MÓDULO 2. Medicamentos en Epilepsia. Escoger el medicamento correcto y evitar los efectos indeseables

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1 Página1 MÓDULO 2 Medicamentos en Epilepsia. Escoger el medicamento correcto y evitar los efectos indeseables Dr. César Viteri Torres Unidad de Epilepsia Clínica Universidad de Navarra Pamplona

2 Página2 Introducción La meta principal del tratamiento antiepiléptico es la supresión de todas las crisis. La elección del tratamiento adecuado para cualquier paciente con epilepsia va a depender de varias condiciones que garanticen el mejor control de las crisis y el mínimo riesgo de efectos adversos. El manejo de la epilepsia se ha vuelto progresivamente más complejo. En el momento actual los tratamientos disponibles son múltiples: fármacos antiepilépticos, tratamientos hormonales, dieta, inmunoterapia, cirugía, neuroestimulación y técnicas de modificación de conducta. Para la mayoría de pacientes la opción principal, y a menudo única, es el tratamiento farmacológico. Las otras opciones terapéuticas están limitadas a un grupo muy seleccionado de pacientes con distintos tipos de epilepsias resistentes a fármacos. Iniciar un tratamiento antiepiléptico es una decisión con una gran carga de responsabilidad por parte del médico: asume la confirmación del diagnóstico de epilepsia y enfrenta al paciente a un tratamiento con uno o varios fármacos antiepilépticos que puede durar muchos años, exponiéndolo a posibles efectos adversos, no siempre leves y tolerables No debemos olvidar que el diagnóstico de epilepsia es una etiqueta muy fácil de poner y muy difícil de quitar. Por esta razón es preferible retrasar el inicio del tratamiento siempre que exista alguna duda sobre la verdadera naturaleza de las manifestaciones clínicas y revisar exhaustivamente el diagnóstico (Tabla 1).

3 Página3 Tabla 1. Errores diagnósticos más frecuentes Síncope La incidencia es 10 veces mayor que la epilepsia En Urgencias, el 51% de los pacientes con pérdida de conciencia transitoria tienen síncope y el 8% crisis epilépticas La primera crisis epiléptica representa el 0,2-0,5 % de pacientes en Urgencias, mientras que los síncopes el 1,2% Crisis no epilépticas psicógenas El 10-20% de los pacientes enviados para cirugía de epilepsia El 50% de los pacientes con estatus epiléptico en Urgencias Convulsiones por traumatismo craneal El objetivo del tratamiento antiepiléptico es elegir la mejor opción, ya sea fármacos u otros procedimientos, que asegure las mayores probabilidades de alcanzar un estado libre de crisis sin causar efectos adversos. En la elección se debe considerar la facilidad de uso, la presencia de comorbilidades significativas, la pertenencia a algún grupo especial de pacientes: niños, ancianos, discapacitados, mujeres en edad gestacional, etc. Hasta la aparición de los fármacos antiepilépticos (FAE) de segunda generación a principios de los años 90, el tratamiento farmacológico de la epilepsia era relativamente sencillo, y la elección entre unos pocos FAE no constituía un problema. En los últimos 20 años se han incorporado 14 nuevos fármacos antiepilépticos (doce aprobados por la FDA en Estados Unidos) Tabla 2. Aunque los fármacos nuevos no han demostrado una eficacia netamente superior a la de los FAE clásicos, son más fáciles de usar, con mejor perfil farmacocinético y menos interacciones. Si bien esta multiplicidad de opciones hace que el proceso de selección del mejor

4 Página4 tratamiento sea más complejo, también permite dar una mejor respuesta a las necesidades de los pacientes. La selección del tratamiento más apropiado para cada paciente requiere el conocimiento de las indicaciones, posibles efectos adversos e interacciones de cada uno de los FAE y la valoración comparativa entre ellos. La respuesta fundada en datos objetivos de experiencia clínica a las cuestiones que plantea la elección del tratamiento ha sido recogida en numerosas guías terapéuticas que reflejan los resultados de análisis basados en datos (evidence-based medicine), artículos de revisión, la opinión de asociaciones profesionales o de paneles de expertos (1-5). Estas guías son una ayuda inestimable para orientar al médico, si bien hay que tener presente que la evidencia disponible sobre la acción de muchos de los FAE en las diversas circunstancias de la práctica diaria todavía es insuficiente, por lo que estas guías solo proporcionan recomendaciones generales y en muchos casos no pueden establecer recomendaciones firmes para circunstancias concretas ya que no es posible que tengan en cuenta la enorme variación que existe cuando los factores relacionados con el paciente son tomados en cuenta. Por ejemplo, si consideramos los 12 FAE eficaces frente a crisis focales con o sin generación secundaria más utilizados, las combinaciones posibles en biterapia son 66, y en triterapia son 220. La mayoría de pacientes de nuevo diagnóstico que alcanzan el control completo de las crisis lo hace con el primero o segundo tratamiento ensayado, independientemente de los fármacos elegidos. El fracaso tras los 2 primeros tratamientos correctamente seleccionados, empleados a dosis adecuadas y en monoterapia secuencial, avisa de posible refractariedad a la medicación por lo que esos pacientes deberían ser dirigidos a un centro de epilepsia sin mucha demora.

