Fenotipos de asma. La opción de la fisiopatología. L Prieto. Departamento de Medicina Universidad de Valencia

Transcripción

1 Fenotipos de asma La opción de la fisiopatología L Prieto Departamento de Medicina Universidad de Valencia

2 THE CLASICAL NOTION OF ASTHMA Th2-inflammation hypothesis Anderson GP. Lancet. 373:

3 Endotype (endophenotype) is a subtype of disease defined functionally and pathologically by a molecular mechanism or by treatment response. 3

4 ENDOTIPO Asmasensible a aspirina CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Poliposis;a menudo asma severa BIOMARCADORES Eosinofílica;LTsen otina aumentados FISIOLOGIA PULMONAR Respuesta provocación con aspirina Micosis Severa; adultos; Eosinofilia; IgEmuy Obstrucción fija o broncopulmonar hipersecreción; larga elevada; IgE específica menos reversible alérgica duración Asma alérgica Severa hipereosinofílica Asma en esquiadores de fondo Síntomas relacionados con alergenos; rinitis alérgica Exacerbaciones severas; inicio tardío Severidad levemoderada; síntomas con ejercicio T cutáneos +;IgE elevada; FE NO elevado Eosinofiliaen sangre FE NO normal; no eosinofilia; LTE 4 en orina aumentado Respuestabronquial específica Resistente a BD, deterioro de función; sensible a corticoides Respuesta a metacy ejercicio; no respuesta a manitolo AMP J Allergy Clin Immunol. 127:

5 Lange P, et al. N Engl J Med. 339: FE EV 1 ajustado al ltura (L) FEV 1 ajustado altura (L) DETERIORO FUNCIONAL EN ASMA FACTORES DE RIESGO 1,5 1,3 1,1 0,9 0,7 0,5 0,3 1,5 1,3 1,1 0,9 0,7 0,5 0,3 Sanos Asma Mujeres fumadoras EDAD (años) Hombres fumadores EDAD (años) FEV 1 ajustado altura (L) FEV 1 ajustado altura (L) 1,5 1,3 1,1 0,9 0,7 0,5 0,3 1,5 1,3 1,1 0,9 0,7 0,5 0,3 Mujeres no fumadoras EDAD (años) Hombres no fumadores EDAD (años) 5

6 OBSTRUCCION FIJA EN ASMA PREVALENCIA Obstrucción fija (34%) Pacientes con diagnóstico de asma* (n = 168) Espirometría + TBD Obstrucción reversible (24%) Espirometría normal (34%) * Atención primaria Mala técnica (8%) Griffiths C, et al. Respir Med. 93:

7 OBSTRUCCION FIJA EN ASMA PREVALENCIA No obstrucción (41.3%) Asmáticos adolescentes y adultos (n = 228) Seguimiento = 26 años Obstrucción reversible (43.1%) Obstrucción fija (15.6%) Vonk JM, et al. Thorax. 58:

8 OBSTRUCCION FIJA EN ASMA PREVALENCIA Niños de 5-12 años Asma mod-severa (n = 84) Seguimiento = 11 años Que factores condicionan el desarrollo de obstrucción fija en el asma? 1. Diferentes fenotipos inflamatorios? 2. Diferentes fenotipos funcionales? No obstrucción n = 7 (25%) F pulmonar normal n=44 (52%) Obstrucción post-β 2 n=40 (48%) Obstrucción n = 21 (75%) Prednisona 1 mg/kg durante 7 días Aceptación tratamiento con prednisona (n = 28) Limb SL, et al. J Allergy Clin Immunol. 116:

9 OBSTRUCCION FIJA EN ASMA IMPORTANCIA DE INFLAMACION NEUTROFILICA Eosinófilos en es sputo (%) NS Neutrófil los (%) P = ASMA CON OBST. FIJA ASMA SIN OBST. FIJA 0 ASMA CON OBST. FIJA ASMA SIN OBST. FIJA Boulet LP, et al. Respir Med. 97:

10 ASMA NEUTROFÍLICA RESPUESTA A ESTEROIDES INHALADOS FP 500 mcg/dia, 1 mes 15 Basal Post ICS * 10 * P < * * * * 0 Síntomas QOL Β 2 rescate FEV 1 (L) PC 20 Godon P, et al. Eur Respir J. 2002; 20:

11 DETERIORO FUNCIONAL EN ASMA RELACION CON ENO BASAL FEV 1 =>80% teórico FEV 1 <80% teórico P = NS P = Van Veen IH, et al. Eur Respir J. 32:

12 OXIDO NITRICO EXHALADO ASMA CON FO vs ASMA NO FO ENO (ppb) ASMA FO (n=22) ASMA NO FO (n=10) COPD (n=11) SANOS (n=13) Asma OF, no OF y COPD vs sanos, P <0.05 Asma OF vs no OF vs COPD, P = NS 12

