1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME

Transcripción

1 TELAPREVIR En hepatitis C crónica Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital Clínico Universitario de Valladolid Fecha: 10/05/ IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME Fármaco: Telaprevir Indicación clínica solicitada: Telaprevir, en combinación con peginterferon alfa y ribavirina, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con hepatitis C crónica (genotipo 1) con enfermedad hepática compensada (incluyendo cirrosis): - que no han recibido ningún tratamiento previo ( naive ) - que han recibido tratamiento previo con interferon alfa (pegilado o no pegilado) solo o en combinación con ribavirina, incluidos pacientes recaedores, respondedores parciales o con respuesta nula. Autores: María del Carmen Izquierdo Navarro / Encarna Abad Lecha Tipo de informe: Original Declaración conflicto de intereses de los autores: Declaran no tener 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN Facultativo que efectuó la solicitud: Dra. I. González Guilabert / Dr. J.M. González Hernández Servicio: Infecciosos / Digestivo. Justificación de la solicitud: La adición de telaprevir al tratamiento combinado de peginterferon alfa y ribavirina presenta un aumento de la tasa de curación, respuesta viral sostenida de la hepatitis C crónica (HCC), tanto en pacientes que no han sido tratados previamente como en pacientes que no respondieron o recayeron a tratamiento previo con doble terapia. Fecha recepción de la solicitud: 10/01/2012 y 11/01/2012 Petición a título: Solicitud consensuada con todos los facultativos de ambos Servicios. 3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Nombre genérico: Telaprevir Nombre comercial: Incivo Laboratorio: Janssen Cilag, S.A. Grupo terapéutico. Denominación: Inhibidores de la proteasa. Código ATC: J05AE Vía de administración: Vía oral Tipo de dispensación: Uso Hospitalario Vía de registro: Centralizado a través de la EMA. Presentaciones y precio Unidades Coste/envase a PVC Coste/unidad a PVC Forma farmacéutica y dosis Código por envase (PVL + Dto + IVA) (PVL + Dto + IVA) Incivo comp recubiertos 375 mg ,32 /envase 50,79 /comp Página 1 de 18

2 4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA 4.1 Mecanismo de acción (1) Telaprevir es un inhibidor de la serin-proteasa NS3/4A del VHC, necesaria para el corte proteolítico de la poliproteína del VHC que codifica en formas maduras las proteínas NS4A, NS4B, NS5A, NS5B y proteínas esenciales para la replicación viral. 4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación (1) AEMyPS y EMA (19/09/2011): En combinación con peginterferon alfa y ribavirina, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con hepatitis C crónica (genotipo 1) con enfermedad hepática compensada (incluyendo cirrosis): - que no han recibido ningún tratamiento previo ( naive ); - que han recibido tratamiento previo con interferón alfa (pegilado o no pegilado) solo o en combinación con RBV, incluidos pacientes que han sufrido recaídas, respondedores parciales o con respuesta nula. FDA (23/05/2011): Tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC) genotipo 1, en combinación con peginterferon alfa y RBV en pacientes adultos con enfermedad hepática compensada, incluyendo cirrosis, no tratados previamente o en los que ha fracasado la terapia previa. 4.3 Posología, forma de preparación y administración (1) La dosis recomendada de telaprevir es de 750 mg (dos comprimidos de 375 mg) por vía oral tres veces al día con alimentos preferiblemente grasos. Debe ser administrado en combinación con peginterferon alfa (peg-ifn) y ribavirina (RBV). Si el pegifn o la RBV se interrumpe por cualquier motivo, telaprevir también debe suspenderse. Los pacientes deben ser advertidos de que la dosis de telaprevir no debe ser reducida o interrumpida, ya que puede aumentar la posibilidad de fracaso del tratamiento. En el caso de pérdida de una dosis, si han transcurrido menos de 4 horas debe tomarse tan pronto como sea posible, si han transcurrido más de 4 horas se debe omitir esa dosis y continuar con la pauta de dosificación habitual. La duración recomendada del tratamiento es de 12 semanas en combinación con peg-ifn y RBV. Los niveles de ARN-VHC deben ser controlados en las semanas 4 y 12 para determinar la duración del tratamiento Los pacientes con respuesta viral inadecuada tienen poca probabilidad de alcanzar respuesta viral sostenida (RVS), carga viral indetectable 24 semanas después de la última dosis planeada de fármaco), y pueden desarrollar resistencias a tratamientos futuros. La suspensión del tratamiento se recomienda en todos los pacientes con niveles de ARN-VHC 1000 UI/ml en la semana de tratamiento 4 ó 12, o bien si se confirman niveles detectables de ARN-VHC en la semana 24 de tratamiento. Existe un ensayo clínico en fase III en el que se evalúa la posibilidad de administración de telaprevir en régimen de cada 12 horas (ver apartado 5.2.a). Características de conservación: a temperatura ambiente, en su envase original (contiene desecante). Página 2 de 18

3 4.4 Farmacocinética (1) Absorción: Se absorbe probablemente en el intestino delgado y tras una dosis de telaprevir, la Cmáx se alcanza a las 4 a 5 horas. Telaprevir es un sustrato de la glicoproteína-p. El AUC para telaprevir disminuyó un 73% cuando se administró con una comida con bajo contenido graso. El tipo de comida afecta significativamente la exposición a telaprevir, por lo tanto, siempre se debe tomar con alimentos que tengan alto contenido en grasa. Distribución: La unión a las proteínas plasmáticas de telaprevir es aproximadamente del 59% al 76%. Tras la administración oral, el promedio del volumen de distribución aparente es 252 litros, con una variabilidad interindividual del 72%. Metabolismo: Se metaboliza en el hígado, mediante reacciones de hidrólisis, oxidación y reducción. Se detectaron múltiples metabolitos en heces, plasma y orina, los predominantes son el R-diastereómero de telaprevir (30 veces menos activo), el ácido pirazinoico y un metabolito α- cetoamida de telaprevir (no activo). En estudios in vitro se determinó que el CYP3A4 fue la principal isoforma responsable de su metabolismo. Eliminación: Tras la administración de una dosis oral única de 750 mg, el 90% del total se recuperó en las heces, la orina y el aire expirado 96 horas después. El aclaramiento total aparente se estimó en 32,4 L/h (variabilidad interindividual del 27,2%). La vida media de eliminación después de una dosis única de 750 mg telaprevir varió de 4,0 a 4,7 horas. En el estado estacionario, la vida media efectiva es de aproximadamente 9 a 11 horas. 4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación (1,2,3) Nombre TELAPREVIR BOCEPREVIR Presentación Incivo 375 mg Comprimidos recubiertos c/168 Posología 750 mg (2 comp)/8h durante 12 semanas (envase multidosis) Características diferenciales Peg-IFN: Peginterferon alfa RBV: Ribavirina No requiere refrigeración No incluye periodo previo con lead-in de peg-ifn y RBV. No incluye lactosa entre sus excipientes Primera regla de discontinuación de tratamiento a las 4 semanas. Duración fija de tratamiento: 12 semanas. Reglas de parada y puntos de evaluación tempranos. Posibilidad de acortar la terapia a 24 semanas en pacientes con recaída. Principales reacciones adversas: anemia y alteraciones cutáneas. Coste tratamiento completo de 12 semanas: Victrelis 200 mg Cápsulas duras c/ mg (4 cáps)/8h durante semanas, en función de la carga viral (blister) Requiere refrigeración Aprobado con periodo de administración previo lead-in de peg-ifn y RBV. Entre sus excipientes se encuentra la lactosa Primera regla de discontinuación de tratamiento a las 12 semanas. Duración variable de la triple terapia: 24, 32 ó 44 semanas. Reglas de parada y puntos de evaluación tardíos. No posible acortar la terapia en pacientes con recaída. Principales reacciones adversas: anemia y disgeusia. Coste tratamiento completo de semanas: Página 3 de 18