5 Página5 Tabla 2. Fármacos antiepilépticos Antiepilépticos de primera generación Fenobarbital Fenitoína Primidona Etosuximida Carbamacepina Valproato Benzodiacepinas Nuevos antiepilépticos Segunda generación Felbamato* Gabapentina Lamotrigina Levetiracetam Oxcarbazepina Pregabalina Rufinamida ** Stiripentol ** Tiagabina Topiramato Vigabatrina* Zonisamida Tercera generación Lacosamida Eslicarbazepina * Uso restringido debido a riesgo de efectos adversos graves. ** Fármacos huérfanos, de uso limitado. Principios básicos de la selección del fármaco El fármaco antiepiléptico ideal no existe. Todos los fármacos disponibles poseen efectos adversos de distinta importancia. El éxito del tratamiento depende de conseguir el mejor control de las crisis con los menores efectos adversos posibles. Los nuevos FAE superan claramente a los clásicos en cuanto al cumplimiento de estas características. Las propiedades deseables para un FAE se resumen en la Tabla 3. Tabla 3. Características del fármaco antiepiléptico ideal Mecanismo de acción bien conocido y definido Farmacocinética sencilla Unión a proteínas baja Cinética lineal Ausencia de inducción enzimática Vida media larga Relación eficacia/efectos secundarios favorable Baja toxicidad dependiente de la dosis Escasa toxicidad crónica Ausencia de teratogenicidad Poca necesidad de controles de laboratorio

6 Página6 Eficacia Al elegir el tratamiento la principal característica a tener en cuenta es el espectro de eficacia en relación con el tipo de crisis y los síndromes epilépticos. La mayoría de los estudios aleatorizados de FAE se han realizado en pacientes con crisis parciales, y muy pocos han valorado la eficacia potencial de estos fármacos en las crisis generalizadas o en tipos específicos de síndromes. En consecuencia, la información sobre la eficacia de los distintos FAE sobre las crisis generalizadas se deriva principalmente de estudios no controlados y de la experiencia clínica. A pesar de estas limitaciones está bien establecido que los FAE se diferencian mucho en su eficacia frente a varios tipos de crisis (Tabla 4). Los FAE tradicionalmente se han clasificado según su capacidad para controlar distintos modelos de crisis. Así, el modelo de electroshock máximo se acepta como válido para identificar fármacos activos frente a crisis generalizadas, mientras que el modelo de kindling es el más usado para buscar FAE activos frente a crisis focales complejas, con o sin generalización secundaria. En la actualidad disponemos de FAE con nuevos mecanismos de acción que no se ajustan a los patrones de acción de los FAE clásicos, y también nuevos modelos experimentales de crisis que pueden ayudar a establecer mejor el perfil de eficacia de los nuevos FAE. En la práctica diaria, aún hoy el conocimiento de los mecanismos de acción tiene todavía poca relevancia a la hora de elegir el fármaco, ya que nuestra comprensión de la fisiopatología de las epilepsias y de la forma de actuar de los fármacos individuales es todavía insuficiente para permitir una selección basada en los mecanismos de acción. Por su eficacia clínica los FAE pueden clasificarse en un grupo de amplio espectro, activos frente a crisis focales y varios tipos de crisis generalizadas, y un grupo de acción limitada a unos pocos tipos de

