Resumen. Resumen en términos sencillos

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1 Captadores de fosfato para la prevención y el tratamiento de las enfermedades óseas en pacientes con nefropatías crónicas Sankar D Navaneethan, Suetonia C Palmer, Mariacristina Vecchio, Jonathan C Craig, Grahame J Elder, Giovanni FM Strippoli Cómo citar la revisión: Navaneethan S, Palmer S, Vecchio M, Craig J, Elder G, Strippoli G. Captadores de fosfato para la prevención y el tratamiento de las enfermedades óseas en pacientes con nefropatías crónicas (Revision Cochrane traducida). Cochrane Database of Systematic Reviews 2011 Issue 2. Art. No.: CD DOI: / CD Usado con permiso de John Wiley &. Sons, Ltd. John Wiley & Sons, Ltd. Ningún apartado de esta revisión puede ser reproducido o publicado sin la autorización de Update Software Ltd. Ni la Colaboración Cochrane, ni los autores, ni John Wiley & Sons, Ltd. son responsables de los errores generados a partir de la traducción, ni de ninguna consecuencia derivada de la aplicación de la información de esta Revisión, ni dan grantía alguna, implícita o explícitamente, respecto al contenido de esta publicación. El copyright de las Revisiones Cochrane es de John Wiley & Sons, Ltd. El texto original de cada Revisión (en inglés) está disponible en

2 Resumen Antecedentes Los captadores de fosfato se usan ampliamente para reducir los niveles de fósforo sérico en los pacientes con nefropatía crónica (NC) pero sigue siendo polémica su repercusión en la NC. Objetivos Examinar los efectos de diversos captadores de fosfato sobre las variables de evaluación bioquímicas y al nivel del paciente en las etapas 3 a 5D de la NC. Estrategia de búsqueda En marzo 2010, se hicieron búsquedas de estudios relevantes en MEDLINE, EMBASE, en el Registro Especializado del Grupo Cochrane de Riñón (Cochrane Renal Group) y en CEN- TRAL. Criterios de selección Ensayos controlados aleatorios (ECA) o ensayos controlados cuasialeatorios que evaluaran los efectos de diversos captadores de fosfato en adultos con NC. Obtención y análisis de los datos De forma independiente, dos autores revisaron los resultados de la búsqueda y extrajeron datos. Los resultados se expresaron como diferencia de medias (DM) para los resultados continuos y como cocientes de riesgos (CR) para los resultados dicotómicos con intervalos de confianza (IC) del 95% mediante un modelo de efectos aleatorios. Resultados principales Se incluyeron 60 estudios (7631 participantes). No hubo una reducción significativa en la mortalidad por todas las causas (10 estudios, 3079 participantes: CR 0,73; IC del 95%: 0,46 a 1,16), o del producto sérico del calcio por fósforo (Ca x P) con clorhidrato sevelamer en comparación con los agentes con calcio. Hubo una reducción significativa del fósforo sérico (16 estudios, 3126 participantes: DM 0,23 mg/dl; IC del 95%: 0,04 a 0,42) y la hormona paratiroidea (HPT) (12 estudios, 2551 participantes; DM 56 pg/ml; IC del 95%: 26 a 84) aunque hubo un aumento significativo del riesgo de hipercalcemia (12 estudios, 1144 participantes: CR 0,45; IC del 95%: 0,35 a 0,59) con los agentes con calcio en comparación con el clorhidrato sevelamer. Hubo un aumento significativo del riesgo de eventos adversos gastrointestinales con el clorhidrato sevelamer en comparación con las sales de calcio (5 estudios, 498 participantes: CR 1,58; IC del 95%: 1,11 a 2,25). En comparación con los agentes con calcio, el lantano redujo significativamente el calcio sérico (2 estudios, 122 participantes: DM -0,30 mg/dl; IC del 95%: -0,64 a -0,25) y el producto del Ca x P, aunque no los niveles de fósforo sérico. Los efectos del acetato de calcio sobre las variables de evaluación bioquímicas fueron similares a los del carbonato de calcio. Los efectos de disminución del fosfato de los agentes nuevos como el citrato férrico, el colestilan y la niacinamida sólo se informaron en pocos estudios. Conclusiones de los autores Se ha demostrado que los agentes captadores de fosfato disponibles reducen los niveles de fósforo en comparación con el placebo. Sin embargo, hay datos insuficientes para establecer la superioridad comparativa de los nuevos agentes captadores no cálcicos sobre los que contienen calcio para los resultados al nivel del paciente, como la mortalidad por todas las causas y las variables de evaluación cardiovasculares en la NC. Resumen en términos