10 ICML 10 th International Conference on Malignant Lymphoma

Transcripción

1 10 ICML 10 th International Conference on Malignant Lymphoma LINFOMA DEL MANTO NUEVOS AVANCES DRA. GRETA DE ACQUATELLA FUNDACION BADAN

2 10 ICML 10 th International Conference on Malignant Lymphoma LINFOMA DEL MANTO DEFINICION HISTOLOGIA INMUNOFENOTIPO Y ALTERACIONES GENETICAS Y MOLECULARES CARACTERISTICAS CLINICAS TRATAMIENTO

3 10 ICML 10 th International Conference on Malignant Lymphoma DEFINICION El Linfoma del Manto (MCL) tiene un comportamiento agresivo en la mayoría de los casos, promedio de vida es de 2 a 3 años e incurable. Coexpresa linfocitos de estirpe B+ con linfocitos de estirpe T+.

4 10 ICML 10 th International Conference on Malignant Lymphoma CARACTERISTICAS CLINICAS CLINICA: * % FRECUENCIA 6-8 EDAD ± 60a HOMBRES 74 EC III IV 80 Sint B 28 M.O. 64 ESPLENOMEGALIA 60 EXTRANODAL 81 G.I. (Poliposis Linfo.) 30 LINFOCITOSIS IPI SCORE: Edad, Karnosky, LDH, gb SANGRE PERIFERICA Armitage. Blood. 1997; 87: 4483

5 10 ICML 10 th International Conference on Malignant Lymphoma SUBTIPOS HISTOLOGICOS DIFUSO 80% BLASTOIDE 10% PSEUDONODULAR 10%

6 10 ICML 10 th International Conference on Malignant Lymphoma CICLINA D1

7 10 ICML 10 th International Conference on Malignant Lymphoma INMUNOFENOTIPO CD20 + ; CD5 + ; CD10 - ; CD23 - ; CD43 +

8 ALTERACIONES GENETICAS Y MOLECULARES C r11 PATOGENESIS * t (11:14) (q 13; q 32) C r14 bcl-1 Sobre-expresión Bcl-1/PRAD1 IgH Ciclina D1 Fase G1 Fase S * Detectable por Fish. Crecimiento Tumoral

9 PATOGENESIS MOLECULAR EN LINFOMA DEL MANTO (MCL) LINEA GERMINAL LINFOCITO B VIRGEN MCL CARIOTIPO S COMPLEJO S VARIANTE BLASTOIDE t (11;14) CICLINA D1 ATM CH K2 ARF/p53 p16/cdk4+ Rb p27 Ciclina D1: Híper expresión / disregulación Rb: Gen Retinoblastoma P27: Gen supresor ATM: Gen Ataxia Telangiectasica Mutado 40 70% CHK2: Gen Supresor de Tumores ARF: Gen estabilizador de p53 p53: Gen supresor. Aberraciones en el 30% CDK4+: Gen supresor del ATM.

10 TRATAMIENTO R - CHOP v/s CHOP* AÑO REGIMEN N CICLOS 2002 CHOP R-CHOP 8 CHOP 60/120pts R-CHOP 60/120pts RC/RP 75% RC 7% S.L.Ev 21m RC/RP 94% RC 34% T.A.M.O. Recaídas frecuentes ± 2 años * Lenz et al J.C. Oncol 2002; 20:1288 * Witzig J. Cl. Oncol 2005; 23:6409 Rituximab debe ser considerado como parte de la inducción standard del MCL pero el beneficio clínico no es grande. Recaídas a los 2 años de 30%.

11 Hyper CVAD* TRATAMIENTO: R Hyper CVAD Rituximab Ciclofosfamida Vincristina Adriamicina Dexametasona Ciclo Droga Dosis Unidad Vía Días de Administración A (# 1) Rituximab 375 mg/m2 d 0 (iniciar 2 c) IV Ciclofosfamida 300 mg/m2 (c/12h x 3d) DT 6 dosis IV Doxorubicina 25 mg/m2 x 2d IV Vincristina 1,4 (máx. 2mg) mg/m2 IV Dexametasona 40 mg/m2 DT x 4d IV G CSF(*) 5 µg/kg x 7d S.C. >>> Ciclo Droga Dosis Unidad d Vía Días de Administración i ió Rituximab 375 mg/m2 d 0 IV Metotrexate 1 g/m2 Inf24h IV B (# 2) Folinato de Calcio 12 mg/m2 c/6h x 48h Oral Citosina Arabinosa 3 g/m2 (c/12h x 4d) DT 24g/m2 IV G CSF(*) 5 µg/kg S.C. >>> PROFILAXIS SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Metotrexate 12 mg/m2 (día 4 ) IT Citosina Arabinosa 50 mg/m2 (día 4 ) IT Hidrocortisona 50 mg/m2 (día 4 ) IT Seguimiento : 40m S.L.Ev 64%; SG 82%. * Romaguera BLOOD 2004, 104 (Abst 128)