7 Página7 crisis. El grupo de espectro limitado incluye a todos los fármacos activos frente a crisis focales, a la etosuximida por su acción específica antiausencias, y a fármacos usados para el tratamiento de espasmos infantiles, como vigabatrina y corticoides. Tabla 4. Espectro de eficacia de los principales FAE en diferentes tipos de crisis Efectivos o posiblemente efectivos en la mayoría de tipos de crisis Ácido valproico (VPA)* Fenobarbital (PB)* Primidona (PRM)* Benzodiacepinas (BZD) Lamotrigina (LTG)* Levetiracetam (LEV)* Rufinamida Topiramato (TPM)* No es eficaz en crisis de ausencia No es eficaz en crisis de ausencia Ocasionalmente exacerban las crisis tónicas, particularmente tras administración intravenosa en pacientes con síndrome de Lennox-Gastaut o síndrome de West Puede agravar la epilepsia severa de la infancia (Síndrome de Dravet) y las crisis mioclónicas en otros síndromes. La eficacia de LTG está mejor documentada contra crisis parciales y secundariamente generalizadas tónico-clónicas, crisis generalizadas primarias tónico-clónicas, crisis de ausencia y drop attacks asociados con el síndrome de Lennox-Gastaut. La eficacia contra crisis tónicas y atónicas no ha sido documentada. La eficacia de LEV está mejor documentada para crisis parciales y secundariamente generalizadas tónico-clónicas, crisis generalizadas primarias tónico-clónicas y crisis mioclónicas. La eficacia contra crisis de ausencia y crisis generalizadas primarias tónico-clónicas no ha sido documentada. La eficacia de RFN está mejor documentada contra las crisis parciales, secundariamente generalizadas tónico-clónicas y drop attacks asociados al síndrome de Lennox-Gastaut. La eficacia contra crisis de ausencia no ha sido documentada. La eficacia de TPM está mejor documentada contra las crisis parciales y secundariamente generalizadas tónico-clónicas, crisis generalizadas primarias tónico-clónicas y drop attacks asociados al síndrome de Lennox-Gastaut.. Zonisamida (ZNS) Felbamato (FBM) La eficacia contra la mayoría de crisis generalizadas esta pobremente documentada. La eficacia de ZNS está mejor documentada contra crisis parciales y secundariamente generalizadas tónico-clónicas. La eficacia contra crisis de ausencia, mioclónicas y generalizadas primarias tónico-clónicas no ha sido documentada. La eficacia de FBM está mejor documentada contra crisis parciales y secundariamente generalizadas tónico-clónicas y drop attacks asociados con el síndrome de Lennox-Gastaut. Efectivos contra crisis parciales y generalizadas tónico-clónicas secundarias Carbamacepina (CBZ)* Puede ser eficaz en crisis generalizadas primarias tónico-clónicas. Puede

8 Página8 precipitar o agravar crisis de ausencia y mioclónicas. Fenitoína (PHT) Gabapentina* (GBP) Lacosamida (LCS) Oxcarbazepina (OXC)* Pregabalina (PGB) Tiagabina (TGB) Eslicarbazepina Puede ser eficaz en crisis generalizadas primarias tónico-clónicas. Puede precipitar o agravar crisis de ausencia y mioclónicas. Puede precipitar o agravar crisis mioclónicas. No se valorado en pacientes con crisis generalizadas primarias. Puede ser eficaz en crisis generalizadas primarias tónico-clónicas. Puede precipitar o agravar crisis de ausencia y mioclónicas. Puede precipitar o agravar crisis mioclónicas. Puede precipitar o agravar crisis de ausencia y mioclónicas. Puede ser eficaz en crisis generalizadas primarias tónico-clónicas. Otras indicaciones en estudio. Efectivos contra crisis de ausencia Etosuximida (ESM)* También puede ser eficaz en crisis mioclónicas y en punta-onda continua durante el sueño. Efectivos contra espasmos infantiles Vigabatrina (VGB) ACTH Corticoides También es eficaz contra crisis parciales. Puede precipitar o agravar crisis mioclónicas. También puede ser eficaz en la punta-onda continua durante el sueño, particularmente en el síndrome de Landau-Kleffner. También puede ser eficaz en la punta-onda continua durante el sueño, particularmente en el síndrome de Landau-Kleffner. * Fármacos aprobados para uso en monoterapia Modificado de (6) Efectos adversos La meta ideal del tratamiento antiepiléptico es conseguir el control total de las crisis sin efectos adversos. Este objetivo es alcanzable en ocasiones, especialmente cuando el control de las crisis se obtiene con dosis bajas de medicación. En la mayoría de los casos hay que buscar el mejor compromiso entre eficacia y efectos adversos. No es razonable perseguir el control de las crisis a cualquier precio, calidad de vida no debe ser subestimada ya que el paciente no debe la

9 Página9 sufrir más por los efectos adversos del tratamiento que por las manifestaciones de la enfermedad. Como ya se ha señalado, ningún FAE está libre de efectos adversos, pero la gravedad e importancia varía de unos a otros (Tabla 5). Es imprescindible comparar el perfil de efectos adversos a la hora de elegir el fármaco individual para un paciente determinado, tomando en cuenta las características de la persona ya que la relevancia de los efectos adversos de cualquier FAE varía frente a distintos pacientes. Por ejemplo, el potencial teratogénico no es relevante cuando se trata a un paciente varón, o el riesgo de anorexia no tiene la misma importancia en una persona obesa que en una delgada. Por otra parte, la coexistencia de circunstancias particulares como el embarazo, u otros problemas de salud como la insuficiencia renal o hepática, van a influir significativamente en la elección de la medicación más adecuada. Entre los efectos adversos son especialmente relevantes los que afectan a las funciones cognitivas. Las reacciones idiosincráticas graves pueden ocurrir con cualquier FAE, aunque afortunadamente son raras. Algunos FAE están asociados con una alta incidencia reacciones idiosincráticas por lo que su uso está restringido a casos en los que el beneficio supera claramente al riesgo: El felbamato se asocia a anemia aplásica y fallo hepático y la vigabatrina con una retinopatía irreversible que puede aparecer al cabo de 6 a 9 meses de uso en el 25 a 50% de pacientes adultos y en 15 a 30% de niños. El riesgo de hepatotoxicidad relacionada con valproato es de 1 por a pacientes, siendo el riesgo mayor en niños menores de 2 años, en politerapia o en pacientes con trastornos del desarrollo. Cuando estos factores de riesgo se dan juntos, el riesgo de fallo hepático aumenta a 1 por 500 (7), por lo que el valproato debe usar con precaución en este grupo de pacientes.