sencillos Captadores de fosfato para la prevención y el tratamiento de las enfermedades óseas en pacientes con nefropatías crónicas Los pacientes con nefropatía crónica (NC) presentan un deterioro en la excreción del fósforo dietético. Este hecho da lugar a una afección conocida como trastorno mineral y óseo en los pacientes con nefropatía crónica (NC-TMO). La NC-TMO se caracteriza por el recambio óseo alto, el aumento de la morbilidad musculoesquelética incluido el dolor óseo y la debilidad muscular, y la calcificación vascular que pueden contribuir a la incidencia elevada de las enfermedades cardiovasculares y la mortalidad asociada. Varios agentes como los captadores de fosfato, los compuestos con vitamina D, y los calciomiméticos se utilizan ampliamente para desacelerar el desarrollo y la progresión de las complicaciones de la NC-TMO. Varios captadores de fosfato, incluido el aluminio y los agentes que contienen calcio, se han usado ampliamente desde El uso de agentes más nuevos no cálcicos o con aluminio, como los compuestos de clorhidrato sevelamer y el carbonato de lantano está aumentando aunque el costo es mayor que el de los captadores de fosfato más antiguos. Al evitar los agentes captadores con calcio para disminuir el fósforo en la NC teóricamente se reduce el riesgo de calcificación vascular y de enfermedades cardiovasculares. El equilibrio entre los captadores de fosfato sin calcio que reducen los casos clínicos en los pacientes con NC versus su costo sigue siendo polémico. Las guías KDIGO publicadas recientemente recomiendan la restricción del uso de captadores con calcio en los pacientes con hipercalcemia persistente o recurrente o con calcificación arterial, o ambas. Se identificaron 60 estudios, que incluyeron a 7631 participantes y comparaban los captadores de fosfato con placebo u otros captadores de fosfato. No hubo ninguna reducción significativa de la mortalidad por todas las causas (10 estudios, 3079 participantes) o del producto sérico del calcio por fósforo con clorhidrato sevelamer en comparación con los agentes con calcio. Hubo una reducción significativa de los niveles de fósforo (16 estudios, 3126 participantes) y de la hormona paratiroidea (12 estudios, 2551 participantes), aunque hubo un aumento significativo del riesgo de hipercalcemia (12 estudios, 1144 participantes) con las sales de calcio en comparación con el clorhidrato sevelamer. Hubo un aumento significativo del riesgo de eventos adversos gastrointestinales con el clorhidrato sevelamer comparado con las sales de calcio (5 estudios, 498 participantes). En comparación con los agentes con calcio, el lantano redujo significativamente el calcio sérico (2 estudios, 122 participantes) y el producto del calcio por fósforo, aunque no los niveles de fósforo sérico. Los efectos del acetato de calcio sobre las variables de evaluación bioquímicas fueron similares a los del carbonato de calcio. Los efectos de disminución del fosfato de los agentes nuevos como el citrato férrico, el colestilan y la niacinamida sólo se informaron en pocos estudios. Se ha demostrado que los agentes captadores de fosfato disponibles reducen los niveles de fósforo en comparación con el placebo. Sin embargo, hay datos insuficientes para establecer la superioridad comparativa de los nuevos agentes captadores no cálcicos sobre los que contienen calcio para los resultados al nivel del paciente, como la mortalidad por todas las causas y las variables de evaluación cardiovasculares en la NC. 2

3 Antecedentes Las pacientes con nefropatía crónica (NC) presentan el deterioro de la excreción de la carga de fósforo dietético (Hurska 2008). Este hecho resulta en niveles altos de la hormona paratiroidea (HPT) (Cozzolino 2005; Hurska 2008; Silver 2005) mediados por un ascenso en los niveles del factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF23) que reducen los niveles de calcitriol (Gutierrez 2005), tanto mediante la inhibición de la producción de calcitriol como mediante el aumento del catabolismo del calcitriol. El trastorno mineral óseo resultante en los pacientes con NC (NC-TMO) se caracteriza por el recambio óseo alto, la fibrosis exagerada de la médula ósea, y el aumento de la morbilidad musculoesquelética incluido el dolor óseo y la debilidad muscular. Los datos epidemiológicos han demostrado cada vez más una asociación entre el aumento del fósforo sérico, la