Fenotipos de asma. Subtipos clínicos de asma. Enfermedades distintas con sintomatología similar? Expresión variable de una sola enfermedad?

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1 Fenotipos de asma DR. JOSÉ Mª NEGRO ALVAREZ SERVICIO DE ALERGOLOGÍA H.U.. VIRGEN DE LA ARRIXACA Profesor Asociado de Alergología Universidad de Murcia (ESPAÑA) A) Subtipos clínicos de asma Expresión variable de una sola enfermedad? Enfermedades distintas con sintomatología similar? 1

2 Definición de Fenotipo El fenotipo es la manifestación y expresión del genotipo (de la información genética). Lo que se expresaría sería la información dominante modulada por el ambiente. ESPASMO EDEMA SECRECCIONES 2

3 TOS SIBILANCIAS DISNEA OPRESIÓN TORÁCICA El asma es una enfermedad fenotípicamente heterogénea Resulta de interacciones complejas entre factores ambientales y genéticos 3

4 Wenzel SE. Lancet 2006; 368: Wenzel SE. Lancet 2006; 368:

5 Categorias de Fenotipos del asma 1. Fenotipos Clínicos o Fisiológicos 2. Fenotipos relacionados con desencadenantes 3. Fenotipos Inflamatorios Wenzel SE. Lancet 2006; 368: Fenotipos Clínicos o Fisiológicos a) Definidos por la severidad b) Propensión a exacerbaciones c) Definidos por la restricción crónica d) Resistentes al tratamiento e) Definidos por la edad de comienzo Wenzel SE. Lancet 2006; 368:

6 1. Fenotipos Clínicos o Fisiológicos a) Definidos por la severidad GINA Fenotipos Clínicos o Fisiológicos a) Definidos por la severidad Severa Persistente Moderada Persistente Leve Persistente Leve Intermitente La severidad se determina antes de iniciar el tratamiento Clasificada por Síntomas Niveles de actividad Exacerbaciones VEF 1 /PEFR variabilidad del PEFR 6

7 1. Fenotipos Clínicos o Fisiológicos a) Definidos por la severidad Grado de severidad Días con síntomas Noches con síntomas FEV1 ó PEF Variabilidad del PEF Leve Intermitente < 2 x semana < 2 por mes > 80% < 20% Leve Persistente 3-6 x semana 3-4 por mes > 80% 20% - 30% Moderada Persistente Diarios > 5 por mes 60% - 80% > 30% Severa Persistente Continuos Frecuente < 60% > 30% Modificado de GINA Fenotipos Clínicos o Fisiológicos a) Definidos por la severidad No es adecuada para predecir: - Curso de la enfermedad - Control de la enfermedad - Respuesta al tratamiento 7

8 1. Fenotipos Clínicos o Fisiológicos a) Definidos por la severidad Para estos motivos, las Guías han comenzado a alejarse del concepto de severidad y enfocan la supervisión y el tratamiento por el nivel de control. Estudios recientes asocian ausencia de atopia, alteraciones en la función pulmonar o antecedentes de neumonía con asma severo Aunque en Europa el asma severo se ha asociado a sexo femenino, esto no se ha visto confirmado en USA 1. Fenotipos Clínicos o Fisiológicos b) Propensión a exacerbaciones Casi todos los pacientes con asma tendrán al menos una exacerbación moderada-a-severa, pero algunos pacientes con asma parecen predispuestos a tener más exacerbaciones que otros. Estos pacientes podrían tener la función pulmonar normal, baja, o mostrar gran fluctuación de la función pulmonar entre exacerbaciones. Este fenotipo de asma propenso a exacerbaciones representa más del 40 % de los pacientes con el asma severa en el programa de investigación de asma severo (SARP). 8