10 Página10 El rash cutáneo es la reacción idiosincrática mas frecuente en la práctica clínica. Se ha observado con casi todos los FAE si bien es más frecuente con fenitoína, carbamacepina, oxcarbacepina, lamotrigina y zonisamida. Si un paciente tiene historia previa de rash cutáneo es más seguro considerar para el tratamiento otros FAE como levetiracetam, gabapentina, pregabalina, topiramato y valproato (8) El síndrome de Stevens-Johnson y la epidermolisis tóxica necrosante son muy frecuentes tras la administración de carbamacepina a pacientes con el alelo HLA-B*1502, que está presente casi exclusivamente en personas de ascendencia asiática.(9) Tabla 5. Efectos adversos de los FAE. FAE Efectos adversos frecuentes Efectos adversos graves Primera generación Fenobarbital Sedación, ataxia, mareo, insomnio, cambios de humor, irritabilidad en niños, agresividad, alteraciones cognitivas, hombro congelado, Dupuytren Osteomalacia y otras reacciones idiosincráticas Fenitoína Fatiga, mareo, ataxia, náuseas, confusión, hiperplasia gingival, hirsutismo, osteopenia, rash cutáneo Síndrome de Stevens Johnson, epidermolisis tóxica necrosante, discrasia sanguínea, pseudolinfoma, síndrome lupuslike Carbamacepina Mareo, diplopia, visión borrosa, ataxia, sedación, náuseas, neutropenia, rash (se recomienda la determinación de HLA- B*1502 en pacientes de ascendencia asiática, haplotipo asociado a mayor riesgo de S. Stevens-Johnson), hiponatremia Agranulocitosis, anemia aplásica, fallo hepático, síndrome de Stevens-Johnson Etosuximida Síntomas gastrointestinales, somnolencia, ataxia, diplopia, cefalea, hipo, sedación, alteraciones de conducta, síntomas extrapiramidales Reacciones psicóticas agudas, discrasias sanguíneas, rash, síndrome lupus-like, otras reacciones idiosincráticas graves Valproato Somnolencia, ataxia, temblor, ganancia de peso, caída del cabello, trombocitopenia, Fallo hepático, pancreatitis, anemia aplásica, discrasia sanguínea, síndrome lupus-like,

11 Página11 Segunda generación Felbamato Vigabatrina Lamotrigina Oxcarbacepina Gabapentina Topiramato Zonisamida Levetiracetam Pregabalina Rufinamida Tercera generación hiperamoniemia Insomnio, cefalea, anorexia, pérdida de peso, fatiga, mareo, somnolencia, cambios cognitivos de humor, alteraciones gastrointestinales Ganancia de peso, sedación, fatiga, mareo, nistagmus, visión doble o borrosa, depresión, psicosis, confusión, hiperactividad, agitación, somnolencia, alteraciones gastrointestinales en niños Mareo, diplopia, visión borrosa, insomnio, cefalea, rash Mareo, diplopia, visión borrosa, cefalea, náuseas, hiponatremia Somnolencia, mareo, ataxia, cefalea, temblor, diplopia, náusea, vómito, edema tibial, ganacia de peso Somnolencia, ataxia, dificultad para encontrar las palabras, dificultad de concentración, anorexia, pérdida de peso, parestesias, acidosis metabólica, oligohidrosis, nefrolitiasis Somnolencia, ataxia, dificultad de concentración, anorexia, pérdida de peso, náuseas, oligohidrosis, nefrolitiasis Fatiga, mareo, somnolencia, irritabilidad, oscilaciones del humor Fatiga, mareo, ataxia, diplopia, ganancia de peso, edemas Somnolencia, cefalea, mareo, diplopia, fatiga, náuseas síndrome de Stevens Johnson, epidermolisis tóxica necrosante Toxicidad hepática y anemia aplásica, rash Reducción irreversible del campo visual Síndrome de Stevens Johnson, epidermolisis tóxica necrosante, fallo multiorgánico, fallo hepático Síndrome de Stevens Johnson, epidermolisis tóxica necrosante Glaucoma agudo de ángulo cerrado, golpe de calor Anemia aplásica, rash, síndrome de Stevens-Johnsosn, epidermolisis tóxica necrosante, golpe de calor Psicosis No se han publicado Acortamiento del intervalo QT (sin riesgo clínico conocido), hipersensibilidad multiorgánica Eslicarbazepina Mareo, visión borrosa,diplopia, alteraciones visuales, náusea y vómito, fatiga, incoordinación, cefalea, somnolencia