HPT, y el calcio causado por la NC y una mayor morbilidad, mortalidad, hospitalización, una reducción de la calidad de vida y un aumento de los costos de la atención (Block 1998; Block 2004; Tentori 2008). Durante las últimas décadas, las enfermedades cardiovasculares han representado más de la mitad de las muertes en los pacientes sometidos a diálisis (USRDS 2009). La calcificación vascular en la capa media de los vasos arteriales, asociada con un aumento del producto sérico del calcio por fósforo (Ca x P), se considera el factor contribuyente principal (Guerin 2001; Stevens 2004) a este aumento de la mortalidad. Varios agentes como los captadores de fosfato, los compuestos con vitamina D y los calciomiméticos se utilizan ampliamente para retrasar el desarrollo y la progresión de las complicaciones de la NC-TMO que incluyen osteodistrofia renal y calcificación vascular. Varios captadores de fosfato, incluido el aluminio y los agentes que contienen calcio, se han usado ampliamente desde Los agentes no cálcicos o con aluminio, como los compuestos de clorhidrato sevelamer y el carbonato de lantano, aparecieron recientemente. El uso de clorhidrato sevelamer y de compuestos de lantano está aumentando en la práctica nefrológica, aunque se incurre en costos mayores que con los captadores de fosfato más antiguos (St Peter 2008; St Peter 2009; USRDS 2009). El hecho de evitar los agentes captadores con calcio para reducir el fósforo en los pacientes con NC teóricamente reduce el riesgo de un producto sérico elevado de Ca x P, y en consecuencia el riesgo de calcificación vascular y enfermedades cardiovasculares. Para el control de la hiperfosfatemia, la National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiatives (Iniciativas de Calidad de los Resultados de la Nefropatía de la Fundación Nacional del Riñón) (NKF-KDOQI) recomienda el uso de captadores con calcio en las etapas 3 y 4 de la NC (tasa de filtración glomerular [TFG] de 30 a 59 ml/min/1,73m² y 15 a 29 ml/min/1,73m²; respectivamente) y de captadores tanto basados en calcio como sin calcio ni aluminio en las etapas 5 y 5D de la NC (TFG < 15 ml/min/1,73m² y diálisis) (K/DOQI 2003). La utilidad de los captadores de fosfato sin calcio en cuanto a la reducción de los eventos clínicos en los pacientes con NC, considerados en comparación con su costo, sigue siendo polémica (Salusky 2006; St Peter 2009). Las guías KDIGO publicadas recientemente recomiendan la restricción del uso de captadores con calcio en los pacientes con hipercalcemia persistente o recurrente o calcificación arterial, o ambas (KDIGO 2009). Objetivos El objetivo de esta revisión fue evaluar los efectos beneficiosos y perjudiciales de diversos captadores de fosfato en pacientes con NC con referencia particular a las variables de evaluación bioquímicas, la morbilidad musculoesquelética y cardiovascular, la hospitalización y la mortalidad. En particular, el objetivo fue: Evaluar el efecto de disminución del fósforo sérico de las sales de aluminio, las sales de calcio, el clorhidrato sevelamer, el carbonato de lantano, las sales de hierro y los captadores de fosfato con magnesio. Evaluar el impacto de los captadores de fosfato en las variables de evaluación bioquímicas como la HPT, el calcio sérico, el fósforo y el producto Ca x P. Además, las influencias de estos fármacos se evaluaron con relación al perfil lipídico, la calcificación tisular y los síntomas comunes como el prurito y el dolor óseo o muscular. Evaluar el impacto de estos agentes en la densidad mineral ósea (DMO) evaluada mediante absorciometría de rayos X de energía dual (AXED) o tomografía computadorizada cuantitativa (TCC), y en el recambio óseo y la mineralización basada en histomorfometría y los eventos de fractura. Evaluar otras variables de evaluación clínicas como la incidencia de los eventos cardiovasculares, el número de ingresos al hospital y la mortalidad por todas las causas. Evaluar el impacto de diversos captadores de fosfato en los eventos de calcificación vascular. Caracterizar los eventos adversos y su incidencia en cuanto a los captadores de fosfato individuales. Métodos Criterios para la inclusión de los estudios para esta revisión Tipos de estudios Todos los ensayos controlados aleatorios (ECA) y los ensayos controlados cuasialeatorios (ECA en los que la asignación al tratamiento se obtuvo mediante alternancia, uso de historias