Formoterol en el tratamiento del asma bronquial. Dr Luis Manuel Entrenas Costa Servicio de Neumología. Hospital Reina Sofía Córdoba (España)

Transcripción

1 Formoterol en el tratamiento del asma bronquial Dr Luis Manuel Entrenas Costa Servicio de Neumología. Hospital Reina Sofía Córdoba (España) 1

2 Formoterol en el asma Los agonistas β 2 en el asma Farmacología del formoterol Seguridad de formoterol 2

3 Formoterol en el asma 3

4 Evolución del asma Lavado broncoalveolar Biopsias de mucosa bronquial Remodelado Broncoespasmo Inflamación Modificado de J. Bousquet,

5 Evolución del asma Miedo a los ß 2 uso ß 2 rápidos Remodelado Broncoespasmo Inflamación Modificado de J. Bousquet,

6 Evolución del asma Miedo a los ß 2 uso ß 2 rápidos Remodelado Broncoespasmo Inflamación Modificado de J. Bousquet,

7 Tratamiento del asma Intermitente Persistente leve Persistente moderada Persistente grave ß 2 agonistas de acción corta a demanda Esteroides inhalados ß 2 de acción prolongada ± Esteroide oral 7

8 Tratamiento del asma Intermitente Persistente leve Persistente moderada Persistente grave ß 2 agonistas de acción corta a demanda Esteroides inhalados corticoide + β2 acción larga ß 2 de acción prolongada ± Esteroide oral 8

9 Tratamiento de mantenimiento Adulto AAβ 2 - CD inh Esteroides inh AAβ 2 - LD inh ARLT vo Teofilina vo Esteroides vo Persistente Grave a demanda >1.000 µg/d S=50- F=9-100 µg/d 36 µg/d añadir si control insuficiente mg/12h añadir si control insuficiente ajustando a mínima dosis Persistente Moderada a demanda µg/d S=50- F=9- añadir si dosis 100 µg/d esteroides inh 36 µg/d (>800 µg/d) Persistente Leve a demanda <500 µg/d alternativa en algunos casos a esteroides inh Intermitente a demanda 9

10 Corticoides inhalados Barnes PJ. J Allergy Clin Immunol 1998; 102: Dosis-respuesta µg Dosis-efectos 2 arios 10

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12 Me preocupa tomar GCI... Global 61/136 (45%) 36% 49% Hombres Mujeres Entrenas LM. Neumosur 2004; 16: 65 12

13 Efectos 2 arios de los GCI Entrenas LM. Neumosur 2004; 16: 65 Aumentan peso corporal 66/136 (49%) Fragilidad ósea 41/136 (30%) eficacia con el tiempo 32/136 (23%) masa muscular 25/136 (18%) Provocan infecciones 25/136 (18%) 13

14 Doblar la dosis de esteroides? Harrison TW. Lancet 2004; 363:

15 Exacerbaciones leves Pauwels RA. N Engl J Med 1997; 337: Budesonida 200 µg Budesonida 200 µg + Formoterol Incrementar la dosis de Budesonida: - 37% Budesonida 800 µg Budesonida 800 µg + Formoterol Añadir Formoterol: - 40% Budesonida + Formoterol: - 62% 15

16 Exacerbaciones graves Pauwels RA. N Engl J Med 1997; 337: Budesonida 200 µg Budesonida 200 µg + Formoterol Incrementar la dosis de Budesonida: - 49 % Budesonida 800 µg Budesonida 800 µg + Formoterol Añadir Formoterol: - 26% Budesonida + Formoterol: - 63% 16

17 Conclusiones Añadir formoterol redujo las tasas de exacerbación La adición de formoterol a budesonida mejoró los síntomas de asma y la función pulmonar durante el año de tratamiento Pauwels RA. N Engl J Med 1997; 337:

18 Primera exacerbación grave -pacientes tratados- Proporción de pacientes libres de exacerbaciones P400+0 P200+0 P400 P200 Días O Byrne PM. AJRCCM 2001; 164:

19 Conclusiones -pacientes tratados- Añadir Formoterol a Budesonida: reduce las exacerbaciones graves mejora en el control del asma Añadir Formoterol a dosis bajas de Budesonida fue más efectivo que doblar la dosis de Budesonida O Byrne PM. AJRCCM 2001; 164:

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22 Formoterol en el asma Los agonistas β 2 en el asma Farmacología del formoterol Seguridad de formoterol 22

23 Clasificación de los agonistas β 2 Velocidad de inicio MEDICACIÓN DE RESCATE rápida Inicio rápido, corta duración Terbutalina inhalada Salbutamol inhalado Inicio rápido, larga duración Formoterol inhalado M AN T E N I M lenta Inicio lento, corta duración Terbutaline oral Salbutamol oral Formoterol oral Inicio lento, larga duración Salmeterol inhalado Bambuterol oral I E N T O corta larga Duración de la acción 23

24 Diferencias agonistas β 2 Estructura química Propiedades farmacológicas: Acción en la región del receptor β 2 Potencia Eficacia (agonismo parcial) Selectividad 24

25 Receptor β 2 humano Reconocimiento de señal Transmisión del mensaje Regulación actividad 25

26 Distribución de receptores β 2 26

27 Estructura de los agonistas β 2 HO HO CH 2 OH CHCH 2 NH CH 3 CH 3 CH 3 O H HO H N OH CH 3 CHCH 2 NHCHCH 2 CH 3 O Salbutamol: cadena lateral corta Formoterol: cadena lateral media HO CH 2 OH HO CHCH 2 NHCH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 O CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 Salmeterol: cadena lateral larga 27

28 Unión al receptor Feldman. Fundamentals of Neuropharmacology 28

29 Mecanismo de acción Torphy TJ. Trends Pharmacol Sci 1994; 15:

30 Mecanismo de acción HOH 2 C HO -HO CH - NH CH CH CH - 2 CH 2 CH 2 CH O - CH 2 - CH 2 -CH 2 -CH 2 Sitio activo Exo-site Receptor ß 2 30

31 Mecanismo de acción Anderson GP. Agents Actions Suppl 1993; 43: Biofase acuosa Membrana celular Con el receptor ß 2 Salbutamol Hidrofílico Corta duración Inicio rápido Formoterol Intermedio Larga duración Inicio rápido Salmeterol Lipofílico Larga duración Inicio lento 31

32 Potencia vs Eficacia Bronchial ring 32

33 Potencia de los agonistas β 2 Máxima relajación Posible (100%) 50% relajación para formoterol Potencia 50% relajación para salmeterol Log (mol l -1 ) Formoterol Salmeterol Terbutalina Källström BL. Br J Pharmacol 1994; 113:

34 Eficacia de los agonistas β 2 Relajación (%) 100 Máxima relajación para formoterol 50 Máxima relajación para salmeterol Eficacia Log (mol l -1 ) Formoterol Salmeterol Terbutalina Källström BL. Br J Pharmacol 1994; 113:

35 Afinidad y selectividad ß1 pk i (afinidad) ß2 Selectividad β 2 /β 1 Isoprenalina Salbutamol Formoterol Salmeterol * Selectividad = fracción constantes de inhibición 10 (pk I ß 2 -pk I ß 1 ) Roux FJ. AJRCCM 1996; 153:

36 Inicio de la broncodilatación FEV 1 (% incremento del basal) A los 3 minutos todas las dosis de formoterol fueron significativamente mejores que la de salmeterol (p < 0.05) Formoterol 18 µg Turbuhaler Minutos Palmqvist M. Eur Respir J 1997; 10: Formoterol 9 µg Turbuhaler Formoterol 4.5 µg Turbuhaler Salmeterol 50 µg Diskhaler Placebo 36

37 Duración del efecto broncodilatador FEV 1 (L) *** *** Formoterol 18 µg Formoterol 9 µg Formoterol 4.5 µg Salmeterol 50 µg Placebo p<0.001 para todas las dosis de formoterol y salmeterol comparadas con placebo a las 12 h Tiempo (h) Palmqvist M. Eur Respir J 1997; 10:

38 Efectos antiinflamatorios Capilares Exudación plasmática Agonistas β 2 N. sensitivos Liberación Neuropéptidos? Mastocitos Liberación mediadores Cels. epiteliales Liberación Mediadores? Eosinófilos Liberación mediadores Neutrófilos Liberación mediadores Linfocitos Liberación citocinas 38

39 Formoterol resumen de propiedades farmacológicas Altamente selectivo para el receptor β 2 Potente y agonista completo Formoterol inhalado tiene inicio rápido y acción prolongada Posee efectos inhibitorios sobre las células inflamatorias 39

40 Formoterol en el asma Los agonistas β 2 en el asma Farmacología del formoterol Seguridad de formoterol 40

41 RELIEF Pauwels RA. Eur Respir J 2003; 22:

42 Características de los pacientes Pauwels RA. Eur Respir J 2003; 22:

43 Efectos adversos graves Pauwels RA. Eur Respir J 2003; 22: Incidencia: Formoterol: 3.1% Salbutamol: 3.3% Relacionados con el asma: Formoterol: 1.2% Salbutamol: 1.4% 43

44 Efectos adversos graves Formoterol Salbutamol Pauwels RA. Eur Respir J 2003; 22:

45 RELIEF: Conclusiones Pauwels RA. Eur Respir J 2003; 22:

46 Efectos sistémicos Malolepszy J. Eur Respir J 2001; 18: Pulso (latidos por minuto) Dosificación (total 6 inhalaciones) Metilprednisolona 40 mg i.v. Terbutalina 10 mg Formmoterol 90 µg Minutos después de la primera dosis

47 Niveles de potasio Potasio Sérico (mmol/l) 4,4 4,2 4,0 3,8 tiempo de dosificación 3,6 3,4 Formoterol Turbuhaler 72 µg/día Terbutalina Turbuhaler 6 mg/día Ambos grupos: 12 inhalaciones/día Días Totterman KJ. ERJ 1998; 12:

48 Enmascaramiento de exacerbaciones 10 Budesonida 100 mg bid Budesonida 100 mg bid + Formoterol 9 mg bid Budesonida 400 mg bid Budesonida 400 mg bid + Formoterol 9 mg bid % descenso en PEF matutino antes, durante y después de una exacerbación severa Días Tattersfield AE. AJRCCM 1999; 160:

49 Seguridad: resumen de estudios unidades arbitrarias Formoterol β 2 -agonista de corta duración Efectos en el pulmón después de la inhalación Efectos sistémicos horas Löfdahl, Palmqvist, 1997.Borgström, Tötterman, Lötvall,

50 Tratamiento de mantenimiento Adulto AAβ 2 - CD inh Esteroides inh AAβ 2 - LD inh ARLT vo Teofilina vo Esteroides vo Persistente Grave a demanda >1.000 µg/d S=50- F=9-100 µg/d 36 µg/d añadir si control insuficiente mg/12h añadir si control insuficiente ajustando a mínima dosis Persistente Moderada a demanda µg/d S=50- F=9- añadir si dosis 100 µg/d esteroides inh 36 µg/d (>800 µg/d) Persistente Leve a demanda <500 µg/d alternativa en algunos casos a esteroides inh Intermitente a demanda 50

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52 Tratamiento de mantenimiento Adulto AAβ 2 - CD inh Esteroides inh AAβ 2 - LD inh ARLT vo Teofilina vo Esteroides vo Persistente Grave a demanda >1.000 µg/d S=50- F=9-100 µg/d 36 µg/d añadir si control insuficiente mg/12h añadir si control insuficiente ajustando a mínima dosis Persistente Moderada a demanda µg/d S=50- F=9- añadir si dosis 100 µg/d esteroides inh 36 µg/d (>800 µg/d) Persistente Leve a demanda <500 µg/d alternativa en algunos casos a esteroides inh Intermitente a demanda 52