12 Página12 Lacosamida Modificado de (8) Mareo, diplopia, visión borrosa, náuseas, cefalea Alargamiento del intervalo PR, fibrilación auricular, flutter auricular, hipersensibilidad multiorgánica Interacciones Los fármacos antiepilépticos se utilizan con frecuencia combinados con otros FAE, o con tratamientos para otras enfermedades concomitantes, algo que es muy frecuente en los ancianos. En consecuencia, la tendencia a desarrollar interacciones es muy importante. Además de las características ya bien conocidas de los fármacos clásicos, en el momento actual es necesario familiarizarse con las interacciones que van siendo identificadas para los nuevos FAE. Las interacciones pueden ser farmacodinámicas o farmacocinéticas. Las farmacocinéticas están relacionadas con la posibilidad de desplazamiento de la unión de otras moléculas a la albúmina en la sangre y a la inducción o inhibición del metabolismo hepático. En conjunto, los nuevos FAE tienen menos interacciones debido a que su unión a proteínas es mínima o nula y a que su excreción se realiza principalmente por vía renal o se metabolizan por uridin-glucuronil-transferasas o citocromos distintos del P450. De entre los nuevos FAE, gabapentina, lacosamida, levetiracetam, pregabalina y vigabatrina no están relacionados con interacciones farmacocinéticas significativas. Los que más interactúan con otros fármacos son lamotrigina y topiramato. Por otra parte, el metabolismo de lamotrigina es susceptible tanto de inhibición como de inducción enzimáticas. Solo cinco de los nuevos FAE tienen interacciones con los anticonceptivos comprometiendo su efecto (eslicarbazepina, felbamato, oxcarbazepina, rufinamida y topiramato). En cuanto a las interacciones farmacodinámicas, la más importante es el sinergismo de existente entre lamotrigina y valproato para el control de las crisis parciales complejas.

13 Página13 Cuándo iniciar el tratamiento Los criterios para iniciar el tratamiento farmacológico están ligados a la definición de epilepsia. De acuerdo con la definición clásica el diagnóstico exigía la repetición de 2 o más crisis. Sin embargo, recientemente se ha producido un cambio en la definición de epilepsia. En este momento, es posible diagnosticar de epilepsia a partir de una única crisis cuando existen factores que predisponen al paciente a la repetición de crisis. La condición ineludible para iniciar el tratamiento es la certeza del diagnóstico. Si es posible se debe identificar el síndrome desde el inicio ya que en algunos casos va a ayudar en la elección del fármaco y a establecer el pronóstico. La decisión de tratar es la consecuencia de la valoración individualizada de los beneficios frente a los riesgos del tratamiento. La ecuación beneficio-riesgo está determinada por varios factores: tipo de epilepsia, frecuencia y severidad de las crisis, edad y ocupación del paciente, condiciones patológicas asociadas, características de los fármacos considerados y la influencia presumible del tratamiento sobre el bienestar y aspiraciones del paciente. En cualquier caso el paciente siempre debe estar involucrado en la decisión terapéutica (Tabla 6). Tabla 6. Factores a considerar al elegir un FAE Relacionados con la medicación Espectro de eficacia contra tipos específicos de crisis y síndromes Magnitud esperada de la respuesta terapéutica en el tipo de crisis (síndrome) específico Indicaciones aprobadas. Contraindicaciones Perfil de efectos adversos (teratogenicidad) Potencial para interactuar con otros medicamentos Impacto potencial sobre comorbilidades Requerimientos de escalado de dosis y facilidad para el ajuste de dosis Frecuencia de administración Disponibilidad de formulaciones, incluyendo vía parenteral Costo y posibilidad de reembolso

