Diagnóstico y Fisiopatología del Asma. Dra. Rosa María Feijoó Seoane Universidad de Chile Instituto Nacional del Tórax

Transcripción

1 Diagnóstico y Fisiopatología del Asma Dra. Rosa María Feijoó Seoane Universidad de Chile Instituto Nacional del Tórax

2 Asma bronquial Enfermedad inflamatoria crónica de la vía aérea caracterizada por hiperreactividad bronquial, broncoespasmo y obstrucción de la vía aérea

3 Asma bronquial Una de las enfermedades crónicas más prevalente Más de personas en el mundo En aumento, especialmente en niños

4 Tendencias en la prevalencia del Asma

5 Prevalencia del Asma clínica

6 Epidemiología en Chile Prevalencia: niños 15% (7-8 años) 10% (13-14 años) adultos 4% adultos asmáticos 70% subsidiarios sistema público de salud Estudio AIRLA (Moreno y cols.)

7 Mortalidad por Asma (muertes por asma por asmáticos)

8 Costos del tratamiento del Asma

9 Población con acceso a medicamentos esenciales

10 Clasificación Clínica de Severidad del Asma (SER y Guías del MINSAL) Nivel de gravedad Síntomas diurnos Síntomas nocturnos Función pulmonar Intermitente < 1 día / semana < 2 veces / mes Persistente leve > 1 día / semana > 2 veces / mes VEF1 o PEF > 80% Variabilidad PEF < 20% VEF1 o PEF 80% Variabilidad PEF 20-30% Persistente Síntomas diarios >1 vez / semana VEF1 o PEF >60% <80% moderada Afectan actividad Afectan el sueño Variabilidad PEF > 30% Persistente grave Síntomas continuos Crisis frecuentes Frecuentes VEF1 o PEF < 60% Variabilidad PEF > 30%

11 Aumento de Asma bronquial Factores genéticos Factores ambientales

12 Factores Genéticos Múltiples genes involucrados 30-60% base genética Modo de herencia no conocido

13 Genética del asma En los últimos 15 años múltiples estudios han identificado regiones cromosómicas que contienen genes relacionados con una mayor suceptibilidad a desarrollar Asma y otras enfermedades atópicas - Cromosoma 5q Cromosoma 6p Cromosoma 11q13 - Cromosoma 12q Cromosoma 20p13 (ADAM33)

14 Ambiente y desarrollo de asma Nivel socioeconómico Dieta Exposición a alergenos Tamaño familiar Infección Exposición a humo de tabaco Contaminación ambiental extradomiciliaria

15 Teoría de la Higiene Propuesta por Strachan hace 15 años Las infecciones y una menor higiene pueden otorgar protección contra el desarrollo de enfermedades alérgicas - Rol de infecciones bacterianas y virales - Relevancia de la exposición microbiana ambiental no invasiva (endotoxinas) - Influencia de la infección y del ambiente en la respuesta inmune innata y adaptativa

16 Desarrollo del Asma Factores genéticos Factores ambientales Fenotipo asmático

17 Alteración del sistema inmune en Asma a Respuesta Th1 Respuesta Th2

18 Mecanismos inmunológicos involucrados en Asma bronquial Re-exposición Asma

19 INMEDIATA TARDIA Acción broncoconstrictora de mediadores mastocitarios, liberados mediante secreción dependiente de IgE Base inflamatoria, con llegada de neutrófilos, eosinófilos, mastocitos y células T Inmediata Tardía

20 Mecanismos de inflamación alérgica en VA

21 Vía aérea Normal Vía aérea ASMA

22 Inflamación Bronquial y bronquiolar Células y mediadores Obstrucción de vía aérea Contracción muscular Edema Secreciones

23 Descamación del epitelio Aumento de células epiteliales en esputo, LBA y mayor pérdida del epitelio en biopsias de pacientes con asma

24 Contaminantes ambientales Extradomiciliarios Ozono (O3) Material particulado Dióxido de azufre (SO2) Dióxido de nitrógeno (NO2) Plomo Intradomiciliarios Humo de cigarrillo

25 Células participantes en asma

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27 Rol del músculo liso en la remodelación de la VA