4 5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA 5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada Tanto el informe EPAR de la EMA (3) como el informe CDER de la FDA describen tres ensayos clínicos pivotales, en fase III, aleatorizados y controlados con placebo. Los dos primeros, ADVANCE e ILLUMINATE, se realizaron en pacientes que no habían sido tratados previamente, y un tercero, REALIZE, que se realizó en pacientes tratados previamente en los que la terapia había fracasado. El estudio ADVANCE (4) se trata de un estudio en fase III, multicéntrico y controlado con placebo. En pacientes con hepatitis C crónica por VHC genotipo 1 no tratados previamente ( naive ), se compara la triple terapia, telaprevir (8 ó 12 semanas) + peginterferon alfa-2a + RBV, frente al tratamiento estándar, doble terapia con peginterferon alfa-2a + RBV. La variable principal fue la RVS, porcentaje de pacientes con carga viral no detectable 24 semanas después de la última dosis planificada del fármaco. Tabla 1. Referencia: Jacobson, et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2011;364: Estudio ADVANCE.(4) - Diseño: Fase III, randomizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico. - Nº de pacientes: Se incluyeron 1095 pacientes - Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: Grupo Control (PR): Placebo en combinación con peginterferón alfa-2a y RBV durante 12 semanas, seguido de 36 semanas de peginterferón alfa-2a y RBV. Grupo T8PR: Telaprevir junto a peginterferón alfa-2a y RBV durante 8 semanas, seguido de 4 semanas de placebo combinado con peginterferon alfa2a y RBV, seguido de 12 a 36 semanas de peginterferon alfa-2a y RBV, en función de la respuesta individual a telaprevir. Grupo T12PR: Telaprevir junto con peginterferón alfa-2a y RBV durante 12 semanas, seguido de 12 a 36 semanas de peginterferon alfa-2a y RBV, en función de la respuesta individual a telaprevir. Duración del tto: si ervr (respuesta viral rápida extendida, ARN-VHC indetectable en las semanas 4 y 12), duración total: 24 semanas, si no presenta ervr, duración total: 48 semanas. Dosis de los medicamentos: Telaprevir: 750 mg/8h VO con las comidas, peg-interferón alfa-2a 180 mcg/semanal SC y RBV 1000 mg por día (en pacientes con peso inferior a 75 kg) ó 1200 mg por día (en pacientes que pesan >75 kg), divididas en dos tomas por VO. Reglas de parada: los pacientes que recibieron telaprevir y tuvieron niveles de ARN-VHC>1000 UI/ml en la semana 4, suspendieron telaprevir, pero continuaron con biterapia. Todos los pacientes que en la semana 12 presentaban menos de una disminución de 2 log10 en los niveles de ARN-VHC respecto al valor basal, suspendieron el tratamiento. Los pacientes interrumpieron el tratamiento si tuvieron niveles detectables de ARN-VHC entre las semanas 24 y Variable principal: respuesta viral sostenida (RVS), porcentaje de pacientes con ARN-VHC indetectable a las 24 semanas después de la última dosis de fármaco planificada. - Criterios de inclusión: pacientes con VHC genotipo I, mayores de edad, ausencia de coinfección con VHB o VIH, cirrosis compensada. - Criterios de exclusión: pacientes con enfermedad hepática descompensada, enfermedad hepática por otras causas, pacientes con carcinoma hepatocelular. - Pérdidas: de los 1095 pacientes, sólo se trató a Tipo de análisis: de superioridad y por intención de tratar. Página 4 de 18

5 Resultados de eficacia Variable estudio evaluada en el Variable principal: Respuesta viral sostenida (RVS) T12PR n= 363 T8PR n= 364 PR n= % 69% 44% RAR (IC95%) p NNT T12PR vs PR: 31% (24 a 38) T8PR vs PR: 25% (18 a 32) <0.001 < ,2 4,0 Subgrupo de pacientes con ARN-VHC indetectable en la semana 4: Respuesta viral sostenida (RVS) 84% (206/246) 78% (188/242) 94% (32/34) --- p> Los pacientes del grupo T12PR obtuvieron tasas de RVS superiores a los pacientes del grupo control (75% vs 44%, RAR: 31%, IC95%:24-38). El 58 % (212/363) de los pacientes del grupo de telaprevir alcanzó respuesta virológica rápida extendida (ervr), es decir, carga viral indetectable en las semanas 4 y 12 de tratamiento. La duración del tratamiento fue de 24 semanas en total y alcanzaron una RVS muy alta, 89%. La recaída ocurrió con poca frecuencia en los pacientes que recibieron triple terapia, 9% en los grupos que recibieron teraprevir frente a 28% en el grupo control. En el subgrupo de pacientes con valores de ARN del VHC no detectable en la semana 4, respuesta viral rápida (RVR), no se observan diferencias significativas en la RVS entre los grupos de triple y doble terapia, incluso se observan valores más altos con doble terapia. En estos pacientes, telaprevir no le aporta mayor RVS pero sí mayor probabilidad de efectos adversos y un mayor coste, pero sólo afectaría a un 10% de los pacientes (n = 34). Ver anexo 1. El estudio ADVANCE ha demostrado que los regímenes que contienen telaprevir, en comparación con un régimen de peg-ifn y RBV solos, se asocian con un aumento significativo en las tasas de RVS, en términos generales y en todos los subgrupos de pacientes que se analizaron. Numéricamente se observaron mayores tasas de respuesta, con un pequeño incremento en eventos adversos reversibles, con un régimen de 12 semanas, en comparación con 8 semanas, de telaprevir. Tanto la mejora significativa en las tasas de RVS con la terapia basada en telaprevir, como la capacidad de la respuesta de la terapia guiada a acortar la duración del tratamiento con peg-ifn y RBV en pacientes que presentan una ervr, representan importantes avances en el tratamiento de pacientes con infección VHC de genotipo 1. La proporción de pacientes con grados F3 y F4 incluidos fue baja (22% de F3 y F4) con una RVS de 62% en el grupo T12PR frente a 33% en el grupo control (RAR: 29%, NNT = 3,4). Se observa que los resultados de RVS disminuyen a medida que empeora el grado de fibrosis y, a su vez, aumenta el valor de NNT; en pacientes con fibrosis 2, se observa una RVS de 78% en el grupo T12PR frente a 47% en el grupo de doble terapia (RAR: 31%, NNT = 3,2). Ver anexo 1. En cuanto a los datos de RVS en función de la IL28B, en el estudio ADVANCE sólo se tuvieron en cuenta los datos de pacientes de EEUU, por lo que no se pueden sacar conclusiones al respecto. Página 5 de 18