9 1. Fenotipos Clínicos o Fisiológicos b) Propensión a exacerbaciones Diversos factores pueden contribuir a las exacerbaciones severas: a) Bajo FEV1 b) Raza Africana c) Intolerancia a AINEs d) Etc. 1. Fenotipos Clínicos o Fisiológicos b) Propensión a exacerbaciones Otros factores pueden contribuir a las exacervaciones severas: a) Depresión b) Ansiedad Las alteraciones psiquiátricas pueden contribuir al no cumplimiento del tratamiento? c) Reconocimiento tardío de los síntomas d) Alta eosinofilia en esputo 9

10 1. Fenotipos Clínicos o Fisiológicos c) Definidos por la restricción crónica En contraste con el asma propenso a exacerbaciones, algunos pacientes con marcada restricción al flujo aéreo, tienen sólo moderados síntomas y propensión a exacerbaciones. El Children s Asthma Management Program (CAMP) sugiere que sólo una proporción de pacientes con el asma de inicio en la niñez desarrolla una pérdida progresiva de función pulmonar durante un período de 5 años. Estos niños no suelen ser alérgicos, son varones, y están menos predispuestos a exacerbaciones que los niños con asma que no tienen ninguna pérdida de función pulmonar. Resultados similares se han encontrado en The epidemiology and Natural History of Asthma: Outcomes and Treatment Regimens (TENOR)( estudio de más de 4000 pacientes con asma rebelde al tratamiento. 1. Fenotipos Clínicos o Fisiológicos c) Definidos por la restricción crónica Los estudios CAMP y TENOR sugieren que pacientes con asma alérgico tienen exacerbaciones más frecuentes y son más refractarios al tratamiento que los pacientes con patrón restrictivo. Estudios genéticos identifican polimorfismos de nucleótidos de ADAM33, IL4, IL4R, Y TGFβ1 asociados con la función pulmonar normal o disminuida, y polimorfismos de IL4 han sido asociados con las exacerbaciones fatales del asma. 10

11 1. Fenotipos Clínicos o Fisiológicos d) Resistentes al tratamiento Los asmas resistentes al tratamiento, generalmente con esteroides, suelen ser asmas severos, debido a una falta de respuesta a las propiedades antinflamatorias de estos fármacos. Se han descrito varias causas: a) Anomalías en la desacetilación de histona b) Receptor β de glucocorticoides no funcional c) Alteraciones funcionales en los receptores α de glucocorticoides 1. Fenotipos Clínicos o Fisiológicos d) Resistentes al tratamiento También se ha asociado con: 1)La ausencia de eosinófilos como marcador de inflamación 2) La presencia de altos recuentos de neutrófilos 3) Ser fumador que se asocia a neutrofília 11

12 1. Fenotipos Clínicos o Fisiológicos e) Definidos por la edad de comienzo El asma de inicio precoz (< 12 años) suele ser alérgico 1. Fenotipos Clínicos o Fisiológicos e) Definidos por la edad de comienzo Los asmas de inicios precoz suelen asociarse a eczemas y antecedentes familiares atópicos El asma de inicio temprano parece ser una enfermedad más homogénea que el asma de inicio tardío y tienen mejor función pulmonar Lo contrario ocurre con los asmas intrínseco que suelen ser de inicio tardío y con afectación de la función pulmonar 12

13 2. Fenotipos relacionados con desencadenantes a) Alérgenos b) Alergenos Ocupacionales c) Inducido por AINEs d) Menstrual e) Ejercicio 2. Fenotipos relacionados con desencadenantes a) Alérgenos El asma alérgico puede presentarse a cualquier edad pero suele ser de inicio temprano Se han propuesto múltiples hipótesis: a) Hipótesis higienista b) Mayor exposición a alergenos, etc. No todos los pacientes responden a las vacunas y/o Anti IgE, por lo que son necesarios nuevos estudios para definirlo y objetivar nuevos marcadores distintos de IgE 13

14 2. Fenotipos relacionados con desencadenantes a) Alérgenos 2. Fenotipos relacionados con desencadenantes a) Alérgenos 14