clínicas alternas, fecha de nacimiento u otros métodos predecibles) sobre los captadores de fosfato utilizados para el control de la hiperfosfatemia y la NC-TMO en cualquier etapa. Se incluyeron estudios de los captadores de fosfato, solos o en combinación con otras cointervenciones (no aleatorias) (por ejemplo compuestos con vitamina D). Se incluyó el primer período de los estudios cruzados (cross-over) aleatorios. No hubo restricciones de idioma. Tipos de participantes Criterios de inclusion Pacientes con NC en la etapa 3, 4, 5 y 5D según lo definido por las guías K/DOQI (etapa 3: TFG ml/min; etapa 4: TFG ml/min; etapa 5: TFG < 15 ml/min; etapa 5D: en diálisis) y a partir de los 18 años (K/DOQI 2003). Exclusion criteria Se excluyeron los estudios que incluyeron a pacientes con trasplante renal ya que dichos estudios son el tema de otra revisión (Palmer 2007). Tipos de intervenciones Se incluyeron los estudios con duraciones mayores a ocho semanas de los captadores de fosfato como el hidróxido de aluminio, el acetato de calcio, el carbonato de calcio, el quetoglutarato de calcio, el clorhidrato sevelamer, el carbonato sevelamer, el carbonato de lantano y el carbonato de magnesio en 3

4 comparación con placebo u otros captadores de fosfato. Las comparaciones se categorizaron en: Sales de calcio versus otras sales de calcio o placebo u otros agentes. Sevelamer versus sales de calcio o placebo u otros agentes. Carbonato de lantano versus sales de calcio o placebo u otros agentes. Agentes misceláneos versus placebo u otros agentes. Tipos de medida de resultado Mortalidad por todas las causas, mortalidad cardiovascular, eventos cardiovasculares, hospitalización (incidencia o duración de la hospitalización), o fractura (incidencia de la fractura en cualquier sitio; fracturas por compresión vertebral; fractura del fémur, cadera y cualquier hueso largo identificada mediante estudios radiográficos). Incidencia y naturaleza de los efectos adversos relacionados con el tratamiento incluidos los gastrointestinales (gastritis, diarrea, estreñimiento, distensión abdominal), el desequilibrio electrolítico (hipomagnesemia, hiperpotasiemia), la acumulación de depósitos del fármaco según lo demostrado mediante biopsias óseas o anemia. Hipercalcemia (definida como nivel de calcio sérico > 10,2 mg/dl o según lo definido por los investigadores del estudio) Hiperfosfatemia Fósforo sérico (mg/dl), calcio sérico (mg/dl), producto del Ca x P (mg²/dl²), HPT (intacta [HPTi], o HPT [1-84]); fosfatasa alcalina (UI/L), bicarbonato sérico (meq/l). Colesterol total sérico (mg/dl). Calcificación vascular, calcificación valvular o de los tejidos blandos, o incidencia de calcifilaxis. Densidad mineral ósea evaluada mediante AXED o TCC (cambio en la DMO mediante las puntuaciones Z o el porcentaje (g/cm²) en la columna, el cuello femoral, o el radio). Recambio óseo y mineralización basados en la histomorfometría y la histología. Resultados y Discusión Resumen de los resultados principales Varios ECA han examinado el impacto de diversos captadores de fosfato en pacientes con NC. Todos los captadores de fosfato redujeron los niveles de fósforo sérico en comparación con el placebo, sin embargo el uso de los agentes más nuevos como el carbonato de lantano y el clorhidrato sevelamer no dio lugar a resultados bioquímicos consistentemente superiores en comparación con los tratamientos con calcio. Estos estudios no han demostrado que los captadores de fosfato comparados con placebo, o las sales de calcio comparadas con agentes no cálcicos o que contienen aluminio, reduzcan la mortalidad cardiovascular o por todas las causas. En cambio, en los estudios que compararon las sales de calcio con el clorhidrato sevelamer, las sales de calcio fueron superiores al clorhidrato sevelamer para reducir el fósforo sérico. En comparación con las sales de calcio, el clorhidrato sevelamer y el carbonato de lantano se asociaron con tasas significativamente inferiores de hipercalcemia relacionada con el tratamiento, que pueden dar lugar a una reducción de la calcificación vascular. El efecto diferencial sobre las concentraciones séricas del calcio y fósforo dio lugar a un aumento de la supresión de la HPT mediante el tratamiento con calcio en comparación con el clorhidrato sevelamer o el lantano. La eficacia de los agentes captadores de fosfato disponibles sobre los resultados