6 El estudio ILLUMINATE (5) es un estudio en fase III, multicéntrico, en pacientes con HCC genotipo 1 no tratados previamente ( naive ). Trata de demostrar la no inferioridad de un régimen de 24 semanas frente a otro de 48 semanas en pacientes tratados con triple terapia que alcanzan ervr. Todos los pacientes recibieron las 12 primeras semanas triple terapia con telaprevir + peg-ifn + RBV. En la semana 12 se interrumpe el tratamiento con telaprevir y se continúa hasta la semana 20 con doble terapia (peg-ifn + RBV). Es en la semana 20 donde se produce la randomización en función de si el paciente alcanza ervr. Los pacientes se dividen en tres grupos: un primer grupo que corresponde a pacientes que alcanzan ervr y que reciben tratamiento durante 24 semanas; un segundo grupo, pacientes con ervr y que reciben 48 semanas de tratamiento; y el tercer grupo, pacientes que no alcanzan ervr y que reciben un total de 48 semanas de tratamiento. La variable principal fue la RVS de los pacientes que alcanzan ervr. Tabla 2. Referencia: Sherman KE et al. Response-guided telaprevir combination treatment for Hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2011; 365: Estudio ILLUMINATE.(5) - Diseño: Fase III, multicéntrico, aleatorizado, abierto, de no inferioridad. - Nº de pacientes: 540 pacientes no tratados previamente - Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: Grupo 1 (ervr+t12pr24): Pacientes que alcanzan ervr y continúan con P+R hasta la semana 24. Grupo 2 (ervr+t12pr48): Pacientes que alcanzan ervr y continúan con P+R hasta la semana 48. Grupo 3 (ervr-t12pr48): Pacientes que no alcanzan ervr y continúan con doble terapia hasta la semana 48 Duración del tto: Todos los pacientes recibieron las 12 primeras semanas triple terapia (T+P+R). En la semana 12 se interrumpe el tratamiento con telaprevir y se continúa hasta la semana 20 con doble terapia (P+R). Es en la semana 20 donde se produce la randomización en función de si el paciente alcanza respuesta viral rápida extendida (ervr). Dosis de los medicamentos: Telaprevir: 750 mg/8 h VO con las comidas, peg-interferon alfa-2a 180 mcg/semanal SC y RBV 1000 mg por día (en pacientes con peso inferior a 75 kg) ó 1200 mg por día (en pacientes que pesan >75 kg), divididas en dos tomas por VO. Reglas de parada: los pacientes que recibieron telaprevir y tuvieron niveles de ARN-VHC>1000 UI/ml en la semana 4, suspendieron telaprevir, pero continuaron con doble terapia. Todos los pacientes que en la semana 12 presentaban menos de una disminución de 2 log10 en los niveles de ARN-VHC respecto al valor basal, suspendieron el tratamiento. Los pacientes interrumpieron el tratamiento si tuvieron niveles detectables de ARN-VHC entre las semanas 24 y Variable principal: respuesta viral sostenida (RVS). - Criterios de inclusión: pacientes con VHC genotipo 1, carga viral detectable y no tratados previamente, edad entre 18 y 70 años, no coinfectados con VHB ni VIH, - Criterios de exclusión: pacientes con enfermedad hepática por otras causas, enfermedad hepática descompensada o historia previa de carcinoma hepatocelular. - Tipo de análisis: de no-inferioridad, delta: -10,5% Resultados de eficacia Variable evaluada en el estudio RVRe+ T12PR24 n= 162 RVRe+ T12PR48 n= 160 RVRe- T12PR48 n= 118 Pacientes que discontinúan tto antes de la sem 20 n = 100 RAR (IC95%) Respuesta viral sostenida (RVS) 92% 88% 64% 23% 4,5% (-2,1%-11,1%) Suspensión de tto por reacciones adversas 1% 12% 10% 61% p<0,001 Página 6 de 18