15 2. Fenotipos relacionados con desencadenantes b) Alergenos Ocupacionales Afecta al 15% de adultos con asma Tres fenotipos: a) Producido por sustancias de alto peso molecular y mediado por IgE b) Producido por sustancias de bajo peso molecular y NO mediado por IgE pero si por mecanismo inmunológico c) Respuesta NO inmunológica a irritantes químicos 2. Fenotipos relacionados con desencadenantes b) Alergenos Ocupacionales La inflamación de las dos primeras formas se caracteriza por la presencia de eosinófilos, linfocitos, mastocitos y engrosamiento de la membrana reticular La tercera forma se caracteriza por fibrosis de la pared, descamación epitelial, exudados fibrohemorragicos en la submucosa SIN eosinofilia 15

16 2. Fenotipos relacionados con desencadenantes d) Inducido por AINEs Características: a) Suele presentarse en adultos b) Se desencadena por la ingesta de AINEs c) Puede asociarse a rinosinusitis severa y poliposis d) Pobre respuesta a corticoides e) Concentraciones elevadas de cisteinil leucotrienos en orina y pulmón Buena respuesta a ALTs f) Eosinofilía alta en sangre y tejidos 2. Fenotipos relacionados con desencadenantes d) Menstruación severo Afecta a un pequeño grupo de mujeres pero puede ser Los mecanismos son confusos 16

17 2. Fenotipos relacionados con desencadenantes d) Menstruación Aunque hay pocos estudios, algunos sugieren que en mujeres susceptibles hay un aumento de los procesos inflamatorios durante la menstruación 2. Fenotipos relacionados con desencadenantes e) Inducido por el ejercicio 17

18 2. Fenotipos relacionados con desencadenantes e) Inducido por el ejercicio El asma Inducido por ejercicio (o inhalación de aire frío seco) a menudo es citado como un fenotipo de asma, pero si esto representa el desarrollo de broncoconstriction en respuesta al ejercicio en todos los pacientes con asma, o sólo afecta a algunos no está claro Un estudio mostró que el asma inducida por ejercicio podría o no podría estar presente en individuos con el asma que fueron agrupados por la severidad, y otros estudios mostraron que el asma inducida por ejercicio puede aparecer sólo en determinados asmáticos, en particular atletas de elite Estos estudios sugieren que en individuos antes sanos (incluyendo a atletas), el asma inducida por ejercicio pudiera ser un forma frustrada de la enfermedad y se desconocen los factores que contribuyen a la progresión de la misma 2. Fenotipos relacionados con desencadenantes e) Inducido por el ejercicio Los mecanismos que provocan asma inducido por ejercicio parecen implicar a mastocitos, células epiteliales y aminas vasoactivas, pero el mecanismo íntimo es confuso 18

19 3. Fenotipos inflamatorios b) Neutrofílico c) Con pocos granulocitos 3. Fenotipos inflamatorios En los últimos años se ha REDESCUBIERTO el eosinófilo como célula característica del asma bronquial pero: Ellis asocia eosinofília sanguínea y tisular con asma Huber y Koessler: la coincidencia de eosinofília en esputo y sangre de un mismo individuo es patognomónico de estado asmático Sastre Castillo: en la definición de asma bronquial además de la reversibilidad de la obstrucción debería de tenerse muy en cuenta la presencia de eosinofília en esputo en la fase de expresión clínica -Etc 19

20 3. Fenotipos inflamatorios AVANCE EN EL CONOCIMIENTO DEL ASMA: - Identificar la importancia del componente inflamatorio de la vía aérea (eosinófilos, linfocitos, etc). - Buena respuesta a esteroides inhalados, con disminución de células inflamatorias en los enfermos tratados. Uso y abuso de ß 2 agonistas AC 1975 Introducción del tratamiento con CI Fenotipos inflamatorios Adición de BDAP a CI Pauwels et al, NEJM 1997 Woolcok et al, AJRCCM 1996 Greening et al, Lancet 1994 Terapia combinada Temor a los ß 2 agonistas AC. Introducción de BAAP ALTs Vía Única Broncoespasmo Inflamación Remodelación GUÍAS DE MANEJO 20