indirectos de la densidad mineral ósea o la histomorfometría y la calcificación vascular fue variable y sólo se informó en pocos estudios, y no fue posible establecer conclusiones fiables mediante el metanálisis. El clorhidrato sevelamer se asoció con niveles inferiores de calcio sérico, niveles mayores de fósforo y niveles mayores de HPT en comparación con las sales de calcio. Este hecho puede deberse al incumplimiento (secundario al aumento de los eventos gastrointestinales y la carga de comprimidos) lo cual causa una reducción menor del fósforo con el clorhidrato sevelamer, o puede deberse a que el clorhidrato sevelamer es menos efectivo en las dosis relativas utilizadas. El tratamiento con clorhidrato sevelamer dio lugar a niveles inferiores de calcio sérico, lo cual quizá haya contribuido al aumento observado de los niveles de HPT. DCOR Study 2007, que fue el estudio más amplio (2103 participantes) realizado en la actualidad, no informó ninguna diferencia en el riesgo de mortalidad por todas las causas entre el clorhidrato sevelamer y las sales de calcio excepto por un análisis de subgrupos en pacientes mayores de 65 años que completaron un seguimiento de dos años. Debido a su tamaño, el estudio DCOR Study 2007 fue muy influyente y contribuyó con el 46% del peso en nuestro análisis de la mortalidad por todas las causas. La exclusión de este estudio dio lugar a un riesgo similar aunque más pequeño de mortalidad por todas las causas (CR 0,59; IC del 95%: 0,35 a 1,01 versus CR 0,75; IC del 95%: 0,48 a 1,16). Debido a las limitaciones del análisis de DCOR Study 2007, también se realizó un análisis de sensibilidad utilizando los datos de St Peter 2008, que usó los datos de reclamaciones del centro de servicios de Medicare y Medicaid para evaluar nuevamente los resultados del estudio DCOR. El riesgo de mortalidad por todas las causas fue invariable (CR 0,75; IC del 95%: 0,56 a 1,33) al utilizar estos datos. La aparición, la progresión y la importancia pronóstica de la calcificación vascular siguen siendo preguntas importantes en la NC y hay un debate intenso sobre la influencia de los captadores con calcio en la progresión de la calcificación vascular (Bushinsky 2006; Friedman 2006; Moe 2006; Silver 2007). Dos estudios en el análisis actual informaron una tasa mayor de progresión de la calcificación vascular con las sales de calcio comparadas con el clorhidrato sevelamer (Block 2005; CARE Study 2004), mientras que otro no mostró ninguna diferencia en las puntuaciones del calcio entre el clorhidrato sevelamer y las sales de calcio (BRiC Study 2008). La posibilidad de que el efecto de disminución del colesterol del clorhidrato sevelamer pueda contribuir con este efecto (en lugar de la hipercalcemia por las sales de calcio) no puede ser excluida sobre la base del estudio CARE-2 Study 2008 publicado recientemente. Aunque la calcificación vascular se asocia con un riesgo mayor de mortalidad en los pacientes sometidos a hemodiálisis, el impacto de la reducción de la calcificación vascular en los resultados de supervivencia no se ha demostrado en ECA en las poblaciones de pacientes con NC y sin NC (McCullough 2009; Silver 2007). Según lo han demostrado los resultados negativos recientes del estudio AU- RORA (que analizó los efectos beneficiosos de las estatinas en pacientes sometidos a diálisis), incluso una variable de evaluación indirecta aceptada universalmente como el colesterol LDL no puede predecir las variables de evaluación centradas en el paciente como la mortalidad en un contexto diferente; (Fellstrom 2009; Strippoli 2009). Debe validarse y evaluarse en contextos específicos una variable de evaluación indirecta antes de validar las presuposiciones de que la modificación del marcador indirecto repercutirá en los resultados clínicos. 4