7 Las tasas de RVS obtenidas fueron 92% para el grupo T12PR24 y 88% para el grupo T12PR48. En el estudio se demuestra la no inferioridad del régimen de 24 semanas frente a 48 en pacientes que alcanzan ervr al no incluir el límite inferior del intervalo de confianza el valor -10,5% (RAR: 4,5%, IC95%: -2 a 11%, delta: -10,5%). El porcentaje de pacientes que alcanzó RVR fue elevado (72%) y de éstos, el 65 % de los pacientes alcanzó ervr. La recaída ocurrió con poca frecuencia en estos pacientes (8%). La proporción de pacientes con grados F3 y F4 incluidos fue baja, 28% (149/540). En cuanto al perfil de seguridad, los principales efectos adversos encontrados fueron la anemia y el rash; un 1% de los pacientes del grupo de las 24 semanas del tratamiento, tuvo que interrumpir la terapia frente al 12% de los pacientes asignados al grupo de las 48 semanas, dato que apoya la terapia durante 24 semanas en aquellos pacientes que alcancen ervr. El estudio REALICE (6) es un estudio en fase III, multicéntrico y controlado con placebo. Se incluyeron pacientes que ya habían sido tratados previamente; éstos, se dividieron en tres grupos, pacientes que recayeron, pacientes que no respondieron, y pacientes que sí lo hicieron pero sólo parcialmente. Existen dos brazos de triple terapia con telaprevir durante 12 semanas, con la diferencia de que en uno de ellos se inicia el fármaco desde la semana 0 y en el otro tras el periodo previo ( lead in ) de 4 semanas de peg-ifn + RBV. Se compara con grupo control con peg-ifn más RBV. Tabla 3. Referencia: Zeuzem, M.D. et al. Telaprevir for retreatment of HCV infection. NEJM 364(25): Estudio REALIZE. (6) - Diseño: Fase III, multicéntrico, aleatorizado (2:2:1), doble ciego y controlado con placebo. - Nº de pacientes: 663 pacientes tratados previamente sin alcanzar RVS. - Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: Grupo Control (PR48): Placebo, peginterferón alfa-2a y RBV durante 16 semanas, seguido de peg-interferón alfa-2a más RBV durante 32 semanas. Grupo 1 (T12PR48): Telaprevir, peginterferón alfa-2a y RBV durante 12 semanas, seguido de placebo más peginterferón alfa-2a y RBV durante 4 semanas, y luego peg-interferón alfa-2a más RBV durante 32 semanas más. Grupo 2 (T12(DS)PR48): Placebo, peginterferón alfa-2a y RBV durante 4 semanas, seguido de telaprevir junto con peg-interferón alfa-2a más RBV durante 12 semanas, y luego peg-interferón alfa-2a más RBV durante 32 semanas más. Dosis de los medicamentos: Telaprevir: 750 mg/8 h VO con las comidas, peginterferón alfa-2a 180 mcg/semanal SC y RBV 1000 mg por día (en pacientes con peso inferior a 75 kg) ó 1200 mg por día (en pacientes que pesan >75 kg), divididas en dos tomas por VO. Reglas de parada: Telaprevir se suspendió si los niveles de ARN-VHC>100 UI/ml en las semanas 4, 6 y 8 después del inicio del tratamiento con telaprevir, en tales casos, los pacientes siguieron siendo tratados con peginterferón más RBV. Todo el tratamiento tuvo que ser interrumpido si los pacientes tenían menos de una disminución de 2 log 10 en el ARN-VHC en la semana 12 en el grupo T12PR48 y el grupo de control, o en la semana 16 en el grupo T12PR48 o en los casos donde el ARN-VHC fue detectable a las 24 ó 36 semanas. Aquellos pacientes que interrumpieron telaprevir debido a los criterios de parada se consideraron que tuvieron fracaso virológico. - Variable principal: respuesta viral sostenida (RVS). - Criterios de inclusión: edad años, infección por VHC genotipo 1 con niveles plasmáticos detectables del ARN- VHC, haber sido tratado con al menos el 80% de la dosis de tratamiento basado en RBV + peg-ifn y no haber Página 7 de 18

8 alcanzado la RVS, haberse realizado una biopsia hepática en los 18 meses anteriores a ser seleccionado para el ensayo. - Criterios de exclusión: Pacientes donde esté contraindicado el uso de RBV y/o peg-interferón alfa-2a, enfermedad hepática descompensada o causada por otro enfermedad y pacientes con hepatocarcinoma. - Pérdidas: 663 pacientes fueron aleatorizados, de los cuales 1 no recibió ningún tipo de tratamiento. Se analizaron, por tanto, 662 pacientes. - Tipo de análisis: de superioridad y por intención de tratar Resultados de eficacia Variable principal: Respuesta viral sostenida (RVS) Total Pacientes recaedores Pacientes respondedores parciales Pacientes no respondedores Grupo 1 T12/PR48 n = 266 Grupo 2 T12(DS)/PR48 n = 264 Grupo control PR48 n = % 66% 17% 83% (121/145) 59% (29/49) 29% (21/72) 88% (124/141) 54% (26/48) 33% (25/75) 24% (16/68) 15% (4/27) 5% (2/37) RAR (IC95%) P NNT -Grupo 1 vs Grupo control 47% (37 a 57) - Grupo 2 vs Grupo control 49% (41 a 58) -Grupo 1 vs Grupo control 59% (50 a 67) - Grupo 2 vs Grupo control 64% (55 a 72) -Grupo 1 vs Grupo control 44% (25 a 64) - Grupo 2 vs Grupo control 39% (20 a 59) -Grupo 1 vs Grupo control 24% (11 a 36) -Grupo 2 vs Grupo control 28% (15 a 41) <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 <0.001 < ,1 2,0 1,7 1,6 2,3 2,6 4,2 3,6 La proporción de pacientes con grados F3 y F4 es más alta que en los dos ensayos anteriores, teniendo un valor del 48% (257/539). Se obtiene una RVS de 58% y 54% en los grupos de triple terapia sin o con lead-in frente a 10% con doble terapia (RAR: 48-44%, NNT = 2,1-2,3). Los resultados de la respuesta viral sostenida (RVS) disminuyen a medida que empeora el grado de fibrosis y, a su vez, aumenta el valor de NNT. Para fibrosis 2, RVS de 70-78% (triple terapia sin y con lead-in ) frente a 22% con doble terapia (RAR: 48-56%, NNT = 2,1-1,8). Ver anexo 1. En pacientes recaedores, el 83% de los pacientes del grupo tratados con telaprevir alcanzó RVS frente al 24% de los pacientes del grupo control. En pacientes respondedores parciales, el valor de RVS fue 59% para el grupo de telaprevir frente a 15% del grupo control. Y en pacientes no respondedores, la RVS fue 29% para grupo de telaprevir frente a 5,4% para grupo control. En general, se concluye que la RVS alcanzada fue 64% con telaprevir frente a 17% con placebo, siendo la diferencia 47% (IC: 37-57, NNT = 2). Respecto al papel del periodo previo de 4 semanas de tratamiento con RBV y peg-ifn alfa ( leadin ) antes de la adición de telaprevir, no se observó ninguna diferencia significativa en las tasas de RVS entre el inicio simultáneo o diferido de telaprevir. Página 8 de 18