21 3. Fenotipos inflamatorios Se asume la presencia de células inflamatorias en todos los tipos de asma, y se han buscado con escaso éxito marcadores preferentemente en sangre periférica, que se puedan correlacionar con el control del asma 3. Fenotipos inflamatorios claro El mecanismo por el que se produce la eosinofília no está Se ha apuntado la participación de la interleukina 5 y de la eotaxina, pero en un estudio en el que se inhibían estos mediadores, no se acompaño de mejoría clínica 21

22 3. Fenotipos inflamatorios Eosinofílico Se ha descrito eosinofilia en esputo, lavado cronquial y biopsiasendobronquiales. Algunos autores argumentan que la variabilidad en la eosinofília depende de la tamaño de la muestra y del momento en que se obtiene, otros autores afirman que la presencia de eosinofília es constante: 1) Si no están en un compartimento es por que están en otro 3. Fenotipos inflamatorios 2) La presencia o ausencia de eosinófilos puede estar en relación con la coexistencia de otras patologías: - Engrosamiento de la membrana basal - Presencia de células que expresan TGFβ, metaloproteinasas, 15 Lipooxigenasa y sus productos, etc. 22

23 3. Fenotipos inflamatorios 3) Algunos autores afirman que el 50% de los asmas presentan eosinofilia en esputo y/o biopsias 4) Un estudio de la ATS sugiere la persistencia de la eosinofília a los 5 años de seguimiento en el asma severo 5) La persistencia de la eosinofilia en asmas leves y moderados no se ha observado, posiblemente por que responden mejor a los corticoides 3. Fenotipos inflamatorios Algunos estudios sugieren que la eosinofilia aumenta con la gravedad del asma, pero otros discrepan 23

24 3. Fenotipos inflamatorios La persistencia de la eosinofília en asmas severos se ha asociado con intolerancia a AINEs Los pacientes con eosinifilia elevada, con frecuencia presentan peor control de la enfermedad y exacervaciones frecuentes 3. Fenotipos inflamatorios Diversos estudios recientes apuntan a la medición de óxido nítrico para identificar a los pacientes con eosinofília persistente 24

25 3. Fenotipos inflamatorios El oxido nítrico exalado parece tener buena correlación con el número de eosinofilos en el esputo o muestras de biopsia, incluso en pacientes con altas dosis de corticosteroides Sin embargo, las estrategias de tratamiento que usan el óxido nítrico para controlar la dosis de esteroides han sido decepcionante 3. Fenotipos inflamatorios Hernández J, Sola J, Negro JM, Pascual A, García FJ, Pagán JA, López JD. Rentabilidad del estudio del esputo (Eosinofília y contenido en histamina) en el diagnóstico diferencial entre asma y bronquitis crónica. Rev Esp Alergol Inmunol Clin 1991; 6: 4: Negro JM, Hernández J, Sola J, Pascual A, García FJ, Pagán JA, López JD. Eosinofília e histamina en esputo de pacientes con asma bronquial. Rev Esp Alergol Inmunol Clin 1992; 7: Supl 3:

26 3. Fenotipos inflamatorios 3. Fenotipos inflamatorios 26

27 3. Fenotipos inflamatorios 3. Fenotipos inflamatorios 27

28 3. Fenotipos inflamatorios Dos estudios sugieren que en ocasiones puede no detectarse eosinofília por los métodos tradicionales, por que la inflamación este presente en zonas distales del pulmón 3. Fenotipos inflamatorios Estos estudios apoyan los resultados de otro estudio, en el cual la concentración de óxido alveolar nítrico fue medida y comparada con las medidas estándar de óxido nítrico exhalado en pacientes con el asma. Las concentraciones de oxido nítrico alveolar correlacionaron bien con la eosinofília en lavado pero no en esputo, lo que apoya la hipótesis de una fuente distal de los eosinófilos, aunque debido al escaso número de pacientes, son necesarios más estudios 28