14 Página14 Otros ( mecanismos de acción, requerimientos de monitorización, calidad y cantidad de información disponible) Relacionados con el paciente Tipo de crisis y de síndrome epiléptico Otras características relacionadas con la epilepsia (EEG, etiología) Edad Género (incluyendo potencial de embarazo) Comorbilidades Comedicaciones Respuesta a FAE administrados previamente (incluyendo reacciones adversas a fármacos) Otros factores de riesgo para reacciones adversas a fármacos (incluyendo genotipo) Circunstancias psicológicas y sociales, incluyendo preocupaciones personales sobre efectos adversos específicos Modificado de (6) Iniciación del tratamiento y optimización de la dosis Con la disponibilidad actual de numerosos FAE es difícil elegir un fármaco de primera elección para un determinado tipo de crisis o de síndrome. La selección del FAE para monoterapia inicial implica la consideración de le edad, sexo y tipo de epilepsia. Una forma práctica de analizar la forma de proceder en la elección de los fármacos antiepilépticos es establecer escenarios clínicos y analizar las posibles decisiones y su justificación. Así se han desarrollado algunas de las guías de expertos publicadas recientemente (3-5). En el momento actual no es posible definir un fármaco de primera elección para el tratamiento inicial de las epilepsias. Las distintas guías si coinciden en establecer una categoría de fármacos de primera elección y otra de segunda elección en función de las características favorables y desfavorables de cada antiepiléptico. También hay acuerdo en que los fármacos de primera generación fenobarbital, primidona y fenitoína deberían dejar de utilizarse por la importancia, frecuencia y posible gravedad sus efectos adversos.

15 Página15 Epilepsias generalizadas de comienzo reciente: crisis de ausencia, mioclónicas y tónico-clónicas. Ausencias En las ausencias infantiles o juveniles se recomienda iniciar el tratamiento con valproato, etosuximida, levetiracetam o lamotrigina, con duda respecto a topiramato. Crisis mioclónicas Dentro de los fármacos de primera línea, levetiracetam es recomendado en cualquier paciente para el tratamiento de la epilepsia mioclónica, epilepsia mioclónica juvenil y epilepsia mioclónica progresiva. En los pacientes con epilepsia mioclónica progresiva y en varones con epilepsia mioclónica juvenil también se recomienda el uso valproato y de topiramato. No hay consenso sobre el uso de lamotrigina en estos pacientes. Crisis tónico-clónicas En los pacientes más jóvenes con crisis generalizadas tónico-clónicas y ausencias, y en adultos con crisis generalizadas tónico-clónicas se recomienda iniciar el tratamiento con levetiracetam o lamotrigina, independientemente del sexo. En los varones la alternativa es valproato o topiramato, mientras que en las mujeres en edad de procrear hay alguna duda sobre el uso de estos antiepilépticos. En segunda línea se pueden utilizar zonisamida o benzodiacepinas. El fármaco que más consenso alcanza en el grupo español de expertos para todas las crisis generalizadas primarias es valproato en todas las situaciones excepto en las mujeres en edad fértil, en cuyo caso se recomienda el uso de lamotrigina.

16 Página16 Epilepsias focales de comienzo reciente: Crisis focales simples o complejas y crisis secundariamente generalizadas tónicoclónicas Los fármacos considerados de primera línea en las crisis focales, con o sin generalización secundaria, son: levetiracetam, lamotrigina, carbamacepina y oxcarbazepina, en los ancianos puede utilizarse gabapentina y en los niños oxcarbazepina. En el caso de que sean relevantes las consideraciones económicas el fármaco de elección es la carbamacepina. En el grupo de segunda línea entran los fármacos con algún problema de tolerabilidad o farmacocinética: Levetiracetam y topiramato son fármacos aprobados para uso inicial en monoterapia si bien pueden presentar algún problema de tolerabilidad en ciertos gurpos de pacientes. Otros fármacos a considerar son pregabalina, valproato y zonisamida. Los FAE de más reciente incorporación: lacosamida y eslicarbazepina, también deben considerarse por el momento entre las opciones de segunda línea.

17 Página17 CASO CLÍNICO 1 Varón de 15 años de edad, zurdo. Estudiante. Es traído al servicio de urgencias porque a primera hora de la mañana, encontrándose previamente bien, ha sufrido una pérdida de conocimiento con caída, sin motivo aparente. Según su padre se intentó levantar pero volvió a caerse. Según el informe de la ambulancia, cuando llegaron se encontraba desorientado y con mordedura lingual bilateral, sin incontinencia de esfínteres. No se pudo precisar si llegó a realizar sacudidas de las extremidades. Cuando se despertó no tenía sensación de cansancio ni dolores musculares. Recuperó la conciencia cuando estaba en la ambulancia. Al recobrar el conocimiento reconoció el lugar en el que se encontraba y podía hablar con claridad. No refiere ningún factor desencadenante en los días previos tales como ansiedad o privación de sueño. No hay antecedentes de mioclonías o ausencias durante la infancia. En Urgencias se le realizó una TAC cerebral que fue informada como normal y un EEG en el que se registraron descargas de punta-onda generalizada de predominio frontal irregulares. Cuál de los siguientes fármacos elegiría para iniciar el tratamiento?: Lamotrigina Levetiracetam Topiramato Valproato Zonisamida Este caso ilustra la situación de cómo actuar ante la primera crisis. Como se ha comentado, según la definición clásica de epilepsia habría que esperar a que este joven sufra una nueva crisis para establecer la tendencia a la recurrencia. Sin embargo, está claro que aunque haya tenido una sola crisis, las manifestaciones del EEG apuntan a una alta probabilidad de repetición de crisis por predisposición de