9 En general, las tasas de fracaso virológico durante el tratamiento fueron menores en los pacientes que tuvieron una recaída o una respuesta parcial, que en los pacientes que presentaron una respuesta nula a la terapia anterior. Existe un ensayo que compara la administración de telaprevir en pautas de cada 8 y 12 horas (7). Un total de 161 pacientes infectados por VHC genotipo 1 fueron randomizados en 4 grupos: - Telaprevir, 750 mg cada 8 horas, combinado con peginterferon alfa-2a más RBV. - Telaprevir, 750 mg cada 8 horas, combinado con peginterferon alfa-2b más RBV. - Telaprevir mg cada 12 horas, combinado con peginterferon alfa-2a más RBV. - Telaprevir mg cada 12 horas, combinado con peginterferon alfa-2a más RBV. Los pacientes recibieron las 12 primeras semanas tratamiento con triple terapia seguidas de 12 ó 36 semanas de doble terapia en función de la respuesta viral obtenida. Las características de los grupos fueron similares. El porcentaje de pacientes que alcanzó RVS fue similar en los cuatro grupos: 85,0% (34/40), 81,0% (34/42), 82,5% (33/40) y 82,1% (32/39) para telaprevir c/8 h con peg-ifn alfa-2a + RBV, telaprevir c/8 h con peg-ifn alfa-2b + RBV, telaprevir c/12 h con peg-ifn alfa-2a + RBV y telaprevir c/12 h con peg-ifn alfa-2b + RBV, respectivamente. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre grupos, ni entre la posología cada 8 ó 12 horas (p = 0.997), ni entre uso de peginterferon alfa-2a o 2b (p = 0.906). El perfil de seguridad fue similar también en todos los grupos. 5.2 Revisiones sistemáticas publicadas y sus conclusiones No disponibles. 5.3 Evaluación de fuentes secundarias 1.- Criterios y Recomendaciones para el Acceso Precoz al Tratamiento con Inhibidores de la Proteasa del Virus de la Hepatitis C (VHC): Se elaboró por parte de la AEMyPS (18/07/2011), unas recomendaciones para acceder a estos fármacos antes de su comercialización. En esta guía se hacía referencia a la utilidad de estos fármacos en pacientes monoinfectados y también co-infectados por el VIH, así como en trasplantados, estas dos últimas situaciones no fueron contempladas por los ensayos clínicos de ambos fármacos, por tanto, tomando sólo como referencia a los pacientes monoinfectados por el VHC, se debían de cumplir los siguientes criterios: 1. Genotipo 1 del VHC, naive o tratados previamente. 2. F4 en biopsia o Fibroscan >9.5 Kilopascales. 3. Concentración de hemoglobina>12g/dl en mujeres y >13g/dl en hombres. 4. Hepatopatía compensada (Child-Pugh grado A). 2.- Tratamiento de la Hepatitis Crónica C (8). Documento publicado por el Ministerio de Sanidad el 28/02/2012 en el que indica una serie de directrices a tener en cuenta acerca del manejo de pacientes monoinfectados con el VHC. Página 9 de 18

10 2.a.- Criterios y recomendaciones generales para el tratamiento con Boceprevir y Telaprevir de la Hepatitis Crónica C (VHC) en pacientes monoinfectados. Establece la estrategia terapéutica a seguir según el grado de fibrosis, la presencia o no de tratamiento previo y el tipo de respuesta, y el genotipo de IL-28B. 2.b.- Estrategia terapéutica recomendada para el uso de inhibidores de la proteasa para el tratamiento de la Hepatitis Crónica C (VHC) en pacientes monoinfectados en el ámbito del Sistema Nacional de Salud. En esta parte del documento, la Comisión Permanente de Farmacia del Consejo Interterritorial del Sistema Nacional de Salud, con fecha de 28 de Febrero de 2012, acuerda la siguiente estrategia terapéutica para el tratamiento de enfermos con VHC: Establece como prioridad tratar a los pacientes con grado de fibrosis F3 ó F4 (biopsia hepática o fibroscan), ya sean naive o pretratados. Contempla como excepciones: pacientes con alta carga viral y alto nivel de contagio, en función de su situación social/profesional, pacientes con manifestaciones extrahepáticas de la enfermedad y mujeres jóvenes con deseos de procrear. Asimismo, recomienda realizar un registro y seguimiento de los pacientes tratados, para conocer el impacto del uso, y poder llevar a cabo actualizaciones de las recomendaciones y de la estrategia terapéutica. La estrategia a seguir en pacientes F3 y F4 según si han recibido tratamiento previo o no, es la siguiente: a) Pacientes naive, recaedores y respondedores parciales: triple terapia. b) Pacientes no respondedores o pacientes de los que se desconoce la respuesta previa: se recomienda antes de iniciar la triple terapia, un periodo de 4 semanas con doble terapia (peginterferon + RBV). Si la carga viral disminuye 1 log10, iniciar la triple terapia; en caso negativo, suspender todos los fármacos. 3.- Guías de Práctica clínica: Se dispone de una guía de práctica clínica elaborada por el NICE (9) acerca del uso de telaprevir en pacientes con HCC genotipo 1 (Marzo 2012). Concluye que telaprevir, en combinación con peginterferon alfa más ribavirina es clínicamente más efectivo que peginterferon y ribavirina solos, e induce una mayor RVS tanto en pacientes previamente tratados como en los que nunca han recibido tratamiento. Además, realiza un análisis coste-efectividad siendo favorable para el uso de telaprevir en triple terapia. Además, valora positivamente que el análisis económico llevado a cabo por el investigador se ajusta a los análisis que realiza el NICE (precios según el Monthly Index of Medical Specialities [MIMS] January 2012). No hace referencia a la exclusión de ningún tipo de paciente a la hora de ser candidato al tratamiento. ICER de y por AVAC ganado para pacientes naive y previamente tratados, respectivamente, con un análisis de sensibilidad robusto (< /AVAC ganado). Página 10 de 18

