mg/kg por vía oral. En un estudio perinatal realizado en ratas con administración de dosis endovenosas de 5 mg/kg, 20 mg/kg y 40 mg/kg, se observó distocia y prolongación del parto en algunas madres con dosis de 20 mg/kg (aproximadamente 5-15 veces la dosis recomendada en humanos) y 40 mg/kg, pero no se presentaron con dosis de 5 mg/kg. Los trastornos en el parto se reflejaron en un ligero incremento en el número de crías muertas y disminución en la supervivencia neonatal a estos niveles de dosificación. Los efectos sobre el parto en ratas son consistentes con las propiedades de disminución de estrógenos producidas por dosis altas de fluconazol en especies específicas. Tales cambios hormonales no han sido observados en mujeres tratadas con fluconazol (véase 5.1 Propiedades farmacodinámicas). 6. PARTICULARIDADES FARMACÉUTICAS 6.1 Lista de excipientes Fluconazol Cápsulas Lactosa, almidón de maíz, dióxido de silicio coloidal, estearato de magnesio y lauril sulfato sódico. Fluconazol Solución Inyectable Cloruro de sodio y agua para inyección. Fluconazol Polvo para suspensión oral 17