28 Interrelación entre células del músculo liso y células inflamatorias en asma

29 Engrosamiento subepitelial

30 Cambios histopatológicos en Asma Alteraciones vasculares

31 Remodelación y tratamiento Los corticoides inhiben la proliferación, migración y producción de mediadores de las células musculares lisas Los corticoides son menos efectivos en disminuir la síntesis de proteínas de la MEC

32 Relación entre engrosamiento y calibre de la VA Vía Aérea Grosor Normal Normal Asma Crónica Calibre VA Basal normal Vía Aérea Grosor aumentado Calibre VA reducido

33 Obstrucción bronquial en asma

34 Fisiopatología Inflamación obstrucción Contracción muscular Edema pared Secreciones bronquiales Obstrucción resistencia trabajo respiratorio flujos espiratorios Atrapamiento de aire flujo inspiratorio

35 Fenotipos de asma Asma extrínseca Asma intrínseca 70% de asma 30% de asma Hay sensibilización a alergenos ambientales No hay sensibilización a alergenos ambientales Aumento de IgE sérica Sin aumento de IgE sérica

36 Características Clínicas del Asma alérgica y no alérgica Comienzo de la enfermedad Severidad de la enfermedad Asma no alérgica Tardía Mayor Asma alérgica Precoz Menor Género > en mujeres igual Frecuencia 30% 70% IgE total Baja Alta IgE específica negativa positiva Prick test negativa positiva

37 Rol de la Atopia en la patogenia del Asma Bronquial Es indispensable? Atopia y eosinofilia no son requerimientos críticos para el desarrollo de asma Riesgo atribuible a atopia en población general: 40%

38 Nuevos conceptos Inflamación Th2 es insuficiente para causar asma El asma resulta de la combinación de una mayor suceptibilidad epitelial a la injuria y una reparación tisular prolongada

39 Interacción genes ambiente en el desarrollo de asma y atopia AMBIENTE GENES Tabaco Virus VIA AEREA Infancia Th2 alergenos Agentes ocupacionales ATOPIA UTEM Th2 Asma SINTOMAS Intrínseca DE ASMA Asma Alérgica

40 Interacción entre inflamación Th2 y UTME Iniciación Suceptibilidad epitelial AMBIENTE GENES Atopia Linfocitos T EGFR Reparación epitelial prolongada TGF β IL-4/IL-13 Propagación TGF-β Miofibroblastos activados IL-4/IL-13 Amplificación Factores de crecimiento Remodelación de la VA Resistente a esteroides Citoquinas y quemoquinas Inflamación ASMA CRÓNICA

41 Cambios estructurales que ocurren como consecuencia de inflamación crónica de la VA Remodelación de la vía aérea

42 Remodelación de la Vía Aérea Proceso independiente de la inflamación Puede ser un evento primario en la historia natural del asma Puede contribuir al desarrollo y persistencia del proceso inflamatorio de la vía aérea

43 Consecuencias funcionales de la remodelación de vía aérea Pérdida acelerada de función pulmonar (hasta 50 ml/año) Ocurre en asmáticos moderados a severos y en algunos casos en asma leve Es irreversible

44 Thorax 1984; 39: Asthma and irreversible airflow obstruction VEF1 % predicho n: 84 pacientes Duración asma x : 22 a Duración del Asma (años)

45 Pérdida de función pulmonar en asmáticos

46 Cambios histopatológicos en Asma Depósito subepitelial de colágeno y glicoproteínas Depósito de glicoproteínas MEC Hiperplasia e hipertrofia del músculo liso Destrucción tejido elástico Hiperplasia de glándulas mucosas Descamación del epitelio Angiogénesis

47 Alteraciones del epitelio Aumento producción mucus/esputo Aumento del músculo liso Inflamación Angiogénesis

48 Consecuencias clínicas de remodelación VA Aumento masa músculo liso Aumento glándulas mucosas Persistencia de células inflamatorias Liberación de factor de crecimiento fibrogénico Elastolisis Broncoespasmo severo durante exacerbación Mantención de inflamación Menor elasticidad pared VA Importante secreción de mucus durante exacerbación Depósito de colágeno en RBM y ECM