11 La evidencia obtenida de los estudios ADVANCE y REALICE es buena, la única incertidumbre que generan es, que a la hora de aplicar la regla de parada, existen unas pequeñas diferencias entre lo que se hizo en los ensayos y lo publicado en el EPAR, pero no es de mucha relevancia ya que sólo afectaría entre el 1-2% del total de pacientes. Por otro lado, también afirma que habría que valorar la heterogeneidad de los diferentes subgrupos de pacientes para poder llegar a conclusiones por subgrupos. El Scotish Medicines Consortium (SMC) ha publicado también dos guías de práctica clínica (12/12/11) sobre el manejo de pacientes monoinfectados por VHC. Una de ellas, se centra en pacientes naive, y la otra en pretratados. En cuanto a pacientes naive (10), concluye que telaprevir, en combinación con peginterferon más ribavirina es clínicamente más efectivo que peginterferon y ribavirina solos, e induce mayores tasas de RVS. Los datos obtenidos de los estudios Advance e Illuminate, son lo suficientemente relevantes como para ser tenidos en cuenta a la hora de tratar a los pacientes con triple terapia. Recalca la posibilidad de acortar la duración del tratamiento (terapia guiada por la respuesta) demostrada en el estudio ILLUMINATE. En cuanto a pacientes que previamente han sido tratados (11), vuelve a concluir que telaprevir, en combinación con peginterferon más ribavirina es clínicamente más efectivo que peginterferon y ribavirina solos, e induce mayores tasas de RVS. Apoya la terapia guiada por la respuesta, pero aclara que una menor duración del tratamiento en pacientes pretratados, no es tan favorable como en el caso de los pacientes naive. Tanto en la guía de los naive como en los previamente tratados, considera que el elevado número de comprimidos/día que hay que tomar, predispone a la posibilidad de menor adherencia. Y que los estudios económicos llevados a cabo, demuestran el coste-efectividad de la terapia triple con Telaprevir. 4.- Evaluaciones previas por organismos independientes: Informe GÉNESIS (12) en formato borrador, con fecha 11/2011 realizado por los Hospitales de Andalucía. 6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD 6.1 Descripción de los efectos adversos más significativos (por su frecuencia o gravedad) El perfil de seguridad general se basa en todos los datos agregados disponibles de ensayos clínicos de fase 2 y 3 (tanto controlados como no controlados) en pacientes que recibieron tratamiento combinado. La incidencia de RAM de al menos una intensidad moderada ( grado 2) fue mayor en el grupo tratado con telaprevir que en el grupo placebo. Durante la fase de tratamiento con telaprevir/placebo, las RAM de al menos grado 2 de gravedad notificadas con mayor frecuencia en el grupo de telaprevir (incidencia 5,0%) fueron anemia, exantema, prurito, náuseas y diarrea. Durante la fase de tratamiento con telaprevir/placebo, las RAM de al menos grado 3 de gravedad notificadas con mayor frecuencia en el grupo de telaprevir (incidencia 1,0%) fueron anemia, exantema, trombocitopenia, linfopenia, prurito y náuseas. Página 11 de 18

12 Referencia: Jacobson, et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2011;364: Estudio ADVANCE.(3) Resultados de seguridad Variable de seguridad evaluada T12PR N=363 T8PR N = 364 PR N = Diarrea 28% 32% 22% - Anemia 37% 39% 19% - Prurito 50% 45% 36% - Rash 37% 43% 24% Referencia: Sherman KE et al. Response-guided telaprevir combination treatment for Hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2011; 365: Estudio ILLUMINATE.(4) Resultados de seguridad Variable de seguridad evaluada RVRe+ T12PR24 N= 162 RVRe+ T12PR48 N= 160 RVRe- T12PR48 N= 118 Pacientes que discontinúan tto antes de la semana 20 N = 100 Diarrea 30% 34% 32% 24% Prurito 59% 52% 47% 40% Rash 37% 39% 40 % 33% Anemia 42% 41% 32 % 40% Referencia: Zeuzem, M.D. et al. Telaprevir for retreatment of HCV infection. NEJM 364(25): Estudio REALIZE. (5) Resultados de seguridad Variable de seguridad evaluada T12PR48 N = 266 Lead-in T12PR48 N = 264 PR48 N = Anemia 30% 36% 15% - Alteraciones cutáneas (Rash) 37% 36% 19% En el estudio ADVANCE, se observó efectos adversos graves en 9% de los pacientes de los grupos con telaprevir frente al 7% en el de doble terapia. La suspensión de tratamiento por reacciones adversas se realizó en 11% y 7% (7% y 5% por rash) de los pacientes que recibieron telaprevir y en un 1% de los de doble terapia. En el estudio REALICE, los efectos adversos graves se observaron en 12% de los pacientes con telaprevir y 5% de los pacientes con placebo. Y se suspendió el tratamiento por este motivo en 13% y 3% de los pacientes, respectivamente. Una reacción adversa característica de los pacientes que recibían telaprevir fue los signos y síntomas anorectales (hemorroides, molestias anorectales, prurito anal y ardor rectal), en la Página 12 de 18

13 mayoría de los casos, fueron de intensidad leve o moderada, en muy pocos casos obligaron a interrumpir el tratamiento y remitieron al finalizar el tratamiento con telaprevir. La adición de telaprevir a la terapia estándar supone una mejora en los valores de respuesta viral sostenida, pero a cambio, la incidencia de reacciones adversas aumenta, siendo las alteraciones cutáneas y la anemia las más importantes. Más del 90% de los rash, se clasificaron como grado 1 ó 2. Alrededor del 50% de los rash comenzó en las primeras 4 semanas de tratamiento, aunque puede aparecer en cualquier momento del tratamiento. Sólo un 6% de los rash empeoró suponiendo la suspensión del tratamiento con telaprevir. El 0.1% de los pacientes presentaron síndrome de Stevens-Johnson y el 0,4%, síndrome de hipersensibilidad sistémico con eosinofilia (DRESS). El manejo de las alteraciones cutáneas es diferente según el grado de afectación. Las alteraciones de grado 1 y 2, no necesitan tratamiento específico, simplemente con una buena hidratación cutánea, uso de cremas hidratantes y emolientes o incluso en algún caso uso de corticoides tópicos sería suficiente. También podrían usarse antihistamínicos orales, se debe evitar la exposición solar y el uso de tejidos irritantes. En el caso de reacciones de grado 3, debe de suspenderse el tratamiento con telaprevir y realizar tratamiento sintomático. La RBV habría que suspenderla si los síntomas no mejoran en 7 días. Si se sospecha síndrome de Stevens-Johnson o DRESS, se ha de interrumpir toda la terapia, telaprevir, peg-ifn y RBV. En ninguno de los ensayos llevados a cabo con telaprevir se utilizó eritropoyetina para el manejo de la anemia, no estaba permitido. Se controló la anemia con ajuste de dosis de RBV y transfusiones sanguíneas. El 2,5% de los pacientes tratados con telaprevir necesitó trasfusiones sanguíneas frente al 0,7% de los pacientes del grupo que recibieron placebo. 6.2 Precauciones de empleo en casos especiales (1) 6.2.a. Contraindicaciones: Pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Embarazo. En combinación con peg-ifn y RBV, está contraindicado cuando se administra simultáneamente con medicamentos cuya eliminación es altamente dependiente del CYP3A y en los que la elevación de sus concentraciones plasmáticas se asocia a acontecimientos graves o que plantean un riesgo vital. 6.2.b. Precauciones en poblaciones especiales Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con cualquier grado de insuficiencia renal. Telaprevir no se ha estudiado en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal o en hemodiálisis. Insuficiencia hepática: No está recomendado para uso en pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa (Child-Pugh B o C, puntuación mayor o igual a 7). No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A, puntuación 5-6). Página 13 de 18