29 3. Fenotipos inflamatorios Dos estudios comparan las exacerbaciones según las Guías con la eosinofília en esputo y las necesidades de medicación 3. Fenotipos inflamatorios Un estudio de asmáticos severos que fueron tratados con dosis altas de corticosteroides mostró que una dosis muy alta de corticosteroides (triamcinolona 120 mg intramuscular) fue capaz de reducir la eosinofília) y mejorar los síntomas y la función pulmonar En otro estudio, la presencia o la ausencia de eosinófilos en niños con el asma era un indicador de la posibilidad de disminuir los corticoides; los niños sin eosinofilía permitieron el control con menos esteroides 29

30 3. Fenotipos inflamatorios CONCLUSIONES 1) El asma eosinofílico es u fenotipo bien definido 2) La eosinofília puede orientarnos a cerca de: - Tratamiento - Pronostico del asma 3. Fenotipos inflamatorios b) Neutrofílico La asociación de neutrofilia con un fenotipo clínico de asma está menos clara que la asociación con eosinofilia Es más común en pacientes con enfermedad severa y ha sido descrito en autopsias pacientes que fallecieron por una exacerbación grave 30

31 3. Fenotipos inflamatorios b) Neutrofílico La causa de la aparición de neutrofília es desconocida. Se han propuesto diversos factores: - Exposición a tabaco - Exposición ocupacional a irritantes - Infecciones virales 3. Fenotipos inflamatorios b) Neutrofílico La asociación con asma severo que precisa tratamiento tratamiento con altas dosis de corticoesteroides, pudiera estar en relación con que estos fármacos disminuyen la apoptosis de los neutrófilos in vitro 31

32 3. Fenotipos inflamatorios b) Neutrofílico Las características clínicas del asma neutrofíilico o sus consecuencias a largo plazo no se conocen. Sin embargo, seha sociado con aumento de: - Interleukin 8 - Elastasa del neutrofilo - Una forma de metaloproteinasa 9 La activación de estas enzimas puede modificar las estructuras de la vía aérea en pacientes asmáticos y contribuir a la disminución del FEV1 3. Fenotipos inflamatorios b) Neutrofílico Este tipo de asma tiene peor respuesta a los corticoides que el eosinofílico La presencia de una patología subyacente neutrofílica podría explicar la respuesta pobre a corticosteroids en pacientes que fuman Mientras que los fumadores con asma eosinofílico tienen una respuesta a esteroides similar a la de los no fumadores 32

33 3. Fenotipos inflamatorios c) Con pocos granulocitos Algunos pacientes asmáticos presentan inflamación en ausencia de granulocitos Biopsia de asmático que muestra actividad epitelial con producción de moco y edema de submucosa 3. Fenotipos inflamatorios c) Con pocos granulocitos Quizá es que estén sometidos a altas dosis de esteroides o que otras patologías contribuyan a los síntomas No se ha identificado ningún marcador de este tipo de asma. No suelen responder a corticoides aunque pueden beneficiarse de dosis bajas, y en ocasiones evolucionar a asmas granulocíticos 33

34 Marcadores y Fenotipos Sólo los cisteinyl leukotrienos y la IgE, han sido asociados con un fenotipo de asma: - Intolerantes a AINEs - Alérgico Marcadores y Fenotipos En un futuro, la respuesta a ALT en niños y a la Anti-IgE nos aclaren las cosas 34

35 Fenotipos Niños Obs. Frec Severo Exacerbacione s Graves Inducido por ejercicio Eosinofilico Corticoide sensible Alérgico Fenotipos adultos PM Intolerante AINEs Alérgico Severo Eosinofílico Cortico sensible Ocupacional No alérgico 35