5 El clorhidrato sevelamer no ha sido bien estudiado en las etapas 3 a 5 de la NC (pacientes que no necesitan diálisis) salvo un único estudio (Russo 2007). Por lo tanto, esta revisión sistemática sólo puede informar sobre el uso terapéutico del clorhidrato sevelamer y las sales de calcio en los pacientes sometidos a diálisis Aún no está claro si el clorhidrato sevelamer reduce la hipercalcemia y las enfermedades cardiovasculares en la etapa 3 a 5 en comparación con los agentes con calcio. Las guías de varios organismos internacionales recomiendan las sales de calcio en pacientes en prediálisis para el control de la hiperfosfatemia (Elder 2006; K/DOQI 2003). Nuestra revisión confirma que el carbonato de calcio y el acetato de calcio son igualmente efectivos para reducir los niveles de fósforo y HPT, con una incidencia similar de hipercalcemia y eventos adversos gastrointestinales; se identificaron sólo dos estudios realizados en pacientes en prediálisis (Borrego 2000; Phelps 2002). Los estudios incluidos no informaron por separado sobre la ingesta neta elemental de calcio en cuanto al acetato de calcio y al carbonato de calcio. Este hecho impidió el agrupamiento de los datos para evaluar la carga diaria de calcio asociada con estos agentes. Por lo tanto, la ausencia de una incidencia mayor de hipercalcemia con el carbonato de calcio comparado con el acetato de calcio debe interpretarse con cuidado. Debido a que hay pocos estudios disponibles, no existen pruebas sólidas de ECA (con respecto a los resultados de la mortalidad y la morbilidad) en cuanto al uso de los captadores de fosfato con calcio en las etapas más tempranas de la NC. Pocos estudios han analizado el uso del carbonato de lantano, solo o en combinación con sales de calcio, para la captación de fosfato en los pacientes con NC. El carbonato de lantano se ha comparado con placebo y carbonato de calcio en los pacientes sometidos a diálisis. Los datos disponibles confirman su eficacia en cuanto a la reducción de los niveles de fósforo, similar al carbonato de calcio, con una incidencia reducida de hipercalcemia. La acumulación de lantano en el hueso se evaluó en Spasovski 2006 mediante biopsia ósea al final del tratamiento de dos años y no se observaron pruebas de una toxicidad similar a la del aluminio. En los pacientes con NC, los niveles del factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF-23) ascienden en paralelo con la disminución de la función renal antes de poder detectar un aumento significativo de la concentración de fósforo sérico. Los resultados de los estudios preliminares en animales y seres humanos indican que los captadores de fosfato reducen los niveles de FGF-23 sérico (Koiwa 2005b; Nagano 2006). Sin embargo, este hecho no se ha examinado en estudios prospectivos bien realizados y no se conoce el impacto de esta reducción en los niveles de FGF-23. Acuerdos y desacuerdos con otros estudios o revisiones Un metanálisis anterior (que incluyó 17 estudios prospectivos y retrospectivos que comparaban el clorhidrato sevelamer con placebo) indicó que el clorhidrato sevelamer comparado con placebo o ningún tratamiento mejoró las variables de evaluación bioquímicas (fósforo sérico, producto del Ca x P, HPT y lípidos) sin un aumento en los niveles de calcio sérico. Sin embargo, no se incluyeron los datos sobre la supervivencia, la hospitalización y la calcificación vascular (Burke 2003). La inclusión tanto de estudios observacionales como de ECA en dicha revisión redujo la solidez de sus conclusiones a través de la posibilidad de sesgo y factores de confusión desconocidos. Una segunda revisión sistemática de siete ECA (746 participantes) estableció la conclusión de que el clorhidrato sevelamer tuvo efectos similares sobre el fósforo y el producto del Ca x P con una incidencia inferior de hipercalcemia (Manns 2004). Al igual que el análisis anterior, dicha revisión se centró sólo en los efectos del clorhidrato sevelamer e incluyó algunos aunque no todos los estudios disponibles. Otro análisis de Tonelli 2007 (una actualización de su revisión anterior; Manns 2004) analizó los beneficios del clorhidrato sevelamer en comparación con el calcio solo e incluyó diez estudios. Esta revisión no evaluó la función de otros captadores de fosfato y no exploró el riesgo de calcificación vascular (Palmer 2007). Un análisis más reciente de Jamal 2009 comparó las sales de calcio y las sales no cálcicas y observó una reducción en la calcificación coronaria sin diferencia en las tasas de mortalidad. Al igual que en las revisiones anteriores, no se incluyeron otros tipos de captadores de fosfato. Fortalezas y limitaciones Esta revisión sistemática presenta varias fortalezas y varias limitaciones. Se basa en la publicación previa de un protocolo evaluado por expertos diseñado de forma prospectiva (Navaneethan 2006) y una búsqueda sistemática de las bases de datos médicas, extracción de datos, análisis y evaluación de la calidad de estudio por dos revisores