14 Población pediátrica: No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia en niños de menos de 18 años. No hay datos disponibles. Pacientes de edad avanzada: Los ensayos clínicos no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años o mayores como para determinar si responden de forma distinta a los más jóvenes. En general, se debe tener precaución en la administración y supervisión en pacientes geriátricos, controlando la función hepática y la presencia de enfermedades concomitantes u otros tratamientos concomitantes. Embarazo: En combinación con RBV y peg-interferón alfa está contraindicado en mujeres embarazadas (categoría X). Lactancia: Se desconoce si telaprevir se excreta en la leche materna. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/lactantes. Se debe suspender la lactancia al iniciar el tratamiento. Fertilidad: No hay datos disponibles del efecto en la fertilidad humana. 6.2.c. Interacciones: Telaprevir es un inhibidor de CYP3A. La administración concomitante con fármacos que son metabolizados principalmente por CYP3A puede aumentar las concentraciones plasmáticas de estos fármacos, lo que podría aumentar o prolongar su efecto terapéutico y reacciones adversas. También es un inhibidor de la glicoproteína-p. La administración concomitante con medicamentos que son sustratos de la glicoproteína-p puede aumentar las concentraciones plasmáticas de estos fármacos, lo que podría aumentar o prolongar su efecto terapéutico y reacciones adversas. No obstante telaprevir es un sustrato de CYP3A y de la glicoproteína-p, por lo tanto, los fármacos inductores de CYP3A y / o glicoproteína-p pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de telaprevir y reducir su efecto terapéutico. La administración concomitante con fármacos que inhiben CYP3A y / o glicoproteína-p pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de telaprevir. Existen una serie de fármacos con los que está contraindicada la administración concomitante de telaprevir: - principios activos que son altamente dependientes del CYP3A para su eliminación y que, en concentraciones plasmáticas altas, se asocian a acontecimientos graves y/o potencialmente mortales. Estos principios activos son alfuzosina, amiodarona, bepridilo, quinidina, astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida, derivados ergotamínicos (dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina), lovastatina, simvastatina, atorvastatina, sildenafilo o tadalafilo (sólo cuando se utiliza en el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar) y midazolam o triazolam por vía oral. - cualquier antiarrítmico de Clase Ia o III, salvo lidocaína intravenosa. - principios activos que sean inductores potentes del CYP3A, como rifampicina, Hipérico (Hypericum perforatum), carbamazepina, fenitoína y fenobarbital y que, por tanto, puedan reducir la exposición y la eficacia de telaprevir. 6.3 Seguridad: Prevención de errores de medicación en la selección e introducción de un nuevo fármaco Tanto por el nombre comercial como por la apariencia del envase, no plantea posibilidades de error. Sólo las derivadas de la confusión con el otro inhibidor de proteasas activo frente al VHC, boceprevir. Página 14 de 18

15 7. AREA ECONÓMICA 7.1 Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Coste incremental Comparación de costes de triple terapia con telaprevir frente a la terapia estándar (peg-ifn + RBV) PVC unitario Peginterferon alfa 2a (Pegasys ) Ribavirina (Rebetol ) Terapia estándar (peg- IFN+RBV) Telaprevir (Incivo ) Triple terapia (peg-ifn +RBV+T) 139,35 0,16-8,66 - Posología 1 inyección semanal 5 cáps/día - 800mg (4 cáps) c/8 horas - Coste 24 semanas de tto: pacientes naive y recaídas con ARN-VHC no detectable en semanas 4 y ,37 133, , ,97 (12 semanas con telaprevir) ,24 Coste 48 semanas de tto: naive y recaídas con ARN- VHC detectable en semana 4 y 12, pacientes previamente tratados (respuesta parcial y nula) o cirrosis 6.688,74 267, , ,97 (12 semanas con telaprevir) ,51 Los costes están calculados para un paciente estándar de 70 Kg de peso al que le corresponde una dosis semanal de peg-interferon alfa 2a de 180 mcg y una dosis diaria de ribavirina de 1000 mg (5 comprimidos diarios). El coste incremental de la triple terapia con telaprevir respecto a la doble terapia oscila entre (24 semanas) y (48 semanas). El coste de conseguir una RVS adicional con la triple terapia con telaprevir respecto a la doble terapia supone: Paciente naive : , considerando un valor de NNT=3,2 (estudio ADVANCE) Paciente con recaída previa: , considerando un valor de NNT=1,6-1,7 (estudio REALIZE). Paciente con respuesta parcial previa: , considerando un valor de NNT=2,3-2,6 (estudio REALIZE). Paciente con respuesta nula previa: , considerando un valor de NNT=3,6-4,2 (estudio REALIZE). Ver costes comparativos con boceprevir en el anexo Estimación del número de pacientes año candidatos al tratamiento en el hospital, coste estimado anual y unidades de eficacia anual Durante el año 2011, se trataron un total de 15 pacientes con fibrosis F3 y F4, de los cuales, 11 eran naive. Dado que hay una bolsa de pacientes tratados previamente sin RVS que estaban a la espera de la triple terapia, se estima que hay unos pacientes F3-F4 candidatos al tratamiento con un inhibidor de proteasa, ya sea boceprevir o telaprevir. Página 15 de 18

16 Se van a tratar 5 pacientes con el programa de acceso precoz gratuito. Por tanto, si consideramos que los restantes son tratados con telaprevir, esto supondría para el Hospital un coste que varía entre y AREA DE CONCLUSIONES 8.1 Resumen de los aspectos más significativos y propuesta Telaprevir es un inhibidor de la proteasa del virus de la hepatitis C que inhibe la replicación vírica en las células infectadas. Está indicado en combinación con peginterferon alfa y ribavirina, para el tratamiento de pacientes adultos con hepatitis C crónica (genotipo 1) con enfermedad hepática compensada (incluyendo cirrosis): - que no han recibido ningún tratamiento previo ( naive ) - que han recibido tratamiento previo con interferon alfa (pegilado o no pegilado) solo o en combinación con ribavirina, incluidos pacientes recaedores, respondedores parciales o con respuesta nula. En los ensayos clínicos llevados a cabo, telaprevir demuestra una mejoría estadísticamente significativa de la tasa de respuesta viral sostenida en pacientes tratados con triple terapia respecto a la doble terapia. Respecto al perfil de seguridad, de los datos obtenidos en los ensayos se concluye que la triple terapia con telaprevir conlleva un mayor número de efectos adversos, destacando entre ellos la anemia y las reacciones cutáneas, pero que salvo los casos más graves, la mayoría se resuelven con medidas terapéuticas apropiadas, sin necesidad de interrumpir el tratamiento. Al ser metabolizado vía CYP3A4, es importante tener en cuenta la posibilidad de interacciones con tratamientos concomitantes. Telaprevir en combinación con peginterferon más ribavirina supone un coste adicional a la terapia actual, pero representa aún así, una terapia coste-efectiva para los pacientes diagnosticados de Hepatitis C. Es importante realizar una adecuada selección de los pacientes a tratar dado el elevado impacto presupuestario. 8.2 Lugar en terapéutica. Condiciones de uso en el hospital. Aplicación de los datos y conclusiones al hospital Propuesta de Inclusión en Guía Farmacoterapéutica de TELAPREVIR (INCIVO comprimidos 375 mg) para el tratamiento de pacientes con HCC genotipo 1 en combinación con peginterferon alfa y ribavirina, en pacientes que no han recibido tratamiento previo o en los que ha fracasado el tratamiento previo, y que cumplan las siguientes características: Edad comprendida entre años. Enfermedad hepática compensada (Child Pough A) Grado de fibrosis F3 ó F4 (biopsia hepática) o Fibroscan > 9,5 Kpa, o tratarse de una de las excepciones contempladas en la estrategia terapéutica recomendada por el Consejo Interterritorial del SNS: - pacientes con alta carga viral y alto nivel de contagio, en función de su situación social/profesional, - pacientes con manifestaciones extrahepáticas de la enfermedad - mujeres jóvenes con deseos de procrear. Página 16 de 18