49 Cambios histopatológicos en Asma Descamación del epitelio

50 Descamación del epitelio Aumento de células epiteliales en esputo y LBA Mayor pérdida del epitelio en biopsias de pacientes con asma

51 Cambios histopatológicos en Asma Hiperplasia de glándulas mucosas y células en globete

52 Tapones mucosos en asma fatal

53 Cambios histopatológicos en Asma Depósito subepitelial de colágeno y glicoproteínas

54 Engrosamiento subepitelial Ocurre precozmente en asma No hay correlación entre el grosor de la lamina reticularis y la duración de síntomas, edad o severidad del asma Persiste en asma leve y bien tratada Tiene correlación con la hiperreactividad bronquial

55 EPOC ASMA

56 Cambios histopatológicos en Asma Aumento del músculo liso

57 Aumento de la proliferación del músculo liso en Asma

58 Músculo liso en Asma El músculo liso es el principal regulador del tono broncomotor en asma Las células musculares lisas sintetizan mediadores proinflamatorios y proteínas de la matriz EC que pueden promover la remodelación de la VA y pérdida de la función pulmonar en asma

59 Músculo liso en Asma La alteración del músculo liso es un cambio estructural clave que distingue asma severa de la moderada Cambios fenotípicos de las células musculares pueden contribuir a la dificultad de obtener un control adecuado en algunos sujetos con asma severa

60 Efectos de la Remodelación en el tratamiento del asma Alteraciones de la MEC en asma pueden disminuir la respuesta del músculo liso a B2 agonistas inhalados y corticoides Las células musculares lisas de pacientes con asma difieren en su capacidad de sintetizar mediadores y en la respuesta al efecto inhibidor de los corticoides

61 Remodelación de la vía aérea pequeña

62 Vía aérea pequeña en Asma INFLAMACIÓN REMODELACIÓN Evidencias de inflamación en la vía aérea periférica y el parénquima pulmonar Infiltrado de Ly T y eosinófilos y mayor expresión de IL-5, IL-4 y eotaxina Evidencias de remodelación en vía aérea periférica Mayor grosor de adventicia de la submucosa y mayor grosor de capas musculares

63 % colágeno en vía aérea

64 % colágeno tipo III en vía aérea VA Periférica VA Central

65 % músculo liso en vía aérea VA Periférica VA Central

66 Vía aérea pequeña en Asma La remodelación de la VA periférica en pacientes con asma leve a moderada es similar a la de la VA central CI con nuevos propelentes (HFA) podrían disminuir la inflamación en VA periférica Estudios con Flunisolida-HFA demuestran una significativa disminución del músculo liso en la VA periférica y una mejoría en la función pulmonar

67 Diagnóstico del Asma Bronquial

68 Diagnóstico de ASMA El diagnóstico de Asma bronquial es clínico Puede ser corroborado con exámenes de función pulmonar

69 Diagnóstico de Asma Bronquial SINTOMAS DE ASMA Sibilancias Disnea Pecho apretado Tos Estos síntomas tienden a ser: Variables Intermitente Empeoran en la noche Provocados por agentes gatillantes, incluido ejercicio

70 Diagnóstico de Asma Bronquial INFORMACIÓN ADICIONAL: Historia personal o familiar de asma u otras enfermedades atópicas Empeoramiento de los síntomas después de la exposición a gatillantes como pólenes, polvo, plumas, ejercicio, infecciones virales, agentes químicos, tabaco, ejercicio Empeoramiento de los síntomas después de tomar aspirina o AINEs o beta bloqueadores

71 Diagnóstico de Asma Bronquial SIGNOS DE ASMA Durante una exacerbación: - sibilancias - reducción de la función pulmonar (disminución del VEF1 y PEF) Fuera de la exacerbación puede no haber signos objetivos de asma Pacientes con asma crónica pueden tener signos de hiperinsuflación con o sin sibilancias

72 Anamnesis del paciente asmático Ha tenido episodios repetidos de silbidos en el pecho? Ha tenido crisis de tos durante la noche? Ha tenido episodios de tos o sibilancias al hacer ejercicio? Ha tenido episodios de tos, sibilancias o pecho apretado al exponerse a alergenos o contaminantes? Sus resfrios le comprometen los bronquios o se prolongan más de 10 días? Se mejoran sus síntomas al usar medicamentos para el asma?