independientes con la supervisión de un tercer investigador experimentado. Los hallazgos principales están limitados por la ausencia de estudios a largo plazo que analicen la eficacia de los captadores de fosfato en cuanto a la mortalidad y la morbilidad musculoesquelética. En la mayoría de los estudios incluidos hubo pocos pacientes (excepto por el amplio DCOR Study 2007) y todos tuvieron el poder estadístico para observar diferencias en las variables de evaluación indirectas en lugar de en los resultados centrados en el paciente. Esta atención a las variables de evaluación indirectas en lugar de en las variables al nivel del paciente con NC no es nueva y debe ser reemplazada por un énfasis en las variables de evaluación principales al nivel del paciente en los estudios futuros (Hutchinson 2009; Strippoli 2005; Strippoli 2007). La solidez de las conclusiones establecidas a partir de esta revisión también es limitada por un informe subóptimo de los métodos de estudio, para determinar la calidad del estudio y la heterogeneidad significativa observada en muchos resultados. Además, muchos estudios fueron patrocinados por diferentes compañías farmacéuticas. No fue posible realizar el análisis de subgrupos para explorar los impactos potenciales debido al número pequeño de estudios. La ventaja primaria de los captadores de fosfato desarrollados más recientemente (carbonato de lantano y clorhidrato sevelamer) es la reducción de la hipercalcemia en los pacientes sometidos a diálisis. Además, los agentes más nuevos pueden causar menos inhibición de la HPT, lo cual puede ofrecer beneficios adicionales en los estados bajos de recambio óseo. Sin embargo, tales beneficios no han sido establecidos hasta ahora. Los estudios existentes que utilizan variables de evaluación centradas en el paciente en los pacientes prediálisis son inadecuados en cuanto al informe de recomendaciones clínicas para cualquier captador de fosfato, necesarias antes de apoyar que los agentes más nuevos son superiores a las intervenciones existentes y de bajo costo. La adopción completa del clorhidrato sevelamer y el lantano por los organismos de reembolso de fármacos del gobierno en lugar de las sales de calcio causaría un aumento grande del costo de asistencia sanitaria (Manns 2007; St Peter 2009; Taylor 2008). Este hecho sólo puede justificarse al presentar pruebas de mejores resultados clínicos en cuanto a estos agentes en comparación con las sales de calcio; las pruebas actuales indican efectos similares en la captación de fosfato aunque sugieren efectos más potentes sobre la HPT con las sales de calcio. Además, debe recordarse que, hasta la fecha, ningún estudio clínico ha revelado una 5

6 ventaja de supervivencia en cuanto a las sales de calcio ya sea en comparación con placebo u otros agentes. Conclusiones de los autores Implicaciones para la práctica Nuestra revisión apoya la conclusión de que los captadores de fosfato nuevos como el clorhidrato sevelamer y el carbonato de lantano no son superiores a las sales de calcio para el control de los niveles de fósforo en los pacientes sometidos a diálisis, y se desconoce su impacto sobre la morbilidad y la mortalidad. La ventaja primaria de los captadores de fosfato desarrollados más recientemente (carbonato de lantano y clorhidrato sevelamer) es una reducción de la hipercalcemia. Los datos de las variables de evaluación centradas en el paciente en los pacientes sometidos a diálisis son inadecuadas para informar recomendaciones clínicas en cuanto a cualquier captador de fosfato. Implicaciones para la investigación Se necesita investigación adicional mediante el diseño de un ECA para evaluar el efecto de las variables indirectas de evaluación bioquímicas (fósforo, calcio, HPT, FGF-23) sobre la mortalidad y la morbilidad en los pacientes con NC. La misma podría incluir estudios de: comparaciones directas entre los compuestos sevelamer, las sales de calcio y el carbonato de lantano en pacientes con NC con resultados primarios de la mortalidad cardiovascular y por todas las causas, las fracturas, la hospitalización y la paratiroidectomía; cualquier captador de fosfato utilizado para controlar la hiperfosfatemia en la etapa 3 y 4 de la NC; o la eficacia del tratamiento combinado (como el clorhidrato sevelamer con o sin sales de calcio) en cuanto a las variables de evaluación indirectas y al nivel del paciente. 6