13 ph del EBC ASMA FO vs ASMA NO FO 8 P <0.05 P <0.05 ph CONDEN NSADO ASMA FO (n=12) ASMA NO FO (n=16) COPD (n=15) SANOS (n=12) 13

14 Schematic of 2-compartment model used to describe NO exchange dynamics Shin, H.-W. et al. J Appl Physiol 96: Tsoukias, N. M. et al. J Appl Physiol 85:

15 Determination of CA NO The multicompartment model Shuresh V, et al. J Appl Physiol 104:

16 ASMA FO vs ASMA NO FO OXIDO NITRICO BRONQUIAL P <0.001 Bronchial NO fl lux (pl/s) P <0.01 P < Healthy Allergic rhinitis FO Asthma No FO Asthma 16

17 ASMA FO vs ASMA NO FO OXIDO NITRICO ALVEOLAR Alveolar NO conc centration (ppb) P < Healthy Allergic rhinitis OF Asthma No OF Asthma 17

18 PAPEL DEL ATRAPAMIENTO EN DETERIORO DEL FEV 1 En los pacientes con asma grave, las reducciones del FEV 1 son achacables a atrapamiento aéreo en una medida significativamente mayor que en los asmáticos no graves. Sorkness, R. L. et al. J Appl Physiol 104: ; 18

19 125 FENOTIPOS DE RESPUESTA OBSTRUCTIVA 100 IRV VT VC TLC (% teó órico) IRV VT ERV FRC VC IRV VT ERV FRC VC ERV FRC RV RV RV 0 NORMAL OBSTRUCCION OBS + ATRAP 19

20 OBSTRUCCIÓN Y ATRAPAMIENTO AÉREO CURVA VOLUMEN-TIEMPO O + AT Obstruct % Obstruction + air trapping Obstruction Normal 20

21 AIRWAY CLOSURE CONTRIBUTING MECHANISMS Healthy Asthma 21

22 Methacholine and AMP responsivenes Identification of air trapping 5 Slope FVC vs FEV 1 Fall of FVC at the PC 20 value FVC (L) 4 3 Air trapping Mild air trapping 2 3 FEV 1 (L) 4 Prieto L, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 102:

23 Atrapamiento aéreo experimental EPOC vs Asma y Rinitis alérgica Asthma Perennial Seasonal COPD Milanese, M. et al. J Appl Physiol 91:

24 IDENTIFICACION DE ATRAPAMIENTO PENDIENTE E INTERCEPCION Treatment period: 4 weeks Fluticasone propionate, 1500 µg/day Before treatment FP (n=16) After treatment Placebo (n=15) Corsico A, et al. Eur Respir J. 2000; 15:

25 Atrapamiento aéreo experimental Relación con severidad P < P = 0.04 (14) (21) (11) Lee P, et al. Eur Respir J. 18:

26 ATRAPAMIENTO AEREO METACOLINA vs AMP Slope FV VC 1,8 1,6 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Methacholine P = 0.57 AMP Prieto L, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 102:

27 ATRAPAMIENTO AEREO: METACOLINA vs AMP Methacholine sfvc a) Moderate asthma P = 0.03 Mild asthma AMP sfvc b) Moderate asthma P = 0.29 Mild asthma Prieto L, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 102:

28 Atrapamiento aéreo experimental Metacolina vs AMP r = 0.56 P <0.001 Prieto L, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 102:

29 ATRAPAMIENTO AÉREO METACOLINA Y AMP EFECTO DEL ALERGENO SOBRE ATRAPAMIENTO Out of season During season P PC 20 methacholine, mg/ml 21.5 ( ) 15.3 ( ) 0.07 PC 20 AMP, mg/ml 839( ) 308 ( ) Slope FVC vs FEV 1 methacholine 1,8 1,6 1,4 1,2 0,8 0,6 0,4 0,2 2 P = 0.90 a) 1 0 Pre-seasonal Seasonal Slope FVC vs FEV 1 AMP 2 1,8 1,6 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 a) Pre-seasonal P = 0.74 Seasonal López V, et al. Respir Med. 2011; 105:

30 Atrapamiento aéreo experimental EPOC 120 FEV 1 y FV VC (%) FEV 1 FVC 0 Concentración metacolina (mg/ml) 30

31 Atrapamiento aéreo experimental Asma sin obstrucción fija FVC FEV 1 y FV VC (%) FEV 1 Concentración metacolina (mg/ml) 31

32 Atrapamiento aéreo experimental Asma con obstrucción fija FEV 1 y FV VC (%) FEV 1 FVC Concentración metacolina (mg/ml) 32

33 Conclusiones Los marcadores de inflamación no parecen identificar los fenotipos funcionales de asma. La determinación del grado de atrapamiento aéreo (cierre de vías aéreas distales) inducido por los agonistas directos e indirectos puede aportar una información relevante para identificar a los asmáticos que desarrollarán obstrucción fija. Existen suficientes argumentos para recuperar el protagonismo de la fisiopatología en el asma 33