12 R Hyper CVAD Modificado (Wisconsin Oncology Network*) Ciclo # 1 Ciclo # 2 Rituximab 375mg Ciclofosfamida 300mg x 6 dosis Doxorubicina 50mg Vincristina 1.4mg Dexametasona 40mg Rituximab 375mg Mantenimiento Rituximab x 4 dosis semanal x 1 mes cada 6 meses x 2 años *Kahl B, Mc Govern, Blank J. Blood 2004; 104 Abst 1388 R Hyper CVAD Ciclo N Pacientes 100 pts 22 pts RC 93% 85% p seguim. 40 m 20 m R Hyper CVAD* Modificado Ciclo 1 SG 82% 85% (14 RC + 3 RP) Tox. 7% Mielodisplasia/LMA No Mielodisplasia RC al 2 ciclo Tto. 6 ciclos RP al 2 ciclo Tto. 8 ciclos

13 10 ICML 10 th International Conference on Malignant Lymphoma R -Hyper - CVAD v/s Hyper CVAD CONCLUSIONES Se requieren estudios randomizados con un mayor número de pacientes para definir si el Rituximab añade ventajas al Hyper - CVAD. 7/97pts (7%) tratados con R-Hyper - CVAD desarrollaron Mielodisplasia y LMA a los 2 años en relación con el tratamiento. La alta frecuencia de recaídas tempranas indica que persiste enfermedad residual, a pesar de exploraciones Rx negativas, as por lo cual se requiere tratamiento de mantenimiento enérgico para controlar la enfermedad por el mayor tiempo posible, ya que es incurable. Para la Consolidación ió el T.A.M.O. es la elección si el paciente <65a yestá en RC (l (el trasplante obtiene 80% RC). La tendencia actual es disminuir las altas dosis de Citarabina (24g/ciclo) en el Hyper- CVAD y R-Hyper-CVAD. Rituximab de mantenimiento por 1 mes (4 dosis) cada 6 meses x 1 año.

14 LINFOMA DEL MANTO TRATAMIENTO * No posibilidad T.A.M.O. Trasplante MO (T.A.M.O. T. Allo) > 65a no aceptado < 65a R-Hyper-CVAD (w) RC IFN (Mantenimiento x 2 años) R-Hyper-CVAD (w) RG RP 87% RC Recaída Refractarios Trasplante Tto. Mant. T.A.M.O. Ritux. T. Allo RC 80% R.I.T. I 131+ Anti CD20+ Ritux.+Lenalido. + Qt. Convencional Inhib. m-tor (Tensirolimus) + Qt. Convencional Inhib. Proteosoma 26 S (Bortezomib) Bort + R - CVAD o Bort + R - CHOP * Witzig T. J. Clin Oncol 2005; 23:

15 RADIO INMUNOTERAPIA (R.I.T.) Isotopo Radioactivo unido al anticuerpo Anti CD20+ INDUCCION EC I II ANTI-CD20+ (Humanizado) 90 YTRIUM IBRITUMOMAB (Zevalin) Isotopo + Anti- CD20+ Humanizado 131 IODO TOSITUMOMAB (Bexxar) h CONSOLIDACION 4 Ciclos R - CHOP RG 88% RC 55% 4 Ciclos R CHOP ANTI-CD20+ (Humanizado) ZEVALIN BEXXAR h Gines A. Blood 2003; 102: 1476 Gopal AK. Blood 2002; 99:

16 LENALIDOMIDA (Revlimid) MEDICAMENTOS EN ESTUDIO I MECANISMO DE ACCIÓN: La Lenalidomida (Lena.) actúa sobre el Medio Ambiente donde prolifera la cél. del MCL, aumentando la afinidad de las cél. malignas por la unión con los anticuerpos dependientes de Citotoxicidad (una de las propiedades del Rituximab) en pacientes resistentes a Rituximab la adición de Lena, los hace más sensibles. Tiene efecto antiangiogénico, inhibe el crecimiento de las células de MM. El efecto antineoplásico lo ejerce asociado al Rituximab, está indicado en MCL en recaídas o refractarios. DOSIS: Lenalidomida = 20mg/ día / oral / x 21 días, ciclos cada 28 días. Rituximab = 375mg / m2/ infusión IV semanal x 4 semanas. TOXICIDAD: Prurito, neutropenia severa, sepsis, trombocitopenia, i anemia, hipercalcemia, i constipación. LDH, trombosis venosa profunda. PRECAUCIONES: Similares a la Talidomida, en mujeres <50a uso de anticonceptivos y en los hombres uso del condón. RESULTADOS: 7/10 RG 30% RC 40% RP, 20% progresión, 10% Enf. estable. Wang M., Fayad L., Hagemeister S. J. Clinical Oncol ASCO Meeting Proceedings. Part I. Vol 25. N 185 (June): 8030.

17 TENSIROLIMUS (Torisel) MEDICAMENTOS EN ESTUDIO II INHIBIDORES DE m-tor MECANISMO DE ACCIÓN: La m-tor KINASA inhibe las señales de transducción de RNA-m de la Ciclina D1 Proteina Ciclina D1, inhibiendo la fosforilización de dos substratos críticos de iniciación: proteína de unión al factor 4E y la Kinasa p70s6. USO CLINICO: En el tratamiento del carcinoma avanzado de células renales. En las recaídas de Linfoma del Manto. DOSIS: 25mg IV/semanal/ 12 meses (por severa mielosupresión, se rebajó la dosis). TOXICIDAD: produce hipersensibilidad durante su administración y trombocitopenia. Infecciones en (inmunosuprimidos), neumonitis intersticial no especifica, lenta cicatrización de heridas, cataratas en los que recibieron (Torisel + Interferon). RESULTADOS: 35pts tratados con Tensirolimus RG 38% RC 1pte, RP 12 pts, T.M.R. 7m. Witzig T. J. J. Clin Oncol 2005: 23;

18 BORTEZOMIB (Velcade) d) MEDICAMENTOS EN ESTUDIO III MECANISMO DE ACCIÓN: La inhibición del proteosoma 26 S por el Bortezomib produce disminución del crecimiento tumoral e induce la muerte celular, inhibe la angiogénesis, e impide la producción de metástasis. DOSIS:1.3mg/ m 2 / 2 veces x semana x 6 ciclos, períodos de 3 semanas de descanso. ASOCIACION CON OTROS ESQUEMAS: 1. R-CHOP c/21d + Bortezomib 2. R-Hyper CVAD (modif. Wisconsin) No Mtx, No Citosina. Dosis standard en las asociaciones. TOXICIDAD: Cuando se administre con Vincristina debe disminuirse la dosis de VINCA a 1mg periférica. por severa neuropatía RESULTADOS: O. Connors trató 11 pacientes con (MCL) con varias recaídas, RG 42% y RC 10%, el T.M.R. 7m. Actualmente el Bortezomib se esta usando en INDUCCION, CONSOLIDACION y MANTENIMIENTO. Connors O., Wright M, Moscowitz et col. J. Clin Oncol 2005; 23:

19 R CHOP + Bortezomib INDUCCION DROGA DOSIS UNIDAD VIA DIAS DE ADMINISTRACION Rituximab 375 mg/m2 IV Ciclofosfamid a 750 mg/m2 IV Doxorubicina 50 mg/m2 IV Vincristina 2 mg IV Prednisona 100 mg VO Bortezomib 1.3 mg/m2 IV 6 CICLOS Mantenimiento: Bortezomib 1.3mg/m2/día 1, 4, 8,11, cada 3 meses por 8 ciclos. Brad S. Kahl. ASCO pág Educational Book. University of Wisconsin.

20 NUEVOS TRATAMIENTOS INDUCCION Bor R CVAD DROGA DOSIS UNIDAD VIA DIAS DE ADMINISTRACION Bortezomib 1.3 mg/m2 IV Rituximab 375 mg/m2 IV + CVAD 4 CICLOS Mantenimiento: Ritux. 375mg / semanal x 4 dosis cada 6 meses por 4 cursos. RP Brad S. Kahl. ASCO pág Educational Book. University of Wisconsin. T.A.M.O.