73 Diagnóstico Diferencial TOS DISNEA CAUSA RESPIRATORIA Descarga posterior Sinusitis HRB postviral Obstrucción vía aérea alta EPOC Otras LCFA CAUSA NO RESPIRATORIA RGE Fármacos (enalapril) Insuficiencia cardiaca Estenosis mitral

74 Diagnóstico de Asma Bronquial Disminución del VEF1 Espirometría Alteración ventilatoria obstructiva reversible Se normaliza con broncodilatador Mejora 12% y 200 ml post broncodilatador Test de provocación bronquial con metacolina - Caída del VEF1 > 20%

75 Diagnóstico Variabilidad del PEF espontáneamente o en respuesta al tratamiento Flujometría Medición del flujo espiratorio máximo (PEF) Se normaliza con broncodilatador Mejora 20% con broncodilatador Variabilidad >20% entre AM y PM

76 Espirometría Normal Volumen % VEF Normal Segundos

77 Normal Versus Asma Volumen 80 VEF1 40 Normal Obstrucción Segundos

78 Espirometría que se normaliza VEF1 % Normal Post BD1 Pre BD Segundos

79 Reversibilidad VEF1 % % 12% y 200 ml Normal Post BD1 Post BD2 Pre BD Segundos

80 Espirometría

81 Hiperreactividad Bronquial VEF1 % Límite normal Normal Asma Asma 60 Basal Diluyente 0, Metacolina (mg/ml)

82 Test de metacolina

83 Flujometría PEF (Flujo Espiratorio Peak) Mayor flujo logrado durante una espiración efectuada con máxima fuerza partiendo del nivel de máxima insuflación pulmonar

84 Flujómetro Aparato mecánico para medir el máximo flujo logrado durante una espiración forzada

85

86 Interpretación de Valores Valores de referencia de población normal (% predicho) Máximo valor previo del sujeto Variabilidad diaria ( < 20% en no asmáticos) Variabilidad diaria: Mayor PEF- Menor PEF 100 Mayor PEF

87 Flujo Espiratorio Máximo 600 PEF L/min AM PM AM PM AM PM Variabilidad: / 500 = 0,62

88 PEF l/min 190 cm 183 cm 175 cm 167 cm 160 cm 175 cm 167 cm 160 cm 152 cm Edad

89 Interpretación de valores Porcentaje del valor teórico o mejor valor previo del sujeto Asma leve: PEF % Variabilidad diaria < 20% Asma moderada: PEF 60-80% Variabilidad diaria 20-30% Asma severa: PEF < 60% Variabilidad diaria > 30%

90 Seguimiento flujométrico pre y post esteroides PEF l/min Prednisona 20 mg/día

91 0tros exámenes diagnósticos Rx. tórax Eosinófilos en expectoración Test cutáneo (Prick test) Determinación de IgE total sérica Test de provocación bronquial específicos

92 Algoritmo para el diagnóstico de Asma Clínica sugerente de Asma Espirometría Sin obstrucción bronquial Con obstrucción bronquial PEF Metacolina Variabilidad < 20% Variabilidad > 20% Positiva Negativa Más estudio ASMA ASMA Más estudio

93 Algoritmo para el diagnóstico de Asma Clínica sugerente de Asma Espirometría Con obstrucción bronquial Sin obstrucción bronquial Respuesta a BD VEF1 Normal VEF1 > 12% VEF1 < 12% Corticoides ASMA Considere Asma VEF1 > 12% VEF1 < 12% Considere Asma LCFA

94 Conclusiones La remodelación de la VA periférica en pacientes con asma leve a moderada es similar a la de la VA central Los CI no modifican el depósito de colágeno ni la expresión de TGF-B Flunisolida-HFA se asoció con una significativa disminución de músculo liso en la VA periférica y se correlacionó con una mejoría de la función pulmonar

95 Muchas gracias