18 Página18 base genética, probablemente una epilepsia generalizada con crisis tónicas de la adolescencia, por lo que de acuerdo con la definición actual de la ILAE podemos considerar que el paciente padece una epilepsia e iniciar tratamiento. Se recomendó iniciar tratamiento con Divalproato (1000 mg/día). Han transcurrido tres meses desde el inicio del tratamiento sin que haya vuelto a tener ninguna crisis. La tolerancia a la medicación ha sido buena. No presenta efectos adversos aparentes. Todas las guías recientes coinciden en que valproato es el fármaco de primeras elección en las epilepsias generalizadas de base genética (idiopáticas) salvo circunstancia particulares como el sexo femenino, tanto por los posibles efectos adversos sobre la función ovárica como por el sobrepeso o la eventualidad de un embarazo.

19 Página19 CASO CLÍNICO 2 Mujer de 13 años, consulta porque desde hace 3 meses, en la semana previa a la menstruación y durante el periodo, ha comenzado a notar unos episodios consistentes en sensación súbita de calor, a continuación suspira y tiene una o varias sacudidas seguidas únicamente en extremidades superiores y se le caen las cosas de las manos. Estas sacudidas, ocurren por la mañana, poco después de despertar, de forma espontánea o después de trasnochar. No es capaz de predecir su aparición. No pierde el conocimiento. Las sacudidas pueden ocurrir entre una y seis veces en el día durante el periodo premenstrual y aparecen en cualquier momento del día. Además, hace una semana ha tenido un episodio similar a los descritos que se ha seguido de pérdida de conciencia, rigidez generalizada y movimientos rítmicos de las extremidades superiores. La exploración física es normal, mide 170 cm y pesa 55 Kg (IMC: 18,7). Las pruebas de neuroimagen fueron normales y el EEG puso de manifiesto breves brotes de poli-punta onda generalizada durante la hiperventilación. Qué fármaco elegiría para iniciar el tratamiento? Clonazepam Lamotrigina Levetiracetam Topiramato Valproato Si bien el valproato es el fármaco considerado más eficaz para la epilepsia mioclónica juvenil, este es el caso típico de una adolescente del sexo femenino en la que hay que tener en consideración los posibles efectos adversos sobre la función ovárica en primer lugar, y para más adelante los efectos adversos de valproato sobre el embarazo. Hay que valorar que se trata de una chica delgada por lo que el tratamiento con topiramato también puede dar lugar a efectos adversos inaceptables, quedan como opciones levetiracetam y

20 Página20 lamotrigina. Por el menor riesgo de efectos adversos preferimos levetiracetam. Con una dosis inicial de 2 g/día la paciente continuó presentando mioclonías ocasionales que desaparecieron al llegar a una dosis de 3,5 g/día.

21 Página21 CASO CLÍNICO 3 Mujer de 22 años, diestra. Nacida de embarazo y parto normales. No tiene antecedentes de crisis febriles ni infecciones del sistema nervioso central. Dos años antes de la consulta, mientras conducía tuvo un episodio de desorientación durante 1-2 minutos. Minutos más tarde tuvo un nuevo episodio de desorientación acompañado de pérdida de conciencia, versión cefálica a la izquierda, ojos abiertos en supraversión, movimientos tónico-clónicos de las cuatro extremidades y mordedura lateral de lengua. Tuvo varios episodios sin recuperación de la conciencia entre ellos, seguidos de un periodo confusional de alrededor de 1 hora. Fue trasladada a su hospital de referencia donde la analítica sanguínea general, TAC cerebral, radiografía de tórax y ECG fueron normales. El EEG realizado 2 días después fue informado como "descargas generalizadas en forma de ondas agudas y ondas lentas breves". Esos días estaba nerviosa porque tenía exámenes, había dormido poco la noche previa y estaba con la menstruación. Le diagnosticaron de epilepsia y comenzó tratamiento con fenitoína (300 mg/día) y diazepam (15 mg/día). Tomó la medicación durante 6 meses, tras los cuales se la suspendieron al no tener nuevas crisis. Permanece libre de crisis durante 16 meses, hasta hace 4 días, en que presenta nuevas crisis tónico-clónicas con comienzo versivo cefálico, de similares características que las anteriores. En esta ocasión fueron 3 o 4 episodios seguidos, con recuperación de conciencia entre ellos. Coincidió también con los días previos a exámenes. No acudieron a ningún médico ni ha tomado medicación. Duerme habitualmente 8 horas y media. Refiere fotofobia con la luz solar. No hace transgresiones importantes de sueño.