17 Función tiroidea controlada Función renal con aclaramiento de creatinina 50 ml/min Si mujer en edad fértil, resultado de test de embarazo negativo No presentar ninguna de las contraindicaciones de ficha técnica Asimismo, se recomienda: Valores de hemoglobina 13 g/dl en varones y de 12 g/dl en mujeres Recuento de plaquetas /mm 3 Recuento de neutrófilos 1.500/mm 3 Disponer del polimorfismo de la IL28B. Disponer de los resultados de la PCR del VHC en menos de 7 días Respecto a la elección entre boceprevir y telaprevir, En el caso de pacientes con cirrosis o tratados previamente con respuesta nula, se recomienda tratar con telaprevir, siempre que sea posible. La evidencia disponible con boceprevir es menor y el coste mayor. Para la solicitud de inicio de tratamiento, hay que cumplimentar los impresos: Datos a tener en cuenta para el inicio del tratamiento de la HC por VHC con triple terapia y Solicitud para tratamiento de hepatitis C. Para la continuación, el impreso: Continuación de tratamiento con Telaprevir para hepatitis C genotipo1 en los puntos de corte de valoración de continuación de tratamiento (semanas 4, 12 y 24), ver anexo 3. Además de la receta de uso hospitalario en cada dispensación. 9.- BIBLIOGRAFÍA 1. Ficha técnica Incivo (Telaprevir): Laboratorios Janssen-Cilag, Octubre Ficha técnica Victrelis (Boceprevir): Laboratorios Merck Sharp & Dohme, Agosto Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP). Informe público Europeo de Evaluación EPAR). Incivo. DCI: Telaprevir. EMEA/H/C/ II/0002. (03/10/2011). Disponible en URL: 13/WC pdf. 4. Jacobson, et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2011; 364: Estudio ADVANCE. 5. Sherman KE et al. Response-guided telaprevir combination treatment for Hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2011; 365: Estudio ILLUMINATE. 6. Zeuzem, M.D. et al. Telaprevir for retreatment of HCV infection. N Engl J Med 2011; 364: Estudio REALIZE. 7. Marcellin P. Telaprevir is effective given every 8 or 12 hours with ribavirin and peginterferon alfa-2a or - 2b to patients with chronic hepatitis C.Gastroenterology 2011 ;140: Informe de utilidad terapéutica UT/V1/ Criterios y recomendaciones para el tratamiento con Boceprevir y Telaprevir de la hepatitis crónica C (VHC) en pacientes monoinfectados. 28/02/ National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) Final appraisal determination Telaprevir for the treatment of genotype 1 chronic hepatitis C Issue date: March Disponible en: Scotish Medicines Consortium (SMC) Telaprevir for the treatment of genotype 1 chronic hepatitis C in naïve patients. December Disponible en: advice/telaprevir_incivo_treatment_naive_final_nov_2011_for_website.pdf Página 17 de 18

18 11. Scotish Medicines Consortium (SMC) Telaprevir for the treatment of genotype 1 chronic hepatitis C previously treated patients. December Disponible en: advice/telaprevir_incivo_treatment_exp_final_nov_2011_for_website.pdf 12. Telaprevir. Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica de los Hospitales de Andalucía. Fecha: 30/11/11 Página 18 de 18

19 ANEXO 1.- COMPARACIÓN DE RESULTADOS DE EFICACIA DE BOCEPREVIR Y TELAPREVIR EN LOS ENSAYOS PIVOTALES: SUBGRUPOS CON F3/F4, SUBGRUPOS NAIVE CON RESPUESTA VIRAL RÁPIDA (RVR) Y PRETRATADOS EN FUNCIÓN DE TIPO DE RESPUESTA PREVIA Principio activo Ensayo clínico Respuesta viral sostenida (RVS) en función del grado de fibrosis RVS (triple terapia) Boceprevir SPRINT-2 Total 63-66%* (233/ /366) F0-F1-F %* (213/ /313) F3-F %* (14/34-22/42) F %* (5/16-10/24) RESPOND-2 Total 59-66%* (95/ /161) F0-F1-F %* (77/117-81/119) F3-F %* (14/32-21/31) F %* (6/17-17/22) Telaprevir ADVANCE Total 75% (271/363) F0-F1-F2 78% (226/290) F3-F4 62% (45/73) F4 62% (13/21) REALIZE Total 64-66% & F0-F1-F2 F3-F4 F4 (171/ /264) 70-78% & (94/ /139) 58-54% & (77/132-67/125) 47-48% & (34/72-32/67) 1 RVS (doble terapia) 38% (137/363) 38% (123/328) 38% (9/38) 46% (6/13) 21% (17/80) 23% (14/61) 13% (2/15) 0% (0/10) 44% (158/361) 47% (134/288) 33% (24/73) 33% (7/21) 17% (22/132) 22% (16/73) 10% (6/59) 13% (4/30) Diferencia NNT 25-28% 4-3,6 29% 3, % 2,6-2, % 2,3-2,2 55% 1,8 (48s) $ % 3,2 31% 3,2 29% 3,4 29% 3, % 2,1-2, % 2,1-1, % 2,1-2, % 2,9 * Resultado en grupo de tratamiento guiado por respuesta y en grupo de tratamiento de 48 semanas, respectivamente $ Valor de NNT para el grupo de tratamiento de 48 semanas, diferencias no significativas para el grupo de tratamiento guiado por respuesta. & Resultado en grupo de tratamiento sin periodo lead-in y con periodo lead-in, respectivamente.