ASMA DE CONTROL. Dr Rodríguez Pacheco. Residente de Alergología Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca Murcia (España) Qué es?

Transcripción

1 ASMA DE CONTROL DIFÍCIL Ramón n Rodríguez Pacheco Residente de Alergología Hospital Universitario Virgen de la Arrixaca Murcia (España) a) Qué es? Pacientes con asma Tratamiento con esteroides inhalados a dosis altas y agonistas β 2 de acción prolongada y/o esteroides orales No consiguen el control de la enfermedad 1

2 Términos cuasi-sin sinónimosnimos Asma difícil Asma resistente al tratamiento Asma resistente a esteroides Asma corticodependiente Asma grave Asma refractaria Asma pobremente controlada Asma irreversible Epidemiología Afecta a un 5%-10% de los asmáticos Tienen limitaciones en las actividades cotidianas, absentismo laboral o escolar, hospitalizaciones y riesgo de muerte. Suponen más m s de la mitad de los costes sanitarios por asma. Barnes PJ et al. The costs of asthma. Eur Respir J 1996; 9:

3 Causas de un Mal Control del Asma En En el estudio AIRE sólo s el 35% de los pacientes tienen su asma totalmente controlada. Diagnóstico erróneo Factores que dificultan el control Factores que complican el tratamiento Tratamiento incorrecto Incumplimiento terapéutico (la más m s importante) Rabe KF et al. Clinical management of asthma in 1999: the Asthma Insights and Reality in Europe (AIRE) study. Eur Respir J. 2000; 16:802-7 Diagnóstico Diferencial de Asma Hernández ndez F. M.D. et al. Estrategia diagnóstica en el asma de difícil control. Alergol Inmunol Clin 2000; 15:

4 Factores que dificultan el control del asma bronquial Alergenos no identificados (ocupacionales) Infecciones respiratorias de repetición Factores alimentarios (aditivos) Reflujo gastroesofágico gico Procesos de vías v respiratorias altas Medicamentos Factores hormonales Enfermedades sistémicas Factores psicológicos Factores que complican el tratamiento del asma bronquial Obesidad Síndrome de Apnea Obstructiva del Sueño Diabetes mellitus (descompensación n por uso de corticoides) Hipertensión n arterial (β-bloq( pueden agravar el asma; α 2 adrenérgicos rgicos y xantinas pueden producir arritmias y cardiopatías; as; corticoides pueden aumentar la T.A.) 4

5 Incumplimiento terapéutico Causa más m s importante de un pobre control de asma 70% de incumplimiento del tratamiento con corticoides inhalados en adolescentes 45% de incumplimiento en adultos Además s hay que tener en cuenta el tratamiento incorrecto y el mal uso de los inhaladores Cochrane GM. Therapeutic compliance in asthma; its magnitude and implications. Eur Respir J 1992; 5:122-4 Clasificaciones del asma ASMA ASMA EXTRÍNSECA ASMA INTRÍNSECA NSECA Rackeman F. A working classification of asthma. Am J. Med 1947, 3:

6 Clasificaciones del asma ASMA ASMA ALÉRGICA ASMA NO ALÉRGICA ASMA MEDIADA POR IgE ASMA NO MEDIADA POR IgE Johansson SGO et al. Allergy 2001; 56: La reacción n alérgica 6

7 La reacción n alérgica Asma: una o varias? Subtipos clínicos de asma Expresión variable de una sola enfermedad? Enfermedades distintas con sintomatología similar? 7

8 Definición n de un fenotipo asmático El asma es una enfermedad fenotípicamente heterogénea Resulta de interacciones complejas entre factores ambientales y genéticos La coexistencia de diversos fenotipos a lo largo del tiempo y su superposición n hacen su definición n compleja y poco concreta El diagnóstico sigue siendo en buena medida clínico Fenotipos cualitativos Fenotipos clínicos o fisiológicos Fenotipos relacionados con desencadenantes Fenotipos inflamatorios Wenzel SE. Lancet 2006; 368:

9 Guías de NAEPP y GINA Clasificación n del asma según n la gravedad (GINA) 9

10 Niveles de severidad en asma Adaptado de NIH 1997 y GINA 2002 Criterios de Asma de Control Difícil de la SEPAR Dos criterios mayores o uno mayor y dos menores como mínimo. Criterios mayores: Uso de esteroides orales contínuos nuos o durante más m s de 6 meses en el último año. a Empleo continuo de esteroides inhalados a dosis elevadas budesonida > 1200 mcg/d o fluticasona > 880 mcg/d, junto con otro fármaco f antiasmático, tico, habitualmente un adrenérgico rgico β 2 de acción n prolongada. Criterios menores: 10

11 Características del asma de control difícil Puede ocurrir en la infancia o en la edad adulta Puede asociarse con factores provocadores alérgicos y o alérgicos Puede cursar con inflamación eosinofílica o no eosinofílica Clases de asma de control difícil Asma casi fatal Asma inestable o brittle asma Asma corticorresistente Asma corticodependiente Asma con obstrucción n irreversible de la vía a aéreaa Otros 11

12 Anatomía a Patológica En biopsias bronquiales se pueden observar diferentes lesiones: Extensión n de la inflamación n asmática TH2 típicat Inflamación neutrofílica Cambios estructurales obstructivos irreversibles Inflamación n distal bronquiolar y alveolar Wenzel SE et al. Bronchoscopic evaluation of severe persitent asthma: persistent inflammation associated with high dose glucocorticoids. Am J Respir Crit Care Med 1997;156: Jatakanon A et al. Neutrophilic inflammation in severe persistent asthma. Am J Respir Crit Care Med 1999;160: Tipos de inflamación n en asma severo Wenzel et al. evaluaron biopsias bronquiales y BAL de personas sin asma, con asma moderada y con asma severa Encontraron eosinófilos en asma moderada pero no en biopsias de asmáticos severos Predominio de neutrófilos en asma severa Asociado con aumento de LT B4 y TBX A2 Neutrófilos filos: rol patogénico o epifenómeno? 12

13 Neutrófilos en asma severo Secundarios a esteroides que inhiben su apoptosis,, y estimulan su producción n de superóxido y leucotrienos. Secundarios a infección: n: Mycoplasmas? Tipo diferente de enfermedad? Los esteroides eliminaron los eosinófilos y el remanente no patogénico son los neutrófilos filos? Eosinófilos o neutrófilos filos? 13

14 Neutrófilos disminuyen la respuesta? Componentes de los diferentes fenotipos de asma de difícil control 1. Naturaleza de la inflamación n de la vía v aérea 2. Grado de hiperreactividad bronquial 3. Obstrucción n de la vía v a aérea a aparentemente irreversible 14

15 1.Naturaleza de la inflamación n de la vía v a aéreaa Tradicionalmente el asma ha sido considerada una enfermedad de la vía v aérea mediada por linfocitos TH2 Este concepto ha sido modificado Se han encontrado en niños con asma severo formas no eosinofílicas hasta en un 50% de los casos Douwes J et al. Thorax 2003; 57: Grado de hiperreactividad bronquial La hiperreactividad se consideraba el sello del asma El paradigma era que la inflamación n causaba hiperreactividad y ésta, los síntomas s de asma Se ha encontrado pobre correlación n entre hiperreactividad y severidad en diversos individuos. Crimi E. et al. Am J Respir Crit Care Med 1998: 157: 4 Existe pobre correlación n entre inflamación eosinofílica e hiperreactividad bronquial 1998: 157: 4-9 Wilson NM et al. Pediatr Allergy Inmunol 2001; 12:

16 3. Limitación n persistente al flujo aéreo Consideración n práctica: no existe posibilidad de escalar el tratamiento si no hay capacidad de dilatar la vía v a aéreaa La limitación n persistente al flujo aereo puede ser prenatal o postnatal La remodelación n como causa de limitación persistente, anteriormente asociada a los ciclos inflamatorios ha sido puesta en duda Payne DN et al. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: Categorización n de los fenotipos de asma severo Comienzo temprano/ asma alérgico Con eosinofilia Sin eosinofilia Comienzo tardio/ / asma menos alérgico Con eosinofilia Sin eosinofilia Diferenciación n por componentes alérgicos, inflamación eosinofílica y efectos sobre los síntomas, s fisiología a y remodelamiento Miranda et al. JACI,

17 Fenotipos de asma severo e inflamación eosinofílica Inflamación n en asma severo 17

18 Función n pulmonar en asma severo Protocolo diagnóstico del asma de control difícil Plaza Moral V. et al. Guía a Española para el manejo del asma. Arch Bronconeumol 2003; 39 (Supl( 5):

19 Tratamiento del asma de control difícil Plaza Moral V. et al. Guía a Española para el manejo del asma. Arch Bronconeumol 2003; 39 (Supl( 5): 3-42 Nuevas estrategias en el tratamiento del asma de control difícil Neutralización n de citocinas Manipulación n de inmunoglobulinas Supresión n de células c T Desviación n inmune 19

20 Neutralización n de citocinas Receptor Soluble del TNF-α: : Discreto efecto beneficioso con etanercept (ensayos clínicos). Erzurum S. Inhibition of Tumor Necrosis Factor for refractory asthma.. N Eng J Med 2006; 354 (7): Cadena α del receptor soluble de la IL-4: : Reducción del deterioro de la función n pulmonar tras la supresión n de esteroides, pero con resultados muy discretos. Borish L. et al. Efficacy of soluble IL-4 4 receptor for the treatment of adults with asthma.. J Allergy Clin Immunol 2001; 107: Anticuerpos anti IL-5: : Reducción n de eosinofilia periférica, rica, pero sin efecto a nivel de eosinofilia pulmonar y en esputo ni mejoría a de los síntomas. s Flood-Page P. et al. Eosinophil s role remain uncertain as anti-interleukin interleukin-5 only partially depletes numbers in asthmatic airway. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: Manipulación n de inmunoglobulinas ANTICUERPO ANTI IgE HUMANIZADO (OMALIZUMAB ): Se une a la porcion Fc de la IgE circulante impidiendo la interacción de la IgE con la fracción cristalizable del receptor de alta afinidad para la IgE. Reduce un 95% la IgE sérica,, reduce la eosinofilia en esputo más de un 90% y el número de células inflamatorias a nivel pulmonar. Mejora los síntomas y la calidad de vida, disminuye los requerimientos de medicación y la tasa de exacerbaciones al menos durante el tiempo de administración. No mejora de forma significativa la obstrucción al flujo aéreo. Precio elevado. Marcus P. Practice Management Committee American Collegue of Chest Physician. Incorporating anti-ige therapy into pulmonary medicine practice: practice management implications. i Chest Feb; 129 (2):

21 Clasificación n del asma una vez iniciado el tratamiento Supresión n de células c T TOSILATO DE SUPLATAST Comercializado en Japón. Inhibe la liberación n de citocinas producidas por los linfocitos Th2 (IL-4,IL 4,IL-5). Mejora la función n pulmonar, reduce la hiperreactividad bronquial, la eosinofilia central y periférica rica y los niveles de IgE circulante. Administración n por vía v a oral. Corry D. et al Control of allergic airway inflammation through immunomodulation.. J Allergy Clin Inmmunol 2006, 117; S

22 Desviación n inmune Administración n de IL-12 12: : Inhibe las células c Th2. En EC no mejoró la función n pulmonar a pesar de disminuir la eosinofilia en esputo. Elevada toxicidad. Bryan S. et al. Effects of recombinant human interleukin-12 on eosinophils, airway hyper-responsiveness responsiveness, and the late asthmatic response. Lancet 2000; 356: Administración n de extractos de mycobacterias: : Promueve la respuesta Th1 y la liberación n de IL-12. No se han obtenido resultados positivos en humanos. Corry D. et al Control of allergic airway inflammation through immunomodulation.. J Allergy Clin Inmmunol 2006, 117; S461-4 CONCLUSIONES SOBRE NUEVOS TRATAMIENTOS Omalizumab representa en la actualidad un tratamiento complementario en el asma grave persistente mediado por IgE. Tosilato de suplatast puede constituir también n una alternativa en el asma grave. El resto de tratamientos estudiados han demostrado menor eficacia. 22