22 Página22 En los antecedentes familiares se recoge que su abuela materna y un tío materno tuvieron crisis epilépticas en la infancia que nunca se repitieron. La exploración física no mostró ninguna alteración salvo sobrepeso (peso: 125 Kg, talla: 168 cm, IMC:44,3 Kg/m 2 ). Se le realiza un EEG en el que se registra actividad de fondo normal. Tanto en reposo como en hiperventilación se registran ondas lentas frontales bilaterales de predominio izquierdo (Fp1, F3, Fp2), que en ocasiones se extienden a región anterotemporal izquierda (F7). Estas ondas adquieren en ocasiones una morfología aguda sin llegar a ser de forma concluyente epileptiformes. No hay fotosensibilidad. La resonancia magnética cerebral mostró una probable esclerosis medial izquierda. Cuál sería su decisión con respecto al tratamiento si no dispusiera de la resonancia magnética o el resultado de esta prueba fuera normal? Iniciaría tratamiento inmediatamente Esperaría a tener un EEG con clara actividad epileptiforme En caso afirmativo, cuál es el medicamento que elegiría en primer término? Lamotrigina Levetiracetam Oxcarbazepina Topiramato Valproato Comentario Esta paciente presenta como manifestación inicial de su epilepsia un estatus epiléptico convulsivo. El tratamiento inicial se realizó aplicando las medidas habituales en el tratamiento del estatus:

23 Página23 fenitoína y diazepam. Seis meses más tarde, al no volver a presentar crisis, el especialista que le atendía le retiró la medicación. Esta decisión podría justificarse si se considera que el estatus inicial es un evento aislado debido a una causa transitoria, aunque no hay constancia de ningún factor desencadenante salvo la situación de estrés y ciclo menstrual. Dado que el EEG solo mostró alteraciones inespecíficas y la TAC fue normal, no se podría aplicar el diagnóstico de epilepsia ya que según la definición clásica sería necesaria la repetición de crisis a lo largo del tiempo. La nueva definición, en cambio, permite diagnosticar de epilepsia tras la primera crisis si hay factores conocidos que incrementen significativamente el riesgo de sufrir nuevas crisis. La aparición de nuevas crisis 16 meses después de suspender todo tratamiento confirma la tendencia a padecer crisis. En este momento el EEG muestra actividad eléctrica anormal aunque no claramente epileptiforme, por lo que su interpretación debe ser muy cautelosa, y la RM cerebral muestra un menor volumen del hipocampo y cambios de señal sugestivos de esclerosis medial. En este caso la elección de la medicación debe tener en cuenta las características de las crisis, el sexo de la paciente y la obesidad. Por estos motivos se consideró que topiramato era el fármaco más apropiado. Seis meses después permanece libre de crisis, ha perdido 5 Kg de peso y no refiere otros efectos adversos del tratamiento.

24 Página24 Bibliografía recomendada 1. Group SNSES, editor. Official guide for the diagnosis and treament of epilepsy. Barcelona: Prous Science; Society AE, editor. Andalucian epilepsy guide Madrid: Editorial EMISA; Karceski S, Morrell MJ, Carpenter D. Treatment of epilepsy in adults: expert opinion, Epilepsy Behav Sep;7 Suppl 1:S1-64; quiz S Legros B, Boon P, De Jonghe P, Sadzot B, Van Rijckevorsel K, Schmedding E. Opinion of Belgian neurologists on antiepileptic drug treatment in 2006: Belgian study on epilepsy treatment (BESET-2). Acta Neurol Scand Dec;120(6): Villanueva V, Sanchez-Alvarez JC, Pena P, Puig JS, Caballero- Martinez F, Gil-Nagel A. Treatment initiation in epilepsy: an expert consensus in Spain. Epilepsy Behav Nov;19(3): Perucca E. Introduction to the choice of antiepileptc drugs. In: Shorvon S, Perucca E, Engel Jr J, editors. The treatment of epilepsy. 3 ed. Oxford: Wiley-Blackwell; p Bryant AE, 3rd, Dreifuss FE. Valproic acid hepatic fatalities. III. U.S. experience since Neurology Feb;46(2): Asconapé JJ. The selection of antiepileptic drugs for the treatment of epilepsy in children and adults. Neurol Clin Nov;28(4): Chung WH, Hung SI, Hong HS, Hsih MS, Yang LC, Ho HC, et al. Medical genetics: a marker for Stevens-Johnson syndrome. Nature Apr 1;428(6982): French JA, Kanner AM, Bautista J, Abou-Khalil B, Browne T, Harden CL, et al. Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs I: treatment of new onset epilepsy: report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee and Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society. Neurology Apr 27;62(8): French JA, Kanner AM, Bautista J, Abou-Khalil B, Browne T, Harden CL, et al. Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs II: treatment of refractory epilepsy: report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